中枢神経系原発性血管炎の治療まとめ

中枢性血管炎の治療

 中枢神経系原発性血管炎(PACNS)の治療は免疫抑制療法が中心です。しかし、いずれの治療法もプロスペクティブな研究は行われていません。そのため経験的に結節性多発動脈炎と同様の治療が行われ、ステロイドとシクロホスファミドの組み合わせで開始されています。今回、PACNSの治療をまとめました。

PACNSが疑われる場合の初期治療

 初期の臨床評価で感染症が高い信頼度で除外され、PACNSが診断上の可能性として残っている場合、完全な評価が完了するまでの間、ステロイドによる経験的治療が適切な場合がある。

 PACNSの急性期管理におけるグルココルチコイドの投与経路の選択に関する対照試験はない。一部の専門家は、グルココルチコイドの静脈内パルス投与を避けることを提案している。このレジメンは、ステロイド誘発性の精神症状を助長することで臨床像を曇らせる可能性が高いためで、診断評価が完了するまで、1日あたりプレドニゾン1mg/kg相当(最大80mg/日、またはその相当量)の投与を開始することを提案している。

PACNSの治療

 CNSの肉芽腫性血管炎(GACNS)に、病理学上の肉芽腫性炎症の画像を持つ生検確定例は、グルココルチコイドとシクロホスファミドの組み合わせで治療すべきである。これらの薬剤に反応しない場合は、別の免疫抑制剤による追加治療の前に、別の診断を検討する必要がある。シクロホスファミドに耐えられない患者には、リツキシマブを使用することができる。PACNSに使用されるグルココルチコイドとシクロホスファミドのレジメンについては以下の通りである。

 非定型/possible PACNSの治療は、神経学的病変の重症度と範囲に応じて調整する必要がある。非定型/possible PACNS患者は、まず高用量のグルココルチコイドで治療し、その後ゆっくりと漸減していくべきである。シクロホスファミドを治療レジメンに加えるかどうかは、神経学的障害の範囲と重さに応じて個別に判断すべきである。

グルココルチコイド

 PACNSの病勢をコントロールするためには、高用量のグルココルチコイドが必要である。筆者らは、プレドニゾンを1mg/kg/日から最大80mg/日、またはそれと同等の用量で治療を開始する。専門家の中には、メチルプレドニゾロンを毎日15mg/kg、3日間かけて静脈内投与することから始める人もいる。プレドニゾンの連日投与は4日目に開始される。

 グルココルチコイドは、多くの潜在的な治療関連の合併症を伴う。骨量減少や日和見感染を防ぐための予防的アプローチが必要である。

シクロホスファミド

 PACNSの寛解導入戦略の一環として、シクロホスファミドを毎日経口投与するか、断続的に(通常は月1回)静脈内投与することが妥当である。臨床医の中には、シクロホスファミドの経口投与を好む人もいるが、それは必要に応じて1日単位で投与量を調整できるため、重度の白血球減少の可能性が低くなるためである。また、シクロホスファミドの断続投与に慣れている臨床医もいます。

 シクロホスファミドの経口投与は、1日あたり1.5~2mg/kgの用量で開始する。この場合、白血球数(WBC)を注意深く観察し、重度の白血球減少を避けるためにシクロホスファミドの投与量を調整する必要がある。白血球数は3500/μL以上を維持する必要がある。シクロホスファミド療法の期間は、寛解が得られる時期や、シクロホスファミドの使用を妨げるような潜在的な副作用があるかどうかによって異なるが、通常3~6カ月である。

 典型的なシクロホスファミドの静脈内投与法は、600~750mg/m2を月1回、通常3~6ヶ月間注射する。推定糸球体濾過量が20mL/min未満の患者には500mg/ m2以下とし、著しい腎不全がある場合はシクロホスファミドの投与量を減らす必要がある。

リツキシマブ

 PACNSでのリツキシマブの使用については、限られたデータしかない。リツキシマブ(1gを14日間かけて2回注射、または375mg/ m2を4週間かけて毎週注射)による治療後、成人のPACNSの臨床的および画像的な改善が見られた3例が報告されている。1例では、血管造影所見と脳脊髄液(CSF)の異常により診断され、リツキシマブが第一選択薬として投与された。別の症例では、脳と脊髄におけるリンパ球性血管炎プロセスの証拠によりPACNSの診断が病理学的に検証され、5ヶ月に1回のシクロホスファミド注射で改善が見られなかったため、リツキシマブが使用された。3例目では、肉芽腫性血管炎の病理所見により診断が確定し、リツキシマブが第一選択薬として投与された。

