健康高齢者のビタミンB12・葉酸レベルと認知機能との関連

ビタミンB

 高齢者はビタミンB12不足になりやすく、原因は吸収不良や食事からの摂取量が少ないことが多いです。今回紹介する論文によると、ビタミンB12低値は注意力と記憶力に関連し、重度の欠乏は即時記憶が低下していました。今回、健康高齢者のビタミンB12・葉酸レベルと認知機能との関連を紹介します。

J Nutr Health Aging. 2021;25(3):287-294. doi: 10.1007/s12603-020-1489-y.

要旨

  • 目的:Cognitive Health in Ageing Registerで募集した参加者におけるビタミンB12および葉酸欠乏の有病率と認知機能との関連を明らかにすることである。
  • 認知症研究における調査、観察研究:Prospective Readiness cOhort Study (CHARIOTPRO) SubStudy (CPRO-SS)。
  • デザイン:CPRO-SSのスクリーニング段階で収集したデータの横断的分析。
  • 設定:参加者は、約39,000人の地域住民ボランティアからなるインペリアル・カレッジ・ロンドンのChariot Registerから募集された。
  • 参加者:利用可能なビタミンBのバイオマーカー測定と60〜85歳の居住者が含まれていた(n=1946)。病歴聴取および非該当者除外後、認知能力の高い健常者1347名が認知データの解析に選ばれた。
  • 測定法:認知状態は、Repeatable Battery for Neuropsychological Status(RBANS)を用いて評価された。測定にはビタミンB12と葉酸が含まれ、ビタミンB12レベルが低い症例に対しては血清メチルマロン酸とホモシステインレベルを測定した。認知とバイオマーカーとの関連については、性別ごとに線形回帰分析が行われた。ビタミンB欠乏の重症度によって等級付けされたグループについては、性別で分けない回帰分析も実施された。
  • 結果:ビタミンB12欠乏群(<148pmol/L)は17.2%の参加者に、葉酸欠乏群(<10nmol/L)は1%の参加者に認められた。ビタミンB12低値は、男性の記憶障害(p<0.03)と関連していた。高BMI値は注意力と視空間認知能の低下に関連した(p<0.05)。ビタミンB12レベル別に回帰分析を行ったところ、ビタミンB12欠乏群では注意力の低下(β-6.46; p=0.004)、重度欠乏群では即時記憶の低下(β-2.99; p=0.019)との関連が認められた。
  • 結論:高齢者はビタミンB12欠乏症になりやすく、記憶力や注意力の検査において、やや異なる領域特異的な障害を示した。ホモシステインとメチルマロン酸の上昇は認知能力の低下に寄与した。この分野での将来の介入研究のために、認知障害のリスクが特に高い新規グループが同定された。

背景

 ビタミンB12 欠乏症の世界的な有病率は約 6%と推定されている。しかし、60歳以上の高齢者では有病率が高く、Smithらなどがレビューしているように、各国で10%から19%となっている。葉酸欠乏は、世界中の多くの国で穀物強化の取り組みを行って以来、かなりまれであることが報告されている。ビタミンB12と葉酸欠乏の最も認識されている臨床症状は、巨赤芽球性貧血である。高齢化人口の急激な増加と認知症の重要な世界的な負担の出現を考えると、認知的に健康な高齢者では、さらなる調査が必要である。

 ビタミンB12および葉酸欠乏症の多い原因としては、これらの栄養素の食事摂取量が少ないか、小腸からの吸収が悪いかのいずれかが挙げられる。特定の原因疾患としては、悪性貧血、末期の回腸疾患または切除術、メトホルミンなどの薬剤の副作用が挙げられる。高齢者やベジタリアン、ビーガンの人は、十分な栄養補給をしていないとビタミンB12欠乏症のリスクがある。意識して治療しなければ、これらの欠乏は予防可能な認知障害の原因となる可能性がある。

