認知症患者の睡眠障害に対するZ薬の副作用に関する報告

睡眠

 睡眠障害は認知症患者で多い症状で、Z-drugs(Z薬:ゾピクロン(アモバン®)、ゾルピデム(マイスリー®))で治療されることが多いです。最近、Z薬で高齢者の転倒や骨折リスクの有害事象が報告されていますが、認知症患者での研究は十分されていません。今回、認知症患者のZ薬の副作用についての報告をまとめました。

BMC Med. 2020 Nov 24;18(1):351. doi: 10.1186/s12916-020-01821-5.

要旨

  • 背景:睡眠障害は認知症で多く、Z-drugs(Z薬:ゾピクロン(アモバン®)、ザレプロン、ゾルピデム(マイスリー®)で治療されることが多い。観察研究では、Z薬が高齢者の転倒や骨折リスクなどの有害事象と関連していることを示唆するものもあるが、認知症では研究されていない。
  • 方法:2000年1月から2016年3月までの間に認知症と診断された患者2万790人のデータを、英国の病院エピソード統計データにリンクされたClinical Practice Research Datalinkのデータを使用した。新たにZ薬を処方された患者3,532人を対象に、(1)睡眠障害を有する非認知症患者1,833人、(2)年齢・性別・抗精神病薬の使用状況でマッチングされたかかりつけ医(GP)受診のある非認知症患者10,214人、(3)ベンゾジアゼピン系薬剤を新たに処方された患者5,172人の有害事象を、投与量の時間変化で比較した。筆者らは、高用量のZ薬とベンゾジアゼピンを、1日にゾピクロン7.5mg以上、またはジアゼパム5mg以上と同等の処方を受けているものと定義した。Cox回帰分析を用いて、人口統計学的および健康関連の共変量を調整した2年間の追跡調査における偶発的骨折、股関節骨折、転倒、死亡率、急性細菌感染、虚血性脳卒中/一過性脳虚血発作、静脈血栓塞栓症のハザード比(HR)を推定した。
  • 結果:患者の平均年齢(SD)は83歳(7.7歳)で、16,802人(62%)が女性であった。Z薬を処方された3,532人のうち、584人(17%)が高用量で開始されていた。睡眠障害を有する非使用者と比較して高用量のZ薬を処方された患者では、骨折、股関節骨折、転倒、虚血性脳卒中のHR(95%信頼区間)はそれぞれ1.67(1.13-2.46)、1.96(1.16-3.31)、1.33(1.06-1.66)、1.88(1.14-3.10)であった。GP受診のある非服用者と比較した場合にも、同様の関連が観察された。ゾピクロン3.75mgまたはそれに相当する量以下の1日投与量では、死亡率、感染症、静脈血栓塞栓症のリスクは最小限または再現性のない過剰リスクが観察された。Z薬とベンゾジアゼピン系薬剤との比較では、Z薬群で死亡率が低いことを除き、有害事象に差は認められなかった(HR [95%信頼区間] 0.73 [0.64-0.83])。
  • 結論:認知症における高用量Z薬の使用は、骨折や脳卒中リスクの増加と関連しており、高用量ベンゾジアゼピン系薬剤と同等かそれ以上のリスクがある。認知症患者には、可能であれば高用量のZ薬の使用は避け、非薬物的な代替法を優先的に検討すべきである。認知症における高用量Z薬の処方は定期的に見直されるべきである。

背景

 認知症患者の約60%が睡眠障害を合併し、不眠症、夜間の断片的な睡眠、夜間の徘徊、昼間の過剰な睡眠などがある。睡眠障害は患者とその介護者の生活の質に影響を与え、しばしばケアホームへの入所につながることがある。

