静脈洞血栓症の検査・診断まとめ

静脈洞血栓症

 静脈洞血栓症(CVT)は、頭痛・痙攣発作・脳症などの徴候がある場合疑います。検査は頭部CTではdense triangle signなどの特徴的な所見を認めることがありますが、陰性所見になることも多く、頭部MRI、MRV(またはCTV)が診断に有用です。本記事では静脈洞血栓症の検査・診断をまとめました。

診断アプローチ

 以下のうち1つ以上の症状を呈する患者ではCVTの診断を疑うべきである。

  • 特発性頭痛
  • 以前に特発性頭痛を発症したことのある患者において、通常のパターンとは異なる特徴(例えば、頻度、重症度、臨床的特徴の進行や変化)を持つ頭痛
  • 頭蓋内高血圧症の症状・兆候
  • 脳症
  • 局所的な神経症状や徴候、特に特定の血管分布に当てはまらないものや、複数の血管領域が関与するもの
  • 痙攣発作

 さらに、典型的な動脈境界を越える脳梗塞、出血性梗塞、原因不明の脳葉出血など、CTやMRIで非典型的な神経画像所見を呈している患者では、CVTの診断を疑うべきである。血栓症、経口避妊薬の使用、妊娠および産褥期、悪性腫瘍、感染症、頭部外傷などの危険因子が知られている患者では、最初の神経画像検査(最も多くの場合はCT)が正常であったとしても、CVTの疑いが高くなる。

緊急の画像診断

 CVTが懸念される症状を呈している患者に対しては、脳MRIとMR静脈撮影(MRV)による緊急の神経画像診断、MRIがない場合はCT静脈撮影によるCTを行うことを推奨する。CTやMRIで血流がないことや静脈血栓を明確に示すことが診断確定するための最も重要な所見である。しかし、これらの所見は常に明らかであるとは限らず、診断はMRVやCT静脈撮影で静脈洞や皮質静脈のflowがないことを示す画像特徴だけで決まることもある。

多くの正常な解剖学的所見が静脈洞血栓症と類似していることがあるが、その中には静脈洞閉鎖、静脈洞低形成、非対称性静脈洞のflow、正常なくも膜顆粒または洞中隔に関連した静脈洞吸収障害も含まれる。例えば、正常な脳MRIを有する100人の被験者(CVTなし)を対象とした研究では、MRVでアーチファクトの横静脈洞のflowの途絶が31%に認められた(非優位横静脈洞では認められたが、優位横静脈洞では認められなかった)。静脈病変のない100人の被験者の別の報告では、49%に非対称な横静脈洞が認められ、20%に1つの横静脈洞が部分的または完全に欠如していることがわかった。

CT

 頭部CTはCVT症例の最大30%で正常であり、所見のほとんどは非特異的である。しかし、CTはしばしば臨床で最初に行われる検査であり、他の急性または亜急性の脳障害を除外するのに有用である。

 約3分の1の症例でCTはCVTの直接的な徴候を示しており、それは以下のようなものがある。

  • dense triangle sign:単純頭部CTで静脈血栓による上矢状静脈洞後部の三角形または円形をした高吸収域として認められる。
  • empty delta sign(empty triangle or negative delta signとも呼ばれる):造影頭部CTで、上矢状静脈洞の後部で造影増強を欠いた中心部を取り囲む三角形の造影増強パターンとして認められる。
  • cord sign:造影頭部CTで大脳皮質静脈の血栓による大脳皮質上の曲線状または線状の高吸収域が見られることが多い。
静脈洞血栓症のCT所見
  • (A) 単純頭部CTで、皮質静脈の血栓の高吸収域を示す(矢印)。
  • (B)単純頭部CTで、静脈洞の高吸収域(小矢頭)と直静脈洞(大矢頭)の高吸収域を認め、硬膜静脈洞血栓症の徴候を示す(dense triangle sign)。
  • C)造影頭部CTで、造影剤注入後に静脈洞の非造影を示す(empty delta sign)。

 頭部CTでのCVTの間接的徴候はより多くみられる。これらの徴候には、大脳鎌と小脳テント部の強い造影効果、拡張した貫通静脈、小さい脳室、脳実質の異常が含まれる。さらに、CVT患者の60~80%に関連する脳病変が描出されることがある。これらの病変は出血性または非出血性である。