予防的治療

 PACNS治療の毒性のため、骨量減少と日和見感染を防ぐためにいくつかの予防的治療を行う必要がある。

骨粗鬆症の予防

 高用量グルココルチコイドで治療を受けているすべての患者は、グルココルチコイドによる骨粗鬆症のリスクがある。

日和見感染症

 グルココルチコイドおよびシクロホスファミド療法は、日和見感染症のリスク増加と関連している。Pneumocystis jiroveciiは、免疫抑制された宿主によく見られる病原体で、生命を脅かす肺炎を引き起こす可能性がある。

 高用量プレドニゾンと他の免疫抑制剤の併用療法を受けている患者には、ニューモシスチス肺炎(PCP)に対する予防を推奨する。

治療のモニタリング

 治療に対する反応は、症状、神経学的所見、神経画像検査の異常を定期的に再評価することによってモニタリングされる。疾患の障害と進行を区別することが非常に重要である。脳梗塞や小脳梗塞による神経学的障害は、ゆっくりと改善、あるいは全く解消されないことがある。患者によっては、治療の効果は症状の改善(例:頭痛の消失)のみで、MR画像病変の消失は示されないことがある。疾患の進行を評価するには、MRIで新たな病変が見られないことがより確実な方法である。

 神経画像検査に関しては、繰り返し行う血管造影よりも非侵襲的な検査が望ましい。治療開始から4~6週間後、治療期間中は3~6カ月ごとに、その後は病状の変化に応じて、フォローアップのMR画像を撮影する必要がある。

 免疫抑制薬を使用している間、患者は治療による予防可能な副作用を避けるために、綿密な臨床経過観察と検査モニタリングを必要とする。例えば、シクロホスファミドを連日投与されている患者は、2週間ごとに全血球数を調べる必要がある。

治療期間と再発疾患の管理

 最適な治療期間や疾患再発の治療については、利用できるデータが限られている。以下のアプローチは、著者の経験と他の形態の血管炎の治療からの参考に基づいている。

グルココルチコイドの漸減

 初期投与量で 4~6 週間経過した後、プレドニゾンの漸減を開始すべきである。PACNSの標準的な漸減法はないが、以下に概説するようなレジメンが適切である。患者が 60mg/日でプレドニゾン治療を開始し、この用量で 6 週間経過したと仮定すると、以下の漸減は 1 日の用量が 5mg になるまで合計 26 週間を必要とする。

  • プレドニゾンを 40mg/日になるまで毎週 10mg ずつ漸減する。
  • 1 日 40mg で 1 週間経過した後、1 日 20mg になるまで毎週 5mg ずつ漸減する。
  • 20mg/day で 1 週間経過後、10mg/day に到達するまで、毎週 2.5mg ずつ漸減する。
  • 20mg/day の投与を 1 週間継続した後、10mg/day に達するまで毎週 2.5mg ずつ減量する。
  • 10mg/day を 1 週間継続した後、5mg/day に到達するまで 2 週間ごとに 1mg ずつ減量する。

 グルココルチコイド療法による重大な合併症が発生する、または疾患が再発する場合には、このレジメンを変更する必要がある。グルココルチコイドの用量を下げている間に症状が再燃した場合は、以前に臨床症状を抑制していた最低量まで用量を増やす必要がある。患者が以前の状態まで改善するか、安定したら、投与量の削減を再度試みることができる。

シクロホスファミドの中止

 多くの患者は、3~6ヵ月のシクロホスファミド投与で十分である。このとき、抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎の管理と同様の方法で、約6ヵ月後にシクロホスファミドを中止し、より毒性の低い薬剤に変更してさらに6~12ヵ月間の維持療法を行う必要がある。

 臨床医の中には、シクロホスファミドからアザチオプリン(2mg/kg)またはミコフェノール酸モフェチルに切り替える人もいるが、メトトレキサートは血液脳関門を通過する能力が限られていることから、メトトレキサートよりも好まれている。維持療法の期間に関するデータは得られておらず、維持療法の期間の決定は、治療に対する反応に基づいて個々に行うべきである。