 ベンゾジアゼピン系薬剤は認知症患者の不眠症に頻回に使用され、抑制性神経伝達物質であるγ-アミノ酪酸(GABA)に結合して作用する。ベンゾジアゼピン系薬物は、認知障害、日中の鎮静、耐性、依存性、転倒を含む一連の有害な副作用と関連している。非ベンゾジアゼピン系γ-アミノ酪酸アゴニストの一群であるZ-drugs(Z薬:ザレプロン、ゾピクロン(アモバン®)、エスゾピクロン(ルネスタ®)、ゾルピデム(マイスリー®))は半減期が短く、元はベンゾジアゼピンよりも安全であると考えられていたが、最近、その副作用が認識されるようになっている。観察研究では、Z薬が高齢者における転倒、骨折、脳卒中、死亡率、感染症のリスク増加に関連していると報告されている。しかし、これらの研究は一般的に睡眠障害や併存疾患による交絡が残っている。また、Z薬のタイミングや投与量がリスクをどのように変化させるかについては、まだ検討されていない。さらに重要なことは、Z薬の副作用が重篤な結果をもたらす可能性がある認知症患者では、Z薬の副作用についてほとんど研究されていないということである。最近のコクランレビューでは、大規模な処方が行われているにもかかわらず、認知症における睡眠障害の薬物治療の指針となる十分なエビデンスがないことが明らかになった。さらに、高齢者の睡眠を改善するためのZ薬の有効性は不確実で限定的と考えられており、認知行動療法は高齢者においてゾピクロンよりも不眠症の管理に効果的であることが実証されている。

 筆者らは、初回のZ薬処方と、その後の認知症患者における転倒、骨折、死亡、感染、虚血性脳卒中、静脈血栓塞栓症のリスクとの関連を検討した。交絡因子を減らすために、筆者らはZ薬使用者と、(1)睡眠障害を有する非使用者、(2)GP受診の非使用者、(3)新規ベンゾジアゼピン使用者を比較した。

方法

スタディデザイン

 筆者らは、Hospital Episode Statistics(HES)、Office for National Statistics(ONS)の死亡率データ、英国のIndex of Multiple DeprivationデータにリンクされたClinical Practice Research Datalink(CPRD)のデータを使用して、一連のコホート研究を実施した。CPRDは、英国の人口を幅広く代表する1,130万人以上の患者のすべての診断、紹介、処方記録を照合している。診断情報はUK Readコードとして電子的に入力される。HESは入院中に行われたすべての診断(International classification of diseases 10th revision [ICD-10]を使用してコード化されている)と人口統計学的情報を記録し、ONSは日付と死因(ICD-10コード化)を提供する。Index of Multiple Deprivationは、一般診療レベルの住宅、雇用、所得、教育、環境に関する多くの指標を組み合わせたものである。CPRDは国家研究倫理サービス委員会から倫理的承認を得ており、研究者は独立科学諮問委員会の承認を得た上で、観察研究のために匿名化されたデータへのアクセスを許可されている。

研究集団

 認知症患者の定義は、CPRDまたはHES(ICD-10 F00-F03, G30, G31.0, G31.1)での認知症診断の記録、または認知症薬(メマンチン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンなど)の処方を2000年1月以降に受けた、55歳以上の患者とした。認知症と診断される前に、「標準的な」データが3ヶ月未満の患者、または重度の精神疾患またはダウン症の患者を除外した。

薬物曝露

 本研究の一次暴露はZ薬の新規処方とした。交絡因子を減らすために3つの比較対照群を検討した。一次比較対象は、鎮静薬・睡眠薬を処方されていない睡眠障害患者である。二次比較対象者は、(a)GP診察時の非使用者と(b)新規ベンゾジアゼピン使用者であった。これらの比較を容易にするために、3つの主要コホートを構築し、指標日を認知症診断後とし、(a)Z薬の処方、(b) ベンゾジアゼピン(ミダゾラム注射を除く)の処方、(c)睡眠障害はあるが鎮静薬・睡眠薬の処方を受けていない群とした。

 年齢、性別、抗精神病薬使用に関するZ薬およびベンゾジアゼピン系薬コホートと、GPの診察を受けている非使用者(鎮静薬・睡眠薬を処方されていない)とをマッチングさせることにより、2つの追加コホートを作成した。3つの非使用群を各Z薬またはベンゾジアゼピン使用群にマッチングさせ、対応するZ薬またはベンゾジアゼピンの指標日から1ヵ月以内に最も近いGPの受診日を指標日とした。患者は経時的に異なるコホートのメンバーであってもよいこととした。

