血管性認知症の治療まとめ

血管性認知症

 血管性認知症(VaD)とは、脳血管疾患や脳血流障害を原因とする認知症です。血管性認知症の治療は基本、高血圧など血管リスク因子の管理と治療になります。一方、アルツハイマー病(AD)との合併も多いため、コリンエステラーゼ阻害薬の効果も期待できます。本記事ではVaDの治療と予後についてまとめました。

要旨

  • 認知機能に障害があり、臨床的または画像的に脳血管障害が認められる患者は、血管リスク因子、特に高血圧のスクリーニングと治療を受けるべきであるが、これは認知症の改善というよりはむしろ予防に役立つかもしれない。
  • 血管性認知症(VaD)で虚血性脳卒中や一過性脳虚血発作(TIA)を起こした患者は、虚血性脳卒中の再発を防ぐために、脳卒中のサブタイプに応じて適切な抗血栓療法を行う必要がある。
  • 虚血性脳卒中またはTIAを発症していないVaD患者に抗血小板療法を開始するかどうかの決定は、個別に対応すべきである。例えば、脳画像検査で虚血性血管変化や梗塞のサイズが大きいことが示された場合には、アスピリン50~100mgを1日1回投与することが多いが、頭蓋内出血の既往歴や画像検査での出血性変化の証拠、その他出血性合併症のリスクがある場合には、抗血栓療法を避けることもある。
  • 脳卒中に直接起因しない進行性の認知機能低下を有するVaD患者には、コリンエステラーゼ阻害剤治療を開始することを提案する(グレード2B)。利用可能なエビデンスによると、この治療が認知転帰にわずかな利益をもたらす可能性を示唆しているが、臨床的意義は不明である。脳卒中後に診断された認知症患者に対して、認知機能の低下が進行していない場合には、コリンエステラーゼ阻害薬の治療を開始しない。
  • VaDは異なる脳血管疾患の集合であるため、予後は予測できない。脳卒中の急性期回復後、安定した認知機能障害を持つ患者もいれば、進行していく患者もいる。VaDの患者では、平均寿命がやや短くなるようである。

血管リスクの治療

危険因子管理

 認知機能障害があり、臨床的または放射線学的に脳血管障害のある患者は、血管危険因子、特に高血圧のスクリーニングと治療を受けるべきである。これらの対策は認知症の改善よりもむしろ予防に役立つかもしれないが、これらの患者には積極的な脳卒中の二次予防対策が必要であるという強い根拠がある。脳卒中の再発は認知機能低下のリスクが高く、脳卒中後の認知症は死亡率の上昇と関連している。

降圧療法

 高血圧が認知症の危険因子であることは明らかであるが、VaDに特化した降圧療法の研究はない。脳血管疾患のない患者を対象としたランダム化試験の1つのサブスタディでは、より積極的な血圧治療(目標血圧120対140mmHg)は、4年後の白質病変体積の平均増加量(0.92対1.45cm3)は小さいが、脳の総体積の減少量(-30.6対-26.9cm3)は大きいことが明らかになった。さらに、積極的に血圧を下げることは、脳血流を悪化させる可能性があり、脳血管疾患が確立している患者では実際には悪影響を及ぼす可能性があるという懸念がある。さらなる臨床試験のデータが待たれるが、症候性VaD患者において収縮期血圧を120mmHg未満に集中的に下げることは推奨されない

糖尿病管理

 VaDに特化した糖尿病管理の研究はないが、糖尿病に伴う合併症の予防のために、一般的には血糖管理が推奨されている。

スタチン

 虚血性脳卒中やTIAを発症していないVaD患者に対しては、患者の心血管系リスクに基づいてスタチン療法を行うべきである。

 スタチンは、脂質低下作用と血管機能に対する多元的作用の両方を有し、動脈硬化を抑制することから、脳血管疾患の二次予防に注目されている。VaDの進行を遅らせる効果は不明である。