 健康維持に重要なビタミンB12依存性の酵素反応が2つある。メチルマロニル-CoAムターゼによるメチルマロニル-CoAのサクシニル-CoAへの変換と、メチオニン合成酵素によるホモシステイン(Hcy)のメチル化によるメチオニンの形成がある。後者の反応は、葉酸を必要とする。ビタミンB12欠乏は代謝循環で、ビタミンB状態の2つの重要な代謝マーカー、Hcyとメチルマロン酸(MMA)の濃度が上昇した結果、これらの細胞反応を制限する。ビタミンB12欠乏を示すと考えられているHcyとMMAレベルの上昇、葉酸の低レベルは、アルツハイマー病(AD)と認知症全体に関連していることが報告されている。ビタミンB12欠乏は認知機能低下を加速させ、長期間放置すると認知症の不可逆的な原因となる可能性がある。このように、ビタミンB12欠乏症の高齢者は、早期に発見して治療を受ければ、可逆的に認知機能を改善させる可能性がある。

 世界保健機関(WHO)は伝統的に血清ビタミンB12欠乏のカットオフを148pmol/L(SI)未満と定義しており、通常の基準範囲は148-600pmol/Lである。しかし、ビタミンB12欠乏と正常なビタミンB12レベルとの間のカットオフは、血清ビタミンB12レベルと多くの健康上の否定的なアウトカムとの間に正反対の関連があるため、症状や治療の決定の観点からは有用ではないかもしれない。

 ビタミンB群異常で報告されている認知領域は一貫性がなく、Morrisらは以前に、ビタミンB12低値は大部分が加速的な全般的認知機能の低下と関連していることを示唆し、一方で葉酸低値は記憶障害との関連性がより高いことを示唆していた。一方、正常値を超える葉酸レベルと高い葉酸の摂取量は、情報処理の遅れと記憶力と全般的認知力の低下を加速させることと関連している。認知症のある高齢者と認知症のない高齢者を対象としたビタミンB群補給の臨床試験では、認知機能低下を予防するための推奨事項を支持するに足る確かな知見が得られず、相反する結果が得られている。これは、サンプル数の少ない研究、領域特異的認知テストの使用、認知機能障害者と健常者を対象とした研究の結果を組み合わせたメタアナリシスなどが原因の一つと考えられる。

 今回、高齢者の認知障害のないボランティアの大規模コホートから収集した、ビタミンB群のレベルと領域別認知検査の結果の横断的データを紹介する。筆者らの目的は第一に、サンプルにおけるビタミンB12および葉酸欠乏の有病率を明らかにし、第二に、ビタミンB12および葉酸欠乏と全般的および領域特異的認知能力との関連を評価し、認知機能低下の予防策として適時治療が必要かどうかを示すことである。

方法

研究対象

 この横断的研究に参加するために、バイオマーカーを精査したCognitive Health in Ageing Registerから参加者を募った。認知症研究における調査研究、観察研究、試験研究、インペリアル・カレッジ・ロンドン(ICL)のChariot RegisterからProspective Readiness cOhort Study (CHARIOTPRO) SubStudy (CPRO-SS) を用いた。この登録は、ICL School of Public Healthとグレーター・ロンドンのプライマリ・ケア実践との共同作業として2012年に開始され、現在では39,000人以上の高齢者のボランティアで構成されている。合計2121人がスクリーニングされ、60歳から85歳までの人がインフォームドコンセントを提供する意思と能力があることを条件に選ばれた。また、参加者は英語が堪能であり、必要な評価を完了するのに十分な聴力と視力を有していることが求められた。除外基準は以下の通りであった。

  • 介入試験への同時参加、認知症または軽度認知障害(MCI)の診断、メマンチンまたはコリンエステラーゼ阻害剤の過去または現在の使用、パーキンソン病などの認知症の原因または関連することが知られている他の神経疾患の診断、外傷性脳損傷の既往、脳卒中の既往/一過性脳虚血発作(TIA)の診断、痙攣発作の既往、DSM-IVに基づく重篤な精神疾患の診断、統合失調症または双極性障害の現在の診断または既往、水頭症の既往、制御不能な甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症、認知機能障害を起こすことが知られている薬剤の慢性的な使用、試験開始時に30日以内の重症感染症、自己申告によるHIV感染症、過去3年以内に(DSM IV-TR)基準で定義されたアルコールまたは薬物依存・乱用の既往があること。認知スクリーニングはこの横断的研究には適用されなかった。