 すべてのコホートの除外基準は、(1)12ヵ月未満のデータ履歴、(2)過去12ヵ月間に鎮静薬・睡眠薬を処方されたこと、(3)睡眠時無呼吸、睡眠関連呼吸不全、アルコール乱用の既往診断、(4)複数の鎮静薬・睡眠薬を処方されたこと、(5)新たに抗精神病薬、低用量の三環系抗うつ薬または関連抗うつ薬を処方されたこと(1日あたりアミトリプチリン25mg以下、トラゾドン50mg以下)であった。さらに、患者選択の正確性について別の検証研究を行った。要約すると、かかりつけ医は96%の症例で認知症の診断を確認したが、睡眠障害のある症例の精度については不確実性が指摘された。

 用量反応関係を検証するために、Z薬とベンゾジアゼピン系薬剤の1日規定用量(DDD)を処方ごとに決定した。DDDは、成人における主な適応に基づいた薬剤の1日あたりの平均維持量の想定値である。筆者らは、世界保健機関(WHO)の医薬品統計法共同センターのDDD値を使用した。ゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロンのDDDは、それぞれ1日当たり7.5mg、10mg、10mgである。英国国立処方箋では、不眠症の成人にはこの1日量を推奨しているが、高齢者にはこの1日量を半減させることになっている。欠測値は1日1回としたが、ジアゼパムについては、完全な処方データの中で最も一般的な頻度で処方されている製品と処方量を適用した。

アウトカム(転帰)

 選択されたアウトカムは、過去の研究で明らかにされたもの、またはPPI(Patient and Public Involvement)グループのメンバー、または本プロジェクトを支援するために設立された医療従事者の諮問グループによって優先順位が決定されたものである。主なアウトカムは、重要度の高い順に以下の通りであった。(1)偶発的な(a)あらゆる部位の骨折、(b)股関節骨折、(c)前腕/手首/手の骨折、(2)偶発的な転倒、(3)死亡率、(4)急性細菌感染、(5)虚血性脳卒中/一過性脳虚血発作、(6)静脈血栓塞栓症。これらは、CPRDの関連するReadコード、またはHESやONSのICD-10コードによって同定された。また、さらなる医療利用のアウトカムも調べた。(7) (a)入院数、(b)GP受診数、(8) (a)抗精神病薬、(b)抗うつ薬、(c)抗生物質の新規処方。

共変量

 認知症、睡眠障害、ベンゾジアゼピンやZ剤の使用、または調査した転帰との関連が疑われる変数を交絡因子の可能性があると考えた。これらの変数は指標日に測定され、人口統計学、健康行動、認知症サブタイプ、認知症の重症度、睡眠障害の重症度、併存疾患、最近の病歴(例:GP受診、入院、転倒、骨折、感染症、予防接種、体格指数(BMI)、収縮期血圧)、同時処方の領域を対象とした。

統計解析

 一次解析では,睡眠薬の新規処方と各アウトカムの発生率との関連を,他群と比較して推定した。死亡、GP診療所からの退院、最後のデータ抽出、鎮静薬・睡眠薬または抗精神病薬の新規処方、指標日から2年後、または2016年3月31日までの最も早い時期まで患者を追跡した。Z薬およびベンゾジアゼピンの新規使用者も、最後のZ薬/ベンゾジアゼピン処方から90日後に打ち切られた。マッチした患者は、対応する症例の日にさらに調査された。