抗血栓療法

 VaDと虚血性脳卒中またはTIAの既往歴のある患者は抗血栓療法で治療すべきである。抗血小板療法は、非心原性脳塞栓症またはTIAの既往歴のある患者における虚血性脳卒中の二次予防に有効であることが確立されている。抗血小板薬の選択は、併存疾患や他のリスク因子に依存する。

 心原性脳塞栓症を有する患者では、脳卒中の二次予防に抗血小板療法よりも抗凝固療法の方が望ましい。ある登録研究において、経口抗凝固療法が心房細動患者における認知症の発生率の低下と関連しているという報告は、脳卒中予防戦略が認知転帰を改善する可能性があるという間接的な証拠を提供している。

 虚血性脳卒中やTIAの病歴を持たないVaD患者のほとんどに対しては、抗血小板療法に関する治療決定を個別に行っている。脳画像検査で白質病変や多発性梗塞が高頻度に認められ、禁忌疾患がない場合は、エビデンスが限られているが、アスピリン50~100mgを1日1回投与することが多い。しかし、ほとんどの場合、頭蓋内出血の既往がある患者、MRIで皮質表在性鉄沈着症、多発性微小出血が認められる患者、広範囲の全身性出血、アスピリン治療禁忌の可能性がある患者では、抗血小板療法を中止することになる。

 この治療法には強い根拠があるが、それを裏付ける証拠は限られており、間接的な証拠しかない。非症候性脳血管疾患の進行を予防するためのアスピリンの有益性は定義されていない。限られた数の試験では、脳卒中の既往歴のある患者と、血管リスク因子の有無にかかわらず脳卒中の既往歴のない高齢患者における認知機能転帰に対する抗血小板療法の効果が検討されている。これらの研究では認知転帰の改善は認められなかったが、これはおそらく有益性を検出するのに十分な規模または期間がなかったためであろう。さらに、アルツハイマー病(AD)患者におけるアスピリン療法の2つのランダム化試験のプール解析では、アスピリンが脳内出血のリスク増加と関連している可能性が示唆されている(2対0%(ハザード比[HR] 7.6、95%CI 0.72-81))。この差は統計的に有意ではなかったが、VaDをADと確実に区別できないこの集団では潜在的な懸念である。

薬物療法

コリンエステラーゼ阻害薬

 脳卒中に直接起因しない進行性の認知機能低下を有するVaD患者において、コリンエステラーゼ阻害薬治療を開始することを提案している。この治療法は、患者の多くがアルツハイマー病(AD)を併発しており、VaD患者におけるADの病態を確定することが困難であるという知見に基づいている。しかし、VaD患者における効果は小さいと考えられ、一部の患者にとってはこの治療を見送ることは合理的な選択である。脳卒中後に診断された認知症患者には、認知機能の低下が進行していない場合にはコリンエステラーゼ阻害薬治療を開始しない

 コリン作動性機能障害はADと同様にVaDでも報告されており、VaDでのコリンエステラーゼ阻害薬の研究には根拠がある。VaD患者を対象としたコリンエステラーゼ阻害薬の6つの試験のメタアナリシス(リバスチグミンの未発表試験を含む)では、ベースラインからのADAS-Cogの変化によって測定されるように、各薬剤の全体的な統計学的に有意な有益性が発見された。しかし、その効果は小さく(ADAS-Cogスケールで約2ポイント、これはAD患者に見られる効果の約半分)、世界的な変化の転帰や神経精神症状の測定値を用いても一貫した効果は得られなかった。研究者らは、有益性は小さく、臨床的意義は不明であると結論付けた。

 コリンエステラーゼ阻害薬を試行することを選択した臨床医にとって、ある薬剤が他の薬剤より優れていることや、ある薬剤から他の薬剤への切り替えが有用であることを示すデータはない。

メマンチン

 N-メチル-D-アスパラギン酸受容体拮抗薬であるメマンチンは、興奮毒性を抑制し、さまざまな機序から神経学的障害を防御するとされている。メマンチンの有用性についてのエビデンスは説得力がないため、VaD患者への使用を控えることを提案している。それにもかかわらず、メマンチンは中等度から重度のADの治療に承認されているため、ADを除外することができず、VaDと合併することが多いため、臨床家によってはVaD患者にメマンチンを使用することを選択することもある。