 本報告の有病率分析のために、スクリーニング時の血清ビタミンB12および葉酸値が得られたことに基づいて、合計1946人の参加者が選ばれた。しかし、医学的除外基準が適用された後、一部の参加者は認知検査を受けるまでに至らなかった。RBANSで次のスクリーニング段階に進み、その他の欠落データがない者(n=1347)は、さらなる解析が行われた。MCIや認知症の診断を受けた者はいなかったが、一部の者は主観的な記憶の不定愁訴を持ち、RBANSのスコアが年齢の基準値を下回っていた可能性がある。

 本研究は、National Research Ethics Servicesの承認を受け、Imperial College London Research Ethics, Joint Research Compliance Officeの内部承認を受けている。すべての参加者には、研究手順、リスクと利点に関する詳細な研究情報が提供され、インフォームドコンセントを行った。

研究手順

 最初の訪問時に、参加者は、詳細な病歴、身体測定、血液検査を含む医師による医学的および神経学的検査を受けた。ベースラインデータは、参加者の人口統計学(年齢、性別、学歴、身長、体重、体格指数(BMI、kg/m2)、血圧(mmHg)、脈拍(bpm)を算出するために収集された。血液サンプルは、コレステロール(SI)、クレアチニン(SI)、ブドウ糖(SI)、ビタミン B12、葉酸を含むスクリーニング生化学検査室検査のために採取された。ビタミンB12値が133pmol/L(n=220)以下であった者については、欠乏を確認するために血漿HcyおよびMMAアッセイを実施した。認知状態は、訓練を受けた心理士が、Clinical Dementia Rating Scale(CD-R)およびRepeatable Battery for Assessment of Neuropsychological Status (RBANS)を用いて評価した。

認知テスト

 RBANSは、5つの認知ドメイン指標を測定する12のサブテストからなる20分間のコンポジットバッテリーである。注意力: digit spanおよび符号テスト、言語:画像の命名と意味的流暢性、視空間能:図の模写と線の方向性、即時記憶:リスト学習およびストーリー記憶、遅延記憶:リスト記憶、リスト認識、ストーリー記憶、図形記憶の各サブテスト。5つの指標スコアの合計がTotal Scaleの値に変換される。100の平均値と15の標準偏差の分布に基づく正規基準のtスコアである。RBANSには3つの代替バージョンがあり、その有用性は、MCI患者における日常能力との関連、MCIとADの両方におけるCDRとの関連によって実証されている。

実験室での測定方法

 空腹時血清サンプルは、凝固血液から調製し、-20℃で凍結してCovance Inc. 中央研究所サービス(CLS)、ジュネーブ(スイス)でビタミンB12と葉酸の化学発光アッセイのために凍結保存した。結果が正常範囲を下回ったものについては、血清MMAおよび総EDTA血漿Hcyのためのさらなるアッセイを実施した。基準範囲は、Covance Inc CLS、ジュネーブ(ビタミンB12:133-675pmol/L、葉酸>/=10 nmol/L; MMA. 0.0-0.40μmol/L;葉酸:>/=10 nmol/L;MMA:3.70-13.99μmol/L)である。

統計解析

 バイオマーカーおよび人口統計学的因子の記述統計を、t検定またはMann-Whitney U検定を用いて男女間で比較した。正常未満のビタミンB12と葉酸レベルを持つ参加者の割合は、欠乏症群のために決定された。

 認知テストのパフォーマンスとビタミンB12と葉酸の関連についての分析のために、筆者らはRBANSスコア、BMI、教育レベルで欠落値を持つ参加者を除外し、さらにビタミンB12 (>1000pmol/L)と葉酸(>80nmol/L)の対象者を除外した。除外後、1347人の参加者が以降の解析に残った。認知テストの成績は、t検定を用いて男性と女性の間で比較した。RBANSスコアと人口統計学的変数(年齢、性別、教育)、身体測定および血液バイオマーカーの間の相関は、回帰分析に含めるべき潜在的な交絡因子を決定するために、Spearman’s rhoを用いて実行された。