 バイナリアウトカムにはCox比例ハザード回帰分析を用いた。一部の患者における繰り返し測定による相関を考慮して、ロバスト標準誤差を使用した。比例ハザード性の仮定は、Schoenfeld残差を用いてチェックした。負の二項回帰モデルを用いて入院とGP受診の数をモデル化した。推定値は、年齢と性、およびすべての共変量で調整された。年齢、BMI、収縮期血圧、認知症と診断されてからの期間、指標日、過去のGP受診回数は、非線形効果を考慮して制限付き三次スプライン(5ノット)を用いてモデル化した。BMIと骨折リスクの関係には性差があることが知られているため、性とBMIの間の交絡作用を考慮した。有害事象と必要有害事象数(NNH)の絶対リスク差は、事象までの時間分析のための標準的な式を用いて推定した。

 追跡調査期間中のZ薬の1日平均投与量を調べたが、事後二次解析では、投与量の変化を反映させるために、時間的に変化する1日のDDDを調べた。感度解析では、1日6時間以上の睡眠が記録されている人を睡眠障害比較群から除外した。これは、睡眠障害群がZ薬群と比較してより同等の不眠症を有する可能性を高めるためであった。最後に、Z薬とベンゾジアゼピン系新規使用者の比較では、睡眠障害のために処方された可能性の高いベンゾジアゼピン系薬剤(ロプラゾラム、ロルメタゼパム(エバミール®)、ニトラゼパム(ベンザリン®)、テマゼパム、または眠前処方か、睡眠障害の同時記録があるその他のベンゾジアゼピン系薬剤)に限定した。

 BMI、喫煙、アルコール使用、居住地、民族性、血圧の欠測値を入力するために連鎖方程式による多重入力を使用した。試験した複数のアウトカムを考慮するために、Benjamini-Hochberg 手法を使用して、各分析において偽発見率を5%未満に制御した。統計解析ソフトはStataバージョン15.1を使用した。

結果

 CPRD-HESデータベースには、12ヶ月以上のデータ履歴を持つ適格な認知症患者が51,117人いた。このうち、3,532人と5,172人の患者は、それぞれZ薬またはベンゾジアゼピン系薬を新たに処方されており、筆者らの包含基準を満たしていた。Z薬およびベンゾジアゼピン系薬の新規使用者は、それぞれ10,214人および15,174人の非使用者と一致した。最後に、1,833人の認知症患者が睡眠障害を記録していたが、鎮静薬・睡眠薬の処方はなかった。

患者の特徴

 指標日における患者の平均年齢(SD)は83歳(7.7歳)で、16,802人(62%)が女性であった。患者は中央値(IQR)19歳(11~32歳)でGPに登録され、認知症と診断された期間は中央値(IQR)で12ヶ月(4~25ヶ月)であった。

 患者コホートは、測定された特徴において類似していた。最近の入院はZ薬使用者の間でより高率であった。抗精神病薬と抗うつ薬の同時服用、および以前にベンゾジアゼピン系薬またはZ薬を使用したことがある人は、ベンゾジアゼピン系薬およびZ薬使用者の間でより高率であった。ベンゾジアゼピン系薬使用者はケアホームでの生活が多く、焦燥・精神病・不安・認知症の期間が長かった。睡眠障害(鎮静薬・睡眠薬を使用しない)のある人は、貧困地域出身者、アルコール摂取、認知症になる前の尿失禁や不眠症の既往歴がある可能性が高かった。最後に、非使用者のGP受診者は、最近のGP受診回数が多く、最近の転倒や骨折の回数が少なかった。

 Z薬を処方された患者3,532人のうち、3,358人(95%)にゾピクロンが処方され、2,801人(83%)には1日3.75mgが処方された。598例(17%)では、処方指示は「必要時」(PRN/as needed)であった。ベンゾジアゼピン系薬を処方された患者5,172人のうち、多かったのはジアゼパム(セルシン®、n=2077、40%)、ロラゼパム(ワイパックス®、n=1669、32%)、テマゼパム(n=1168、23%)であった。患者は中央値(IQR)3.5ヵ月間(3.0~10.3ヵ月)追跡調査され、主にZ薬またはベンゾジアゼピン系薬の処方がそれ以上なかったか検閲された。