まとめ

  • 中枢神経系の一次性血管炎(PACNS)は、ほとんどの場合、中小の脳血管が障害され、CNSの機能障害の症状や兆候をもたらす。PACNSは、他の臓器の血管炎を伴わない脳血管系の炎症と定義されている。
  • PACNS はまれな疾患であり、原因は不明である。診断年齢の中央値は 50 歳だが、ほとんどの年齢で発症する。
  • PACNS は、長い前駆期が特徴で、急性期に発症する患者はほとんどいない。血管炎は中枢神経系のどの部位にも発症する可能性があるため、臨床症状は非常に多様で非特異的である。最も多く報告されている症状は、亜急性潜在性頭痛である。その他の症状としては、認知障害、脳卒中、一過性脳虚血発作などがある。脳卒中を発症したPACNS患者は、通常、異なる解剖学的領域で1つ以上の脳卒中を示す。
  • PACNSの診断は、症状が一般的に非特異的であり、特異的な診断検査がないため困難である。PACNSの可能性がある患者の検査は、他の疾患の体系的な評価と除外を同時に進める必要がある。特徴的な症状はないが、非常に疑わしい所見がいくつかある。診断可能な心血管または凝固系の危険因子を持たない若い患者に脳卒中(多くの場合再発)が発生した場合、または慢性髄膜炎、再発性の局所神経学的症状、原因不明のびまん性神経学的機能障害、原因不明の神経学的障害の状況下で得られた異常な脳血管画像、全身性疾患やその他の過程に関連しない原因不明の脊髄機能障害の状況下では、PACNSを疑う必要がある。
  • PACNS の診断が疑われる患者では、鑑別診断が重要である。そのため、他の疾患を慎重に除外する必要がある。最も多い臨床的・放射線的鑑別診断は、可逆性脳血管攣縮症候群(RCVS)である。その他の鑑別診断としては、感染症、全身性血管炎およびその他の全身性リウマチ性疾患、アテローム性動脈硬化症、脳塞栓症、血管内リンパ腫、もやもや病などが挙げられる。
  • 中枢神経系機能障害の他の病因を除外するために、主に臨床検査や血清学的検査が行われる。脳脊髄液(CSF)の検査は、潜在的なPACNSを持つ患者の評価の重要な部分であり、禁忌がない限りすべての症例で実施すべきである。CSFは、病理学的に記録された疾患を持つ患者の80~90%で異常を示す。CSFの所見は非特異的であるが、最も多いものはCSFタンパクの上昇と中程度のリンパ球増加である。
  • PACNS が疑われる場合、様々な神経画像検査を用いて、脳実質の異常と血管の異常を評価することができる。MRIはすべての患者に実施すべきである。追加の神経画像診断法の選択は、最初のMRI所見と個々の患者の特徴による。従来の血管造影検査は、PACNSを疑う診断検査の重要な部分であり、著者らは、MRIで複数の皮質および皮質下の梗塞が認められ、他に説明がつかない患者に血管造影を行っている。血管造影は、PACNSの病因ではないが、PACNSに典型的な複数の血管における分節状狭窄を検出し、動脈硬化、もやもや病、解離などの鑑別診断をさらに除外するのに役立つ。また、これらの検査は、必要に応じて脳生検を行う場所を選択するのにも役立つ。
  • PACNSが疑われるほとんどの患者には、脳生検を行うべきである。生検は組織学的にPACNSを特定するだけでなく、他の病変や血管炎の鑑別、特に感染症や悪性腫瘍を除外するのに役立つ。
  • PACNS の診断は、症状と徴候の組み合わせ、および代替診断の除外に基づいている。診断は通常、以下のすべてが揃ったときに下される。
    • 後天性で他に原因のない神経学的障害
    • 中枢神経系における血管炎の古典的な血管造影法または病理組織学的特徴のいずれかを証明するもの
    • 全身性血管炎や、血管造影や病理学的所見を誘発するような他の疾患の証拠がないこと
  • 上記の基準をすべて満たしていなくてもPACNSと診断される患者がいる。このような状況では、診断の不確実性や典型的な病理学的所見からの変化を表すために、「atypical(非定型)/possible PACNS」という用語が使われている。これには通常、リンパ球性PACNS、血管造影性PACNS、腫瘤病変性の提示が含まれる。
  • PACNS の治療には、グルココルチコイドとシクロホスファミドの併用を提案する(グレード 2C)。非定型PACNSの治療は、神経学的障害の重症度と程度に応じて個別に行うべきである。
  • PACNSの治療においては、骨粗鬆症やニューモシスチス感染症の予防を行う。
  • 症状、神経学的所見、神経画像異常を定期的に再評価することにより、治療に対する反応をモニタリングする。疾患の障害と疾患の進行を区別することが重要である。脳梗塞や小脳梗塞による神経学的障害は、ゆっくりと改善、あるいは全く解消されない場合がある。そのため、患者によっては、治療効果は症状の改善(例:頭痛の消失)のみで、MRでの病変の消失が認められないこともある。疾患の進行を評価するには、MRIで新しい病変が見られないことがより信頼できる方法である。治療開始から4~6週間後、治療期間中は3~6ヵ月ごと、その後は病状の進行に応じてフォローアップのMRを撮影する必要がある。