双子の認知機能の低下速度は同程度か?

双子

 認知症における認知機能低下のスピードは個人間でばらつきがあります。後期の認知症低下はライフスタイルが影響を与えている報告が多くみられますが、遺伝的な要因についてはまだ十分解明されていません。今回紹介する論文は、双子の研究参加者のデータを用いて、一卵性双生児と同性の二卵性双生児の認知機能の低下スピードが同程度なのか、他の危険因子との関連性がないのかを調べています。

Age Ageing. 2020 Oct 31; afaa239. doi: 10.1093/ageing/afaa239.

要旨

背景:加齢は、認知能力の低下のリスクの増加と関連している。しかし、認知機能の低下は一様ではない。これまでの調査では、異なる認知機能経過をたどる個人が同定されているが、個人間にはかなりの差がある。ライフスタイルが個人の様々なクラスターへの分類に大きく寄与しているという証拠が蓄積されている。遺伝的に近縁の人、例えば双子がどのように変化するのか、またどのように変化するのかはまだ完全には解明されていない。

方法:本研究では、スウェーデンのOCTO双子研究参加者のMini Mental State Exam (MMSE)スコアに成長混合モデルをあてはめ、双子が認知機能変化の同じクラスに分類されるかどうかを調査することを目的とした。

結果:筆者らは、MMSEのスコアが時間の経過とともに異なるパターンで変化する4つのグループを決定した。特筆すべきことは、染色体の接合性(類似性)の高さとグループ間に関連性は見られなかったことである。

結論:筆者らの研究では、遺伝的な影響よりも環境的な影響の方が、後期の人生における認知変化に対してより実質的な影響を与えているという証拠を提示した。

背景

 一卵性双生児(MZ)は、同一のDNA配列を共有しているが、しばしば不一致があり、同じ遺伝子型でも異なる表現型を生み出す可能性があることを示している。このことは、環境の影響や遺伝子環境(GxE)の相互作用が関与していることを示唆している。したがって、ゲノム配列が、観察される形質や機能に対して完全な表現型を提供しているとは考えにくい。

 認知面の健康と機能は、遺伝学と修正可能な環境リスク因子の影響を受けていることが示されている。双子の研究では、認知機能が後世にも遺伝することがわかっている。アポリポ蛋白E対立遺伝子ε4変異は非認知症者の認知機能低下と関連しており、ε4対立遺伝子を2つ持つ人は認知症を発症するリスクが高いことが示されている。さらに、ゲノムワイドな関連研究に関する新たな文献は、認知症における遺伝学の役割を支持する証拠を拡大し、認知症のリスク増加に関連する複数の遺伝子座を同定している。

 健康的なライフスタイルの習慣が予防的な役割を持つことを示すエビデンスがある。これらの行動をとっている人は、一般的に健康的でないライフスタイルをとっている人に比べて、認知力が向上し、衰えの速度が遅くなる。例えば、非喫煙者、認知刺激的な活動に従事している人、身体的に活動的な人は、そうでない人よりも認知機能低下が遅い傾向がある。しかし、ライフスタイルの役割に関する結果は常に一貫しているわけではなく、他の研究では健康的なライフスタイルの行動が認知機能に及ぼす保護的な役割についてのエビデンスが得られていないものもある。

 特筆すべきは、これらの研究では、認知機能変化の不均一性が無視されていることが多いことである。問題は、個人を異なるサブグループに分類することで、環境や遺伝的影響の相対的な寄与について情報を得ることができるかどうかである。

 いくつかの研究では、加齢に関連した認知機能の経過の不均質性に関する知識を向上させるために、成長混合モデリング(GMM)を採用している。しかし、高齢者(すなわち80歳以上の高齢者)に特化した研究は少なく、特に双子の場合では限られている。

 本論文では、80歳以上のスウェーデンの双子を対象とした縦断的研究であるOCTO双子研究のデータを用いて、以下を検討した。1.Mini Mental State Exam (MMSE)の経過が、類似している個人の異なるクラスを識別することができるかどうか。2.一卵性双生児(MZ)のペアは同性の二卵性双生児(DZ)のペアよりも同じクラスに割り振られる可能性が高いかどうか。3.修正可能な危険因子が個人の様々なクラスへの分布と関連しているかどうか。

方法

OCTO双子研究

 筆者らは、スウェーデンの双子登録の最古のコホートであるOrigins of Variance in the Old-Oldから80歳代の双子のデータを用いた。サンプルは702人の参加者が含まれており、第1回データ収集期(1991-1993年)の間に80歳になる、あるいはなった、1913年以前に生まれた351人の双生児ペア(一卵性(MZ)149人、同性二卵性双生児(DZ)202人)が含まれた。

 全般的な認知機能は MMSE を用いて評価した。認知症の診断は、改訂版精神障害診断統計マニュアル第3版に準拠し、多職種チームのコンセンサスに基づいて行った。

 基本的な社会統計学的情報と生活習慣情報も収集した。生活習慣情報には、喫煙、身体活動および認知刺激的活動への参加が含まれていた。

統計的分析

 筆者らは、MMSEの経過が類似している個人のクラスを特定するために、研究開始からの年数の関数として並べられたMMSEスコアにGMMを当てはめた。クラス別の切片と傾きは、社会遺伝学的因子(年齢、性別、教育)とベースライン時の認知症の指標変数で調整した。クラス確率の多項ロジスティックモデルには、社会遺伝学的因子とライフスタイル変数の調整が含まれていた。

 MZペアがDZペアよりも同じクラスに割り振られる可能性が高いかどうかを調査するために、クラス間の双子の分布、双子のペアの分布、およびクラス別の双子の接合性を分析した。

結果

 分析サンプルは628人(男性220人(35%)、女性408人(64%))であった。女性の方が高齢で(女性:83.61(SD = 3.17)歳、男性:82.95(SD = 2.76)歳、t検定、P値 = 0.007)、男性よりも学歴が低かった(女性:6.96(SD = 1.89)、男性:7.51(SD = 2.90)、t検定、P値 = 0.01)。73%以上のサンプル(n = 463)は認知症を発症したことがなく、42人(6.7%)は以前またはベースライン時に認知症と診断されていた。MZは272人(43%)、DZは356人(57%)であった。MZはDZよりもわずかに学歴が高く(7.50年(SE=0.16)対6.89年(SE=0.10)、t検定、P値=0.0009)、MZの方がDZよりも座った仕事の割合が高かった(63%対53%、χ2検定、P値=0.02)。MZの60%、DZの68%は女性であった。

 4クラスモデルが最もフィットするモデルとして同定された。エントロピーは0.74であり、この4つのクラスへの個体の識別が良好であることを示唆している。

MMSE経過のクラスと特徴

まず、4 クラスモデルで明らかになった特徴を調べた。

MMSE高得点で経過が安定したクラス

 最大クラスにはサンプルの41%(n=260)が含まれていた。参考サンプル(ベースライン83歳、教育歴7年の男性)のベースラインMMSEスコアは平均28.68(SE=0.12)で、ベースラインでは認知症はなく、年率-0.10(SE=0.04)ポイントで低下していた(有意ではない推定値)。高齢者はベースラインMMSEが低かった(ß = -0.10(SE = 0.03)、学歴はベースラインMMSEスコアの高さと関連していた(ß = 0.05(SE = 0.02)、女性の方が男性よりも成績が良かった(ß = 0.28(SE = 0.13)、認知症のある人は認知症のない人に比べてベースラインMMSEが低かった(ß = -0.50、(SE = 0.09)。9例の認知症発症例がこのクラスに割り振られた。

MMSE高得点で経過が緩徐なクラス

 サンプルの33%(33%、n = 209)は、ベースラインの平均MMSEが27.29(SE = 0.32)で、年間のMMSEポイントの低下が-0.67(SE = 0.10)のクラスに割り当てられていた。ベースライン時の高齢者はベースラインMMSEの成績が悪く(ß = -0.20、(SE = 0.08))、認知症のある人は認知症のない人に比べてベースラインMMSEの成績が悪く(ß = -5.62(SE = 2.00))、低下速度が速かった(ß = -2.35(SE = 0.58))。このクラスに割り振られたのは57例の認知症発症例のみであった。

MMSE軽度低下で経過が早いクラス

 サンプルの20%(20%、n = 124)は、ベースラインMMSEスコアが他のクラスの高成績者よりも低く、低下率が速いクラスに属していた。このクラスの基準となる個人のベースラインMMSEの平均値は25.62(SE = 0.92)で、年間の低下は-1.76(SE = 0.24)であった。認知症者はベースラインのMMSEスコアがかなり低く(ß = -10.34 (SE = 1.38)、高学歴の人はMMSEスコアが高かった(ß = -0.37 (SE = 0.17)が、低学歴の人に比べて低下が早かった(ß = -0.21 (SE = 0.08)。このクラスに割り振られたのは78人の認知症発症者であった。

MMSE点数の低下が非常に早いクラス

 最後に、サンプルの6%(n = 35)は、ベースラインのMMSE点数が低く、点数が非常に早く低下しているクラスに属していた。彼らの平均ベースラインMMSEは20.78(SE = 2.35)で、毎年-4.00(SE = 0.48)低下していた。認知症の診断を受けた人は、認知症のない人に比べてベースラインMMSEの成績が良く(ß = 7.17(SE = 2.70))、学歴の高い人は学歴の低い人に比べて低下速度が速かった(ß = -0.97(-0.97(SE = 0.19)))。このクラスに割り振られたのは、19人の認知症発症例のみであった。

リスク要因とクラス分け確率

 上記の分類に基づいて、危険因子の影響を分析した。予想通り、「MMSE高得点で経過が安定したクラス」と比較して、ベースラインの年齢が高いほど、「MMSE点数の低下が非常に早いクラス」にいる確率が高くなりました。これは、「MMSE高得点で経過が緩徐なクラス」でも同様であった。女性は、「MMSE高得点で経過が安定したクラス」よりも、「MMSE軽度低下で経過が早いクラス」に属する確率が低かった。また、高学歴の人は、「MMSE高得点で経過が緩徐なクラス」に比べて、「MMSE軽度低下で経過が早いクラス」と「MMSE点数の低下が非常に早いクラス」にいる確率が低かった。身体活動に従事していない人は、「MMSE高得点で経過が安定したクラス」と比較して、「MMSE軽度低下で経過が早いクラス」にいる可能性が高く、教育と身体活動が認知機能保護効果を部分的に示唆する所見であった。

クラス間の双子の分布

 「MMSE高得点で経過が安定したクラス」の260人のうち、122人(46%)がMZ、138人(54%)がDZであったのに対し、「MMSE高得点で経過が緩徐なクラス」の209人のうち、82人(39%)がMZ、127人(51%)がDZであった。「MMSE軽度低下で経過が早いクラス」に属する124人のうち、48人(39%)がMZ、76人(51%)がDZで、最後に、「MMSE点数の低下が非常に早いクラス」の20人(57%)がMZだったのに対し、15人(43%)がDZだった。

 事後的に、染色体の接合性の大きさが、各クラスに割り当てられる可能性と関連しているかどうかを分析した。その結果、クラスと接合性の間に関連性(X2(3) = 6.59, P = 0.08)を支持する証拠を見つけることはできなかった。

 注目すべきは、MZの個体のうち、50%(n = 63)が同ペアと同じクラスに割り当てられているのに対し、残りの50%は同ペアとは異なるクラスに割り当てられていたことである。DZの37%(37%、n = 59)は同ペアと同じクラスに割り当てられていたが、63%(n = 99)は同ペアとは異なるクラスに割り当てられていた。

考察

 本研究では、スウェーデンのMZおよびDZの高齢者および同性のサンプルにおけるMMSE変化の不均一性を調査し、その分布をクラス間で検証した。

 その結果、変化の過程が類似している4つの異なるサブグループを同定した。大多数は、MMSEのベースラインスコアが高く、認知がより温存されているか、または比較的ゆっくりとした経過で低下している2つのグループに分類された。更に、MMSEスコアが軽度低下でより速い低下ペースを示した第三のクラスと低いベースラインのMMSEスコアを持ちその後非常に速い速度で低下した第四のクラスに分類された。全体のサンプルの全体的なMMSEスコアは26.3(SD = 3.9)であったが、これは多くの個人が研究に入ったときにかなり良い全般的な認知機能を持っていたことを示唆している。

 これまでの研究では、MMSEの経過が異なる変化パターンをたどる個人のグループが存在することが報告されている。しかし、研究デザインやサンプルの特徴の違いにより、比較が困難になる傾向がある。このような違いにもかかわらず、本研究ではMMSEの経時変化の複数の明確なパターンを示す証拠が得られている。

 注目すべきは、4つのクラスにまたがる双子の分布に関する筆者らの所見では、双子の接合性とクラス分けとの間に関連はなく、双子の大多数は同じクラスに割り当てられていなかったことである。このことは、晩年の認知変化には遺伝的要素はなく、ライフスタイルや環境への暴露がより大きな役割を果たしているという証拠を提供している。そうでなければMZとDZが同じクラスに割り振られる結果となっていたであろう。筆者らの見解は、自然経過というよりはむしろ教育のサポートによる違いである。しかし、サンプルが比較的少ないことと、本研究では高齢者のみを対象としていることを考えると、晩年の認知変化に対する遺伝的影響と環境的影響の相対的な寄与をよりよく理解するためには、さらなる研究が必要であると考えられる。

 さらに、リスク因子の変化の程度や変化率に及ぼす影響はクラス間で異なっていた。ベースラインの認知症はクラス間でほぼ一貫した効果を示した。3つの大きなクラス(サンプルの94%)では、認知症と診断された人は、ベースライン時のMMSEのスコアが低かった。しかし、認知機能障害があり高得点で維持したクラスではみられず、認知症のない人よりも高いスコアを示した。この所見は、このクラスの人の認知症の診断が遅れていることによると考えられる。さらに、この小さなクラスの個人の事後分析では、研究開始時に認知症と診断されたのは5人だけで、このクラスの19人(54%)が後に認知症を発症していたことが示されており、この結果を説明できるかもしれない。同様に、ベースライン時の認知症が変化率と有意に関連していると考えられた2つの大きなクラスでは、関連性は負であった。他の2つのクラスでは、これらのクラスに分類された認知症の人の数が少なかったためか、推定値は統計的に有意にはならなかった(軽度認知機能障害では低下が早い22人、認知機能障害者では低下が非常に早い5人)。

 ベースライン年齢の高さは、「MMSE高得点で経過が安定したクラス」でのみみられ、MMSEの経過と負の関連性を示した。学歴は、4つのクラスで一貫してベースラインのMMSEパフォーマンスと正の相関を示していたが、この推定値が有意であったのは、成績の良いクラスのみであり、低下の遅さとの相関も認められた。また、低下の早い2つのクラスでは、高学歴者の方が低学歴者よりも低下が早かった。これらの所見は、高学歴者はベースラインの認知予備能が高いため、年齢を重ねるほど認知能力が高くなるが、脳病理が臨床的に顕在化すると低下速度が速くなることを示唆する認知予備能理論を部分的に支持するものである。軽度の障害者および障害のある高速低下者は、変曲点にあるか、または変曲点以降である可能性があり、教育はもはや防御的なものにならない。

 生活習慣因子がクラス分けの確率に及ぼす影響についての結果は、生活習慣因子が認知機能に保護的な効果を持つという仮説を限定的に支持するものであった。身体活動が活発であることで、低下の早い軽度の障害者のクラスに比べて、「MMSE高得点で経過が安定したクラス」に割り当てられる確率が高くなるが、「MMSE高得点で経過が緩徐なクラス」に割り当てられないという結果は、予想外の結果である。身体活動の測定は、残念ながら頻度や強度を捉えていないため、限られたものとなっている。身体活動が老年期の認知機能に保護効果をもたらす可能性のあるメカニズムに関する証拠は、期間、強度、および評価された認知機能によって異なることを示している]。

 筆者らの研究には他にもいくつかの限界がある。クラス数を増やしたモデルの推定に失敗し、ランダムな欠損データを仮定したが、これは現実的ではない可能性がある。また、身体的および認知的な関連に関する筆者らの質問は、最適なものとは程遠いものである。しかし、この研究は、認知的健康への影響についての研究がまだ初期段階にあった1991年に開始された。

 以上のことから、双子のサンプルを異なるグループに分類し、MZと同性のDZの相違点を初めて調べたこの調査は、晩年の認知変化における遺伝的影響が小さなものであることを示した。