転倒と骨折

 睡眠障害(鎮静薬・睡眠薬なし)とGP受診を伴う不使用者とを比較して、Z薬と骨折のHR(95%CI)をそれぞれ1.32(0.99-1.75)、1.34(1.08-1.67)と推定した。股関節骨折については、睡眠障害(鎮静薬・睡眠薬なし)とGP受診を伴う非使用者と比較して、Z薬のHR(95%CI)はそれぞれ1.38(0.92-2.06)、1.59(1.15-2.19)であった。Z薬の使用は、GP受診を伴う不使用者と比較して転倒の増加と関連していた(HR 1.43、95%CI 1.26-1.62)が、睡眠障害の不使用者とは関連しなかった(HR 1.02、95%CI 0.87-1.21)。ベンゾジアゼピン系薬の新規使用は、GP受診を伴う非使用者と比較して骨折と転倒の増加と関連していたが、股関節骨折のHR(95%CI)は1.17(0.87~1.57)だった。Z薬新規使用者とベンゾジアゼピン系薬使用者との間には、転倒・骨折率に大きな差はなかった。

 1 日の Z薬またはベンゾジアゼピン系薬の処方量によってアウトカムとの関連性が異なる証拠があった。鎮静薬・睡眠薬を使用しない睡眠障害と比較して、1日にゾピクロン7.5mg以上に相当するZ薬を処方した場合の骨折、股関節骨折、および転倒の調整HR(95%CI)は、それぞれ1.67(1.13-2.46)、1.96(1.16-3.31)、および1.33(1.06-1.66)であった。ゾピクロン1日3.75mg以下相当のZ薬処方と骨折、股関節骨折、転倒の調整HR(95%CI)は、それぞれ1.22(0.90-1.66)、1.21(0.78-1.90)、0.95(0.80-1.13)であった。GP受診者と非受診者を比較すると、同様の関連が観察された。

絶対的リスク

 7.5mg以上のゾピクロンの使用は、骨折の年間絶対リスクが12.4%(睡眠障害コホートでは7.6%)と関連していた。股関節骨折については、ゾピクロンを7.5mg以上または同等量で投与した場合の年間リスクは6.6%であったのに対し、睡眠障害コホートでは3.4%であった。これは、骨折と股関節骨折については、それぞれ21例と32例の有害必要数(NNH)、1000人当たりの追加症例数48例と32例に相当する。

死亡率、感染症、血管系疾患の転帰

 Z薬使用群は睡眠障害のある群と比較して死亡率の増加と関連していたが(HR 1.38、95%CI 1.14-1.66)、GP受診のある非使用者群と比較して、過剰リスクの強い証拠はなかった(HR 1.08、95%CI 0.94-1.23)。さらに、死亡率との関連は用量とは無関係のようであった。Z薬の処方群はベンゾジアゼピン系薬群よりも死亡率との関連が低かった(HR 0.73、95%CI 0.64-0.83)。

 新規のZ剤使用群と、非使用者群またはベンゾジアゼピン系薬使用群と比較して、感染症または静脈血栓塞栓症の増加率との間に強い関連は検出されなかった。

 Z薬の新規処方群を全体的に検討した場合、脳卒中発症率との強い関連は検出されなかった(睡眠障害群およびGP受診の非使用者群と比較して、HR 1.14 [95%CI 0.86-1.50])。しかし、高用量(7.5mg以上のゾピクロンまたは同等品)のZ薬使用群はより多くの虚血性脳卒中と関連していた(睡眠障害群およびGP受診の非使用者群と比較して、HR 1.88[95%CI 1.14-3.10]および1.90[1.30-2.79])。高用量Z薬使用群は、高用量(>5mgジアゼパムまたは同等量)のベンゾジアゼピン系薬使用群よりも大きいようで、高用量ベンゾジアゼピン系使用群と脳卒中のHR(95%CI)は、GP受診のある非使用者群と比較して1.37(0.91-2.08)であった。

絶対的リスク

7.5mg以上のゾピクロンの使用は、脳卒中の年間絶対リスクが8.1%(睡眠障害コホートでは4.4%)と関連している。これは、治療を受けた1000人あたり27例と37例の追加症例のNNHに相当する。