独立因子として葉酸、ビタミンB12、BMI、年齢、教育到達度を含む性別線形重回帰モデルが作成された。従属因子には、認知領域別(即時記憶および遅延記憶、注意、言語、視空間能)または各領域の個別の認知テストによるRBANS指数スコアが含まれた。感度分析として、収縮期血圧と拡張期血圧、クレアチニン、コレステロール、グルコースを追加調整した。男性と女性を合わせた同じ重回帰モデルを作成した。

 さらに、すべてのビタミンB12バイオマーカー(正常群:B12≧148pmol/L;欠乏群:ビタミンB12<148 pmol/Lおよび葉酸≧10 nmol/LおよびHcy≦13.99μol/LおよびMMA≦0.4μol/L。重度欠乏群:B12<148 pmol/Lかつ葉酸<10 nmol/LまたはHcy>13.99μol/LまたはMMA>0.4μol/L)を組み合わせたカテゴリー変数を生成し、重回帰を用いてRBANS指標との関連性を検定した。欠乏群のサンプルサイズが小さいため、性別に特異的な解析は行われなかった。実施されたすべての統計解析において、p<0.05は統計的に有意な結果として解釈された。

結果

 研究参加者の平均±SD年齢は71.7±5.5歳だった。約40%が過体重(BMI 25-29.9kg/m2)、18.5%が肥満(BMI≧30kg/m2)、1.2%が低体重(BMI<18.5kg/m2)であった。女性は男性よりもビタミンB12・葉酸・コレステロール値・脈拍数が高かった(すべてp<0.001)が、男性はわずかに高齢で、収縮期血圧と拡張期血圧が女性よりもわずかに高く、BMIとクレアチニン値が女性よりも有意に高かった。ビタミンB12<133pmol/Lのサンプルについては、MMA値とホモシステイン値に男女間の差は認められなかった。RBANSのいくつかのドメイン指標のスコアでは、男女間では正常範囲内でパフォーマンスに差があり、即時記憶と遅延記憶のスコアの平均スコアは女性の方がわずかに高く、一方で、視空間能のスコアの平均スコアは男性の方が高かった(P<0.001)。

 ビタミンB12の中央値(n=1946)は215pmol/L(四分位範囲=125pmol/L)と正常範囲内であり、血清葉酸値の中央値は24.7nmol/L(四分位範囲=16.5nmol/L)であった。さらに、参加者の高い割合(17.2%)が基準値未満(欠乏)のビタミンB12レベル(<148pmol/L)を有し、35.1%が149-220pmol/Lの間の範囲で基準値以上のレベルを有していたことを示している。葉酸値が10nmol/Lの閾値未満を有していたのはわずか1%であった。

多変量線形回帰モデル

 ビタミンB12、葉酸およびBMIとRBANS認知領域および個別認知テストとの関連性を男女で比較した。

 線形回帰モデルは、男性と女性の間に記述された限界差を考慮して、性別に層別化した。女性ではビタミンB12と任意の指標スコアまたはRBANSの合計スコアとの間に関連は見られなかった。男性では、葉酸と注意指数との間に負の相関があった(-0.12(95%CI:-0.22、-0.02)、p=0.019)。葉酸が1nmol/L増加するごとに、注意指数は0.12ポイント減少した。

 各ドメインの個々のRBANS認知テストを従属変数として重回帰モデルに入力した。指標スコアと同じモデルを使用した。葉酸は、女性(p=0.009)と男性(p=0.022)のdigit spanとの負の関連を示したが、男性の参加者では、葉酸は、図の想起と絵の命名(p<0.08)との正の相関の傾向を示した。したがって、高葉酸血症は注意力には負の相関を持っていたが、記憶にはわずかな正の相関を示していた。男性では、ビタミンB12のレベルが高いほど、記憶テストの即時および遅延記憶スコア(リスト学習、リスト想起、リスト認識:p=0.023)の改善を予測した。この効果は加算的であり、ビタミンB12が100pmol/L増加するごとに、リスト学習スコアは0.4ポイント増加した。これらの推定値は、血圧、コレステロール、クレアチニン、グルコースなどの潜在的な交絡因子をモデルに含めても、有意な変化は見られなかった。男女別ではない回帰分析の結果では、葉酸と注意指数(p=0.015)およびdigit spanスコア(p=0.001)とのわずかな負の相関が示され、ビタミンB12レベルといくつかの記憶スコアとの関連については傾向(p<0.01)が示された。