 軽度から中等度のVaD患者を対象に、メマンチン20mg/日とプラセボを比較した2件の研究がある。これらの研究は28週間と短期間であった。メマンチンの効果は認知スケールでは認められたが、臨床的全般検査やADLでは認められなかった。メマンチンは安全で忍容性も良好であった。

 メマンチンによる治療を選択した臨床医にとって、メマンチンはより重度の認知症患者に使用されることが多く、典型的にはコリンエステラーゼ阻害薬との併用で確認される。

現在試験中の薬物

 神経保護薬や血管拡張薬を含む多くの薬剤がVaDに対して研究されているが、試験は小規模で決定的な結果が得られていないものがほとんどである。VaDの認知機能低下の予防に有益であるという決定的な証拠がない薬物には、ニモジピン、麦角アルカロイド(ヒデルギン、ニセルゴリン(サアミオン®))、セレブロリジン、イチョウ葉エキス、キサンチン誘導体(プロペントフィリン、ペントキシフィリン、デンブフィリン)、シチジンジホスホコリン、ピラセタム(ミオカーム®)などがある。アクトベジンは、6ヵ月後のADAS-Cogでより多くの改善を示した試験に基づいて、ヨーロッパおよびアジアのいくつかの国で脳卒中後の認知機能障害に対して認可されている。現時点では、これらの治療法はいずれも推奨されていない。

非薬物療法

 VaD患者には運動や社会的交流などの生活習慣の介入が提案されている。しかし、VaDの診断が確定している患者において、運動、栄養、その他のライフスタイルの変化が有益であることを支持する質の高い証拠はない。VaD患者を対象とした1件の小規模ランダム化試験では、6ヵ月間、週3日の有酸素運動トレーニングプログラムは対照群と比較して短期的な認知パフォーマンスを改善したが、6ヵ月後に再検査を受けても認知アウトカムの差は持続しなかった。

 他の研究では、アルツハイマー病(AD)だけでなく、不特定の認知症患者におけるこれらの介入の有益性が検討されている。このような研究を総合しても、認知転帰に対する効果は示唆されていないが、機能転帰の改善に対する効果の可能性は示唆されている。

 脳卒中後のリハビリテーションプログラムの中には、身体的なリハビリテーションだけでなく、認知的なリハビリテーションも含まれているものがある。しかし、そのようなプログラムの有効性に関するエビデンスは、研究の質に一貫性がなく、標準化されていない介入の使用によって制限されている。

血管性認知症の予後

 VaDは複合した脳血管疾患であるため、臨床的に一貫した進行が定義されていないのは当然のことである。急性期脳卒中では、認知機能のある程度の回復が期待される。最初の回復期間の後、それ以上の改善の可能性は低い。脳卒中と一致した認知機能障害を有する患者もいれば、継続的な認知機能の低下を経験する患者もいる。画像研究では、白質病変の重症度と内側側頭葉萎縮の存在(併存するアルツハイマー病を示唆する可能性がある)が認知機能を悪化させる危険因子であることが示唆されている。他の研究では、脳卒中の再発および脳卒中前のベースラインでの認知障害は予後不良因子であることが示唆されている。他の分類でのVaDの自然経過についてはあまり知られていない。

 死亡率の推定値は、使用する診断基準によって異なる。また、多くの研究は病院または診療所をベースにしているため、紹介バイアスがかかっている。しかし、集団ベースの研究によると、血管性認知機能障害、VaD、脳卒中後の認知症は死亡率の増加と関係していた。

認知症末期

 認知症の末期には、患者と介護者は、さまざまな身体的および心理社会的必要性に直面する。効果的な緩和ケアは、患者の症状を改善し、介護者の負担を軽減し、患者や家族の目標やニーズを考慮した上で、十分な情報に基づいて治療の決定を行うことに役立つと考える。