追加の投薬と医療利用

 Z薬使用群の病院受診の調整率比(95%CI)は、睡眠障害群と比較して1.26(1.13~1.40)、GP受診を伴う不使用群と比較して1.17(1.07~1.27)であった。Z薬とベンゾジアゼピン系薬の間の率は同程度であった。GP受診では、それぞれ1.17(1.12~1.23)、1.07(1.04~1.11)であった。しかし、処方量を時間的に変化させて分析したところ、一般的には高用量のZ薬と高用量のベンゾジアゼピン系薬でのみ、より頻回な入院とGP受診が観察された。

 Z薬の使用者群は、睡眠障害のある非使用者群と比較して、追跡期間中に新しい抗精神病薬(HR 2.37、95%CI 1.84-3.04)または抗うつ薬(HR 2.32、95%CI 1.65-3.25)を処方される可能性が高かった。Z薬の新規処方後の抗生物質処方は、GP受診の非使用者群と比較してわずかに増加していた(HR 1.19、95%CI 1.08-1.30)。新規処方の割合は、一般的にZ薬処方後とベンゾジアゼピン系薬処方後の間で類似しており、Z薬の用量が増加するにつれて大きくなっていた。

追加分析

 曝露期間中に処方された(時間的に変化しない)平均投与回数を分析すると、処方された用量が時間的に変化する場合と同様の関連が観察された。睡眠障害があり、6時間以上の睡眠についての言及がない比較対象者を用いた感度分析では、Z薬の使用に関する関連性は一般的にわずかに減少した。最後に、睡眠障害のためにベンゾジアゼピン系薬を処方された1,601人の患者と比較したZ薬の使用に関する関連性は、いずれのベンゾジアゼピン系薬と比較した場合と非常に類似していた。

考察

 認知症の人が高用量のZ薬を処方された場合、転倒、骨折、虚血性脳卒中のリスクが増加するという証拠を発見した。観察された関連性は、高用量ベンゾジアゼピン系薬処方の場合と同程度またはそれ以上の大きさであった。6人に1人が1日7.5mg相当のゾピクロン以上の高用量でZ薬の処方を開始していた。Z薬の使用に伴う死亡、感染症、静脈血栓塞栓症のリスクの一貫した増加または臨床的に有意な増加は検出されなかった。高用量のZ薬を処方された患者は、入院、GP受診、さらに抗精神病薬、抗うつ薬、抗生物質を処方される可能性も高かった。

 本研究はバイアスの原因となりうるものを最小限に抑えるように計画した。認知症の重症度を測定することはできなかったが、認知症の診断からの期間、認知症治療薬や抗精神病薬の処方、焦燥感や精神病の既往歴、終末期のケアなどを調整した。しかし、一部の比較では認知症の重症度による交絡因子が残存している可能性がある。根本的な重症度は不明であったが、死亡率の結果から、Z薬使用者と比較して、鎮静薬を処方されていない睡眠障害群では認知症の重症度が低い可能性があるが、GP受診のある非使用者群では認知症の重症度が同等であったことが示唆された。睡眠障害の重症度による交絡因子の可能性も考えられる。睡眠障害はプライマリ・ケアの電子カルテでは識別が困難であり、検証研究でも強調されていたが、「睡眠障害」患者の42%しかGPで睡眠障害が確認されていなかった。これは、時々矛盾する「睡眠パターン」の記録があることや、記録された睡眠障害が一過性のものである、尿失禁やアルコール乱用などの他の原因によるものであることが原因である可能性がある。Z薬使用群と「睡眠障害」群で同等の転倒リスクがあるのは、「睡眠障害」群では尿失禁やアルコールの使用がより多いためかもしれない。「睡眠障害」群のコーディングはしばしば曖昧であり、不眠症以外の状態を表している可能性がある。睡眠障害と「鎮静剤なし」群の中には、Z薬を処方群よりも軽度の睡眠障害があったのかもしれない。睡眠障害の定義について感度分析を行うと、今回の結果がわずかに減少した。不眠症や認知症の重症度による交絡因子の残存もまた、Z薬の高用量との関連に影響を与える可能性があった。また、認知症患者の転倒リスクに影響を及ぼす可能性のある遺伝情報と環境因子に関するデータはなかった。新たにケアホームに入所したことによるわずかな交絡因子が残存している可能性があるが、これをコントロールするために入所日を正確に把握することができなかった。