 BMIは、男性では注意指数、Symbol Digit Codingテスト(シンボルと数字が対で記載された例に従い、シンボルに対応する数字を判断して入れる)および図形模写のスコアと負の相関があり、女性では視空間指数、図形模写、digit spanのスコアと負の相関があった。ビタミンB12および葉酸とBMIとの相互作用もモデルで検証した。B12×BMIの相互作用は検出されなかったが(p>0.05)、葉酸×BMIでは女性のdigit spanに負の相関が認められた(p=0.002)。

バイオマーカー群と認知との関連性

 HcyまたはMMAの値が欠落しているビタミンB12欠乏者を除外した後、正常群では1103人、欠乏群では48人、重度欠乏群では106人が解析対象となった。正常群と比較すると、重度欠乏群では即時記憶指数が低く(-2.995、CI -5.503、-0.488、p=0.019)、欠乏群では注意力指数が低く(-6.462、CI -10.844、-2.080、p=0.004)関連していた。重度欠乏群とRBANSの総得点の低さとの関連については、境界線上の有意性があった(-2.321、CI -4.812、0.170、p=0.068)。

考察

 高齢者を対象としたこの前向き研究では、ビタミンB12欠乏症の全有病率は17.2%であったが、以前に報告された文献と一致している。葉酸欠乏症は、英国では葉酸強化がまだ必須ではないにもかかわらず、筆者らのコホートでは無視できる程度だった。女性は男性よりもBMIと血圧の測定値が低く、ビタミンB12のレベルは良好であった。ビタミンB12レベルの低さはBMIの高さと関連しており、両因子は独立して認知パフォーマンスの悪化を予測していたが、葉酸は特定の認知領域にプラスとマイナスの両方の影響を与えていた。

 筆者らの知る限りでは、認知的に健康な高齢者を対象に、ビタミンB12欠乏に関連した特定の認知領域の男女間の違いを報告した初めての研究である。これらの違いを認識することは、治療可能な認知機能障害の早期介入の道を開くことにつながるため、臨床現場で認識することが重要である。認知的に健康な高齢者におけるビタミンB12欠乏の影響を受けた認知領域に関するこれまでの報告は一貫性がなく、ほとんどの研究では領域間の性別比較は行われていない。ある研究では、全般的認知障害(MMSE<24)に対するビタミンB12低下の影響は男性でも女性でも認められなかったが、別の研究では男性と女性を合わせた注意障害が認められている。MorrisがビタミンB12低下に関連した全般的認知機能の低下を報告したのに対し、筆者らはビタミンB12低下のある男性と筆者らの重度欠乏群(低B12+低葉酸、Hcyおよび/またはMMAの上昇)で低い記憶スコアを持つ領域固有の効果を発見した。筆者らの欠乏群では、注意指数スコアの低下の証拠があった。相反する所見は、使用された認知的転帰指標の感度の違い、ビタミンB12欠乏の有病率、異なる研究集団における血管の健康に関連する根本的な交絡因子に関係している可能性がある。

 筆者らの結果は、BMIが高い高齢者の男女は、注意/実行機能および視空間機能の認知領域において潜在的に脆弱であることを示唆している。ビタミンB12とBMIとの間の負の相関、およびビタミンB12欠乏高齢者における注意と記憶に対する両因子の効果は、これまでの文献では報告されていなかった。晩期の高BMIがADと認知障害から保護するという対照的な報告がある。一方で、高いウエストとヒップの比率は認知障害の増加と関連している。

 Morrisは、低葉酸と高葉酸の両方で記憶障害を報告しただけでなく、葉酸高値と遅い処理速度と全般的な認知機能低下が関連していた。筆者らは、男性と女性の両方において、高葉酸では記憶力のパフォーマンスが向上する傾向が見られたが、葉酸値上昇で注意力が低下する傾向が見られた。これらの結果は、以前に報告されたビタミンB12欠乏症例の葉酸曝露と認知機能障害のリスクとの間にJ字型の用量反応関係があるという知見と類似している。これは、葉酸値が高いと、それらの代謝反応が共有されるため、ビタミンB12欠乏をマスクしうるという事実を反映している可能性がある。このことは、これらのビタミンを用いた食品強化のリスク対ベネフィットに関して臨床的に関連している。