  • 出血性病変には、脳内出血、出血性梗塞、まれに(1%未満)くも膜下出血があり、通常は弓隆部に限定される。
  • 非出血性病変には、通常は動脈境界とは無関係な浮腫や静脈梗塞による局所的な吸収域低下と、びまん性の脳浮腫がある。連続撮影では、一部の病変が消失する(消失性梗塞)、新たな病変が出現することがある。

CT 静脈撮影

 CVT患者では頭部CTは正常であることが多く,診断を確定するためのMRIは病院や地域によっては容易に利用できないことがある。このような状況下では,CT静脈撮影(CTV)はCVTの診断にMRVや動脈内血管造影に代わる有用な手段であり、陰影欠損・静脈洞壁の増強・側副静脈描出の増加を示す。頭部CTと組み合わせることで、CVTが疑われる症例ではかなりの情報が得られる。頭部CTとCTVを組み合わせた頭部CTの全体的な精度は、閉塞部位にもよるが90~100%である。2011年に発表された米国心臓学会/米国脳卒中学会(AHA/ASA)のガイドラインでは、CTVはCVTの診断において少なくともMRVと同等であるとされている。大動脈血管造影と比較しても、頭部CTとCTVの組み合わせは、感度95%と特異度91%である。

 CT静脈撮影は、主要硬膜静脈洞を良好に可視化し、容易に利用でき、MRIよりも高速である。MRIが禁忌とされている患者(ペースメーカーなど)にも使用可能である。CT静脈撮影は、血栓性静脈洞内の不均一な吸収域を示すことができるため、亜急性期または慢性CVTでは特に有用であることが多い。しかし、深部静脈系および皮質静脈の解像度が低いこと、造影剤のリスク、放射線被曝のリスクがあるため、その使用は制限されることがある。

MRI

 gradient echo  T2*強調シーケンスとMR静脈撮影を組み合わせた撮像法は、血栓および閉塞した硬膜静脈洞または静脈を示すための最も感度の高い方法である。MRI信号の特徴は血栓の時期に依存する。

  • 最初の5日間では、血栓のある静脈洞はT1強調画像では等信号、T2強調画像では低信号に見える。
  • 5日以上経過すると、T1強調画像、T2強調画像ともに信号が増加するため、静脈血栓がより明らかになる。
  • 1ヶ月目以降、血栓性静脈洞の信号のパターンは様々に変化しており、等信号に見えることがある。

 gradient echo  T2*強調MRIシーケンスでは、血栓は直接、皮質静脈および/または静脈洞の高信号領域として視覚化される。しかし、慢性的に血栓を起こしている静脈洞は、これらのシーケンスでも低信号を示すことがある。CVT患者28人の研究から得られた限られたデータは、拡散強調MRIシーケンス上の静脈または静脈洞の高信号の存在は、再灌流率が低いことを示唆している。

 静脈閉塞に伴う二次的脳実質病変(脳の腫脹、浮腫、静脈梗塞を含む)は、T1強調MRIでは低信号または等信号、T2強調MRIでは高信号の病変として現れる。出血性静脈梗塞は、T1およびT2の両方のMRIシーケンスで高信号の病変として現れる。

 MRIによるCVTの診断の一致度は、静脈洞や静脈血栓症の部位によって異なる。ほとんどの閉塞した静脈洞と静脈では良好か非常に良好であり、左横静脈洞と直静脈洞では中等度から非常に良好であり、皮質静脈では不良から良好である。孤発性皮質静脈血栓症の診断は、MR静脈撮影では困難なままである。T2*強調MRIを使用することで、血栓を低信号の領域として示し、孤発性皮質静脈血栓症の診断が可能になるかもしれない。

MR静脈撮影

 通常、TOF法を用いて行われるMR静脈撮影は、脳静脈洞にflowがないことを示すのに有用であるが、静脈洞の低形成や非対称なflowなどの正常な解剖学的変異によって解釈が混乱する可能性がある。これらの解剖学的変異を静脈血栓症と区別するためには、他のMR撮影法が有用である。造影強調MRVでは、脳静脈洞のより良い可