 筆者らの研究は、GP受診の非使用者と新規ベンゾジアゼピン系薬使用者との追加比較によって強化された。ベンゾジアゼピン系薬は認知症の不安や行動障害にも処方されるため、Z薬とベンゾジアゼピン系薬使用者の比較において、認知症と睡眠障害の重症度による交絡因子が残存している可能性がある。しかし、代わりに睡眠障害のために処方される可能性の高いベンゾジアゼピン系薬剤に限定すると、筆者らの知見は非常に類似していた。ベンゾジアゼピン系薬については投与指示が欠落していることが多く、完全な処方箋に基づいてもっともらしい仮定をしたが、曝露の分類を多少誤る可能性がある。一次ケアで発行された処方箋の記録は正確であるが、二次ケアで処方された薬剤や他の場所で入手した薬剤についてのデータが不足していた。服薬アドヒアランスは不明である。したがって、Z薬を処方された患者の多くが実際、Z薬を服用していなかった場合、Z薬の影響は過小評価される可能性がある。英国のプライマリケアデータにおいて、本研究のアウトカムでコード化された患者に対する高い正の予測値が報告されている研究がある。CPRDにおける過少報告の可能性は、HESおよびONSとの連携により改善された。しかし、前腕骨折の多くは入院を必要としないため、前腕骨折の発生率を過小評価している可能性がある。同様に、GPの転倒記録は、高齢者に発生するすべての転倒を過小評価している可能性があるが、より正確には「医療の手当てを必要とする傷害性の転倒」を表している。筆者らの研究は、新規使用者のデザインを使用し、Z薬を単独で服用し、他の鎮静薬と睡眠薬を併用しない患者を慎重に選択して追跡調査することによって強化された。筆者らの知見は、認知症や睡眠障害と診断されたほとんどの人に一般化可能である。ザレプロンやゾルピデムを処方された患者はほとんどおらず、エスゾピクロンを処方された患者はいなかった。しかし、これらの薬剤はゾピクロンと同じ薬理作用を示すので、これらの薬剤の副作用は類似している可能性が高い。

他の研究との比較

骨折

 Z薬の投与量と骨折リスクを調べた研究はほとんどない。股関節骨折のリスクがより高いことは、米国の高齢者のケアホーム居住者が高用量のZ薬を服用していると報告されているが、数は少ない 。さらに、Z薬を服用している認知症患者の骨折リスクを調査した研究はほとんどない。筆者らの知見と一致するように、日本の認知症患者の病院記録を調査した研究では、Z薬の使用による骨折リスクの増加が報告されているが、処方が骨折の前に行われたのか後に行われたのかを確認することはできなかった。様々な研究がZ薬と骨折リスク、特に高齢者の股関節骨折リスクとの関連を報告している。しかし、筆者らの研究や他の研究では、この相対リスクは認知症患者では低いことが示唆されている。例えば、米国の老人ホーム居住者において、中等度から重度の認知障害を持つ居住者よりも、認知障害がないか軽度の認知障害しかない居住者の方が、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬の使用と股関節骨折との間のオッズ比が大きいと推定された。Z薬は、歩行およびバランスへの影響を通じて骨折リスクを増加させる可能性が高い。ランダム化試験では、5mgのゾルピデムにランダム化された高齢者において、プラセボと比較して夜間の覚醒時に継ぎ足歩行の失敗が多かったことが報告されている。