 さらに、ビタミンB12欠乏のバイオマーカー(Hcy/MMAの上昇)の重症度が高くなるにつれて、1つ以上の領域(記憶と全体パフォーマンス)に影響を及ぼす認知機能の低下が見られたが、ビタミンB12欠乏のみの例では注意領域に限定された障害が見られた。これらの所見は、高ホモシステイン血症が認知障害の既知の危険因子として報告されている以前の文献を反映している。認知機能の正常な高齢者を対象とした以前のビタミンB群補給の介入試験では、治療の一貫した効果が得られなかったことから、この点は特に臨床的に有用であると考えられる。しかし、Hcyレベルが高い人を対象とした場合、認知機能が正常な人や軽度の認知障害を持つ人にも効果が見られた。Hcy低下およびメチオニオン:Hcy比の上昇もまた、全脳萎縮率の低下と関連していた。

 関連する交絡因子は補正されたが、筆者らの研究には考慮に値する限界がある。第一に、我々はアウトカム指標としてRBANSドメイン指標とサブテストスコアを用いて複数の試験を実施したため、エラー率が上昇した可能性がある。これは探索的研究であるため、筆者らの知見は、認知的に健康な高齢者を対象とした将来の検証研究に役立つ可能性がある。第二に、本研究は横断的な研究であるため、ビタミンB12欠乏が認知機能低下の唯一の原因であると仮定することはできない。食事の欠乏や飲酒などの他の要因が認知機能に影響を与え、多栄養素の欠乏を引き起こす可能性がある。これらの因子に関する情報は、本研究では収集されなかった。もう一つの限界は、研究コホート全体のHcyとMMAに関するバイオマーカーデータが不足していたことで、認知との関連性の強い分析が制限されていたことである。最後に、同定された認知障害は、多栄養素の欠乏の結果ではなく、原因である可能性があると主張することができる。しかし、認知的変化は非常に特異的であり、神経心理学的なテストを用いた感度の高い検査を必要とする。したがって、認知的に健康な参加者のこのコホートでは、それ自体が栄養欠乏を引き起こすほど重篤であるとは考えにくい。

 本研究では、健康高齢者ボランティアの大規模サンプルから得られた新しいデータを紹介した。重要なことは、BMIの上昇とビタミンB12の低値は、注意力/実行力、視空間能力、記憶プロセス障害の独立した危険因子であるということである。MMAおよび/またはHcyレベルが高く、ビタミンB12が低い参加者は、記憶力と全般的な認知能力の低下を示す可能性が高かった。さらに、高葉酸は男女ともに注意力の低下と関連していた。これらの結果は、欧米諸国の認知的に健康な高齢者に一般化可能である。この分野の今後の研究では、BMIとビタミンB12レベルの間の因果関係をさらに明らかにするとともに、ビタミンB12欠乏による認知障害のリスクがあると同定された人々を対象に無作為化比較試験を実施し、この集団で見られるわずかな認知変化を逆転させることができるかどうかを評価することで、治療戦略を実施することが有益である。

キーポイント

  • 高齢者はビタミンB12不足になりやすく、吸収不良や食事からの摂取量が少ないことが原因であると考えられる。
  • ビタミンB12の低値と葉酸高値に関連する特定の認知領域は、注意力と即時記憶および遅延記憶であることが明らかになった。これらの認知領域は、ビタミンB12欠乏の重症度に応じて段階的に影響を受けた。
  • 男性と女性では、ビタミンB12と葉酸の状態に関連した認知能力に違いが見られた。男性では、ビタミンB12が低いと記憶力のスコアが低下していた。
  • 重度のビタミンB12欠乏は、さらに異常なバイオマーカーを伴っており、ビタミンB12正常群と比較して即時記憶が低下していた。
  • 高BMIは、男性と女性の注意力と視空間能力に負の影響を与えた。

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yshima脳神経内科医
認知症専門医の資格を持つ脳神経内科医です。 神経内科専門医・指導医、総合内科専門医・指導医、認知症サポート医。 M.D., Ph.D.