急性期脳梗塞のエビデンスに基づく分類システムTOAST分類について

stroke

 急性期脳梗塞の分類で現在信頼性の高い分類はTOAST分類で、血栓性脳梗塞・心原性脳塞栓症・小血管性脳梗塞・その他の原因による脳梗塞・原因不明の脳梗塞があります。更に「原因不明の脳梗塞」のカテゴリーを整理した分類システムがSSS-TOAST分類になります。今回、SSS-TOAST分類を解説した論文を紹介します。

Ann Neurol. 2005 Nov;58(5):688-97. doi: 10.1002/ana.20617.

要旨

 研究間で脳卒中の有用な比較を可能にするためには、エビデンスに基づいて脳卒中の病因分類に割り振ることが不可欠である。筆者らは、複数のメカニズムを示すエビデンスが存在する中で最も可能性の高いTOAST分類を同定するために、脳卒中画像診断および疫学の最近の進歩を取り入れたアルゴリズム(SSS-TOAST)を設計した。エビデンスの重みに基づいて、各TOASTのサブタイプを「evident」「probable」「possible」の3つのサブカテゴリーに細分化した。サブカテゴリーへの分類は、事前に定義された特定の臨床および画像診断基準によって決定された。これらの基準には、さまざまな機序による虚血性脳卒中のリスク、臨床的・画像的特徴と特定の脳卒中機序との関連性の強さに関する公表された報告が含まれていた。急性虚血性脳卒中で入院した50人の患者を2人の神経内科医が独立して、カルテから抽出したデータをレビューすることで評価した。オリジナルのTOASTシステムで「未決定-未分類」に分類された患者の数は、SSS-TOASTシステムでは38-40%から4%に減少した。また,検査者間の信頼性のκ値は,オリジナルのTOASTシ分類で0.78,SSS-TOAST分類で0.90であった。SSS-TOAST分類は、信頼性を犠牲にすることなく、急性虚血性脳卒中患者を分類することに成功した。SSS-TOASTは、新しい疫学的データの蓄積や診断技術の進歩に応じて変更に対応できる動的アルゴリズムである。

背景

 虚血性脳卒中の原因を正確に分類することは、脳卒中のサブタイプによって脳卒中転帰、脳卒中再発率、二次的な脳卒中予防のための戦略が異なるため、脳卒中研究にとって不可欠である。Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment(TOAST)分類システムは、脳卒中サブタイプを分類するために最も広く受け入れられている方法である。これは、当時の利用可能な診断および臨床情報を用いて1990年代初頭に開発された。脳卒中のメカニズムを分類するための規則は、シンプルさを確保し、普及を促進するために設定された。しかし、この方式には、検査者間の信頼性は中程度である。公表されているTOASTシステムでは、2つ以上の原因が考えられる患者、または臨床症状と検査結果が相反する患者を1つのカテゴリー(stroke of undetermined etiology「原因不明の脳卒中」)に分類している。後者のアプローチは、他の原因カテゴリーへの割り当ての精度を向上させるが、検査者間の信頼性は、”病因不明の脳卒中 “のカテゴリーを膨らませることを犠牲にして保持されている。この問題は、脳卒中評価の進歩により、血管異常、心臓異常、その他の全身異常がより頻回に同定されるようになったため、より深刻なものとなっている。心臓塞栓症の少なくとも1つの潜在的な原因が、現在では脳卒中患者の約50~70%で心エコー検査上検出できるようになっている。同様に、心臓塞栓症の原因を持つ患者の12%、ラクナ梗塞の患者の22%は、一側の大動脈でアテローム性動脈硬化症により50%以上の狭窄を引き起こしている。現在の分類基準を厳密に適用すると、脳卒中のかなりの大部分が原因不明のカテゴリーに分類されてしまう可能性がある。さらに、経験に基づく医師の「臨床的意見」は、特定の患者における特定の脳卒中の原因を高い信頼性を持っているかもしれないが、これは文書化が困難であり、研究を比較する際に不確実性をもたらしている。したがって、共存する可能性のある脳卒中原因の中で最も可能性の高いメカニズムを規則的に割り当てる分類アルゴリズムが有用である。

 最近の脳卒中の画像診断と疫学の進歩により、最も可能性の高いメカニズムに到達するための基準を考案することが可能になっている。急性期脳梗塞の特定の部位パターンを認識することで、特定の脳卒中のサブタイプが分類される。同様に、個々の心臓および血管の病態に関連した脳卒中の一次リスクを決定することは、様々な脳卒中メカニズムの塞栓の可能性を比較するための基礎となる。本研究では、TOAST分類の検者間の信頼性を向上させ、原因不明の脳卒中の割合を最小限に抑えることを目的として、脳卒中画像診断および疫学の最近の進歩を取り入れたアルゴリズムを設計し、その検証を試みた。

患者と方法

 筆者らの動機の大部分は、脳卒中のサブタイプと転帰の予測を改善するための新しいCTベースの神経画像技術の有用性を評価する前向き研究(Screening Technology and Outcome Project in Stroke [STOPStroke] Study)において、研究者間で脳卒中のサブタイプ分類に大きな不一致があったことに関係していた。使い慣れた有用なTOAST分類を規則化するために、筆者らはサブタイプの割り当てのための一連の基準を開発し、修正された分類システムをStop Stroke Study TOAST(SSS-TOAST)システムと呼んだ。この研究は、所属機関の審査委員会によって承認された。

 SSS-TOASTは、TOAST分類システムと同じ5つの主要な脳卒中サブタイプで構成されている。SSS-TOASTシステムでは、各原因となるカテゴリーは、証拠の重さに基づいて「evident」「possible」「probable」のいずれかに細分化されている。

SSS-TOAST

 下図は、証拠を解釈して原因を特定する際の信頼度を特定するための簡単な3段階の診断アルゴリズムを示している。第一に、このメカニズムは、原因カテゴリーの1つに適合する唯一の可能性のあるメカニズムである場合にのみ、「evident」であるとみなされる。第二に、複数の「evident」脳卒中メカニズムがある場合、SSS-TOASTシステムは、あるメカニズムを他のメカニズムよりも可能性が高いとする脳卒中の特定の特徴の存在に基づいて、「probable」脳卒中メカニズムへの割り当てを規則化する。第三に、脳卒中の「evident」原因がない場合には、脳卒中のリスクが低い、または明確に決定されていない「possible」メカニズムが検索される。

アルゴリズム

 筆者らは、メカニズムを特定する際の信頼度を決定するために、利用可能な最善の公表されたエビデンスを使用した。筆者らは、任意の2%の年間または1回の原発性脳卒中リスクの閾値を用いて、「evident」メカニズムと「probable」メカニズムを分離した。2%の閾値を選択したのは、無症候性頸動脈狭窄が50%を超える場合の年間一次性同側脳卒中リスクの目安であるからである。一次リスクは、有効な治療法がない場合の特定の機序に関連した初発の脳卒中のリスクとして定義される。したがって、例えば、塞栓症の原因となる心原性脳塞栓症は、その存在に関連した年間または1回の脳卒中一次リスクが2%を超えない限り、別の「明らかな」脳卒中のメカニズムとして、大動脈の動脈硬化による50%以上の狭窄と競合することはできない。2%の閾値に関して、高リスクおよび低リスクの塞栓症の原因となる心原性脳塞栓症の現在の文献レビューに基づいた筆者らの推定値を示したものである。 

 複数の「evident」の脳卒中機序があった場合、特定の臨床症状および画像診断基準を満たしていれば、「probable」の機序とした。この割り当ては、いくつかの規則を用いて標準化した。第一に、脳卒中の発症と時間的な関係があることが、そのメカニズムを「probable」とした(心臓や血管の手術、急性心筋梗塞[AMI]、動脈解離、薬物誘発性脳卒中)。第二に、梗塞に関連する血管領域を供給する動脈の非慢性的閉塞または閉塞に近い狭窄(血流が著しく阻害された血管造影上のhairlike lumenまたはstring sign、または残存内腔の直径が塞栓の直径よりもはるかに小さい重度の狭窄のいずれかで特徴づけられる)は、塞栓の近位原因が併存している場合には、「probable」とされた。第三に、臨床的特徴と画像的特徴と特定の脳卒中メカニズムとの関連の強さを表すために、正の尤度比(PLR)を用いた。PLRが任意に定義されたカットオフ値2よりも大きい特徴は、脳卒中のメカニズムが「probable」と判断される。PLRは、特定の脳卒中サブタイプの人が特定の臨床的特徴または画像的特徴を有する確率を、そのようなメカニズムを有しない人が同じ臨床的特徴または画像的特徴を有する確率で割ったものとして定義される。大動脈アテローム性動脈硬化症の場合、PLRが2以上の特徴は以下の通りであった。(1)過去1ヶ月以内に1つ以上の一過性の単眼失明、一過性脳虚血発作、指標動脈硬化性動脈領域での脳卒中の既往歴;(2)分水嶺梗塞の存在; (3)分水嶺領域を含む複数の、同側性、点状、急性または時間的に分離した梗塞。心血管性塞栓症については、PLRが2以上の特徴が含まれていた。(1)全身性塞栓症の既往歴、 (2)心血管性塞栓症では前方循環と後方循環の両方、または前方循環と後方循環の両方に複数の急性梗塞が存在していた。小動脈疾患では、PLRが2以上の6つの特徴には、過去1週間以内にステレオタイプのラクナ型一過性脳虚血発作があった。

正の尤度比分析に使用される臨床的特徴および画像的特徴

  • 過去1週間のラクナ型一過性脳虚血発作(TIA)a
  • 過去1ヶ月の一過性単眼性失明、TIA、脳卒中の既往があるa
  • 分水嶺梗塞a
  • 1つの前方循環に複数の小病変を認めるa
  • 多発性両側性または前方・後方循環の梗塞a
  • 全身性塞栓症a
  • 突然の発症b
  • 急激な改善b
  • 発症時の発作b
  • 発症時の意識レベルの低下c
  • 起床時の障害b
  • 部分的上肢脱力b
  • 半側空間無視b
  • 孤発性視野障害b
  • 孤発性ウェルニッケ失語c
  • 孤立性半盲c
  • 出血性てんかんc
  • 表在性梗塞と深部梗塞b
  • 孤発性皮質梗塞b
  • 表在性後大脳動脈梗塞b
  • 全域後大脳動脈梗塞b
  • 後区画中大脳動脈梗塞b
  • 前部分裂中大脳動脈梗塞b
  • 後部循環の多発性病変b
  • 皮質皮質下単一病変c
  • a:正の尤度比(PLR)が2を超える臨床的特徴および画像特徴。
  • b:PLRが2より小さいため、特徴は失格とされた。
  • c:これらの特徴は、データがTOAST分類システムを使用していない研究からのものであるか、脳卒中のサブタイプ分類の基準の詳細な説明を文書化していないため、失格とされた。

 各臨床的特徴および画像による脳卒中の特徴についてPLRを計算するために使用された一次年間リスクまたは一回リスクは、英語文献で発表された研究の包括的なレビューによって決定された。Medline検索は研究者(H.A.、K.L.F.、W.J.K.)が関連キーワードを用いて行った。研究間の一貫性を保つために、TOAST分類システムを使用した論文、または脳卒中のサブタイプ分類の基準を詳細に説明した研究のみを対象とした。エビデンスの質は以下のように定義した。(1) クラスA:症例定義のゴールドスタンダードを用いた、プロスペクティブ、集団ベース、縦断的研究またはプロスペクティブ研究のメタアナリシス、または疑いのある状態の個人を対象とした縦断的コホート研究によって提供されたエビデンス、(2) クラスB:確立した状態の個人から収集されたフォローアップデータのレトロスペクティブレビューによって提供されたエビデンス。症例対照研究または逸話的な症例シリーズから得られたデータは使用しない。証拠の質については、審査員間のコンセンサスが求められた。エビデンスが相反する条件(一次リスクが閾値の両側にある)では、その項目は脳卒中リスクが不確かな情報源としてリストアップされている。

 筆者らは、虚血性脳卒中を正確に分類するための出発点として、急性期の梗塞または虚血性の画像所見が必要であることを他の研究者とともに提唱している。SSS-TOASTシステムは、他の原因分類システムと同様に、すべての脳卒中患者が基本的なレベルの診断検査によって評価されることを前提としている。しかし、分類システムは多くの異なる情報源からのデータに依存しているため、検査の網羅性を確保することは困難である。正確な分類に依存する研究では、最終的な分類に影響を与えるため、検査の網羅性を明示すべきである。SSS-TOASTの最適な使用は、脳の画像化(CT、MRI)および頭蓋内血管および頭蓋外血管の画像化(超音波検査、CT血管造影、MR血管造影)、心臓のリズム、機能および構造のモニタリング(心電図、経胸壁超音波検査)、および関連する血液検査の取得に依存している。基本的な心臓の検査で心臓の原因を示さず、さらなる心臓検査が「関連性がある」と考えられる場合には、患者を適切に分類するために経食道心エコー検査とホルターモニタリングが必要となることがある。高凝固状態や免疫学的障害のための血液検査やその他の診断検査は、特定の原因からの疑いの程度に依存する。

 臨床現場では、基本的な診断検査が十分に行われていない状況が2つ想定される。第一は、検査結果が陽性であった場合に、「関連する」原因究明が中止された場合である。このような状況では、そうでなければ「evident」のメカニズムが「possible」と否定される可能性がある。第二は、「不完全評価」と呼ばれるもので、陽性の証拠がないにもかかわらず、「関連する」脳卒中のメカニズムを調査しなかったことを意味する。「関連性がある」の判断は困難であることが認められているが、SSS-TOAST分類システムを使用して、与えられた研究について明示的に述べることができる。

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SSS-TOAST分類による急性期脳梗塞サブタイプについて