転倒

 Z薬はもともとベンゾジアゼピン系薬物よりも転倒の原因が少ないと主張されていた。しかし、筆者らは同等の効果またはより大きな影響があることを発見した。これは、男性の骨粗鬆症性骨折研究における高齢男性の所見と一致している。台湾の高齢者では、Z薬の使用により多くの転倒関連傷害が観察され、0.6倍以上のDDDを処方された場合に頻度が高くなった。認知症の老人ホーム居住者における鎮静薬・睡眠薬の増量でも転倒率の増加が観察されている。

脳血管系の転帰

 筆者らと同様に、Z薬を処方されたMedicine use and Alzheimer’s disease(MEDALZ)コホートとZolpidemを処方された台湾の成人では、より多くの脳卒中が観察された。残念ながら、どちらの研究も用量特異的なリスクを推定していない。Z薬が脳卒中リスクを増加させるメカニズムは不明であるが、局所脳血流の低下に関連している可能性がある。しかし、睡眠障害が長期化すると脳卒中リスクが増加する可能性が高いため、睡眠障害の重症度と期間による交絡因子が残存していることが、報告されている関連性の根拠となっている可能性がある。

感染症

 一般的に若年成人を対象としたRCTデータの解析では、ゾピクロンとゾルピデムを服用すると感染リスクが1.5~2倍に増加する可能性があることが示されている。筆者らは、高用量のZ薬を服用すると細菌感染リスクが増加するという一貫性のない証拠を発見した。MEDALZコホート研究を含む高齢者を対象とした他の研究では、Z薬の使用と肺炎リスクとの関連は報告されていない。これらの研究を合わせると、認知症患者における高用量のZ薬の使用により急性感染リスクが増加する場合、そのリスクは小さい可能性が高く、筆者らの研究ではそれを検出するには力不足であったことが示唆されている。

死亡率

 筆者らの知見と一致するように、MEDALZコホート研究では、ベンゾジアゼピン系薬の使用は死亡率の増加と関連しているが、Z薬は関連していないことが明らかになった。成人におけるZ薬またはベンゾジアゼピン系薬の使用と死亡率に関する研究は相反するものであり、報告されている関連性は、単に死が近づいているときにベンゾジアゼピン系薬の使用が増加していることに起因しているのかもしれない。

医療機関の利用

 台湾の研究でZ薬を処方された高齢者でも同様に、Z薬使用者の間で抗精神病薬や抗うつ薬の使用開始が多いことが観察された。これは、認知症が進行するにつれて行動・心理症状(BPSD)が増加することを反映していると考えられる。筆者らが観察したZ薬投与開始後の通院回数の増加は、これらの患者の骨折や脳卒中の発生率の増加を部分的に反映している可能性がある。台湾の研究では、Z薬使用者の間で入院を必要とする転倒に関連した傷害の発生率が高いことも報告されている。

結論

 骨折や脳卒中のリスクが高まるため、認知症患者ではZ薬の高用量投与は避けるべきである。筆者らの研究では、6人に1人の認知症患者が1日7.5mgのゾピクロンまたはそれに相当する量で投与を開始していた。処方者は、高齢者では有効量の最も少ない量を使用し、単一の特定の薬物レジメンを使用すべきであり、このアドバイスは国のガイドラインで実施される必要がある。我々の知見は、Z薬の安全性プロファイルを認知症患者におけるベンゾジアゼピン系薬と同様に考慮すべきであることを示唆している。低用量のZ薬に関連するリスクは小さかったが、Z薬の認知症における有効性も証明されていないため、可能であれば認知症患者におけるZ薬の使用を避けるというビアス基準のガイドラインに従うことを助言する。睡眠障害に対しては、Z薬やベンゾジアゼピンの用量増量以外の代替戦略を模索すべきである。睡眠障害の薬物的介入が開始された場合、骨折リスク管理計画が実施され、潜在的な健康被害を軽減するために処方が定期的に見直されるべきである。このエビデンスは、臨床現場で認知症患者に睡眠薬を使用するための明確で重要な指針を与えている。COVID-19パンデミックに関連した社会的孤立が認知症の神経精神症状の頻度を増加させ、非薬物的介入を提供するためのリソースを制限する可能性があるため、このエビデンスは現在特に重要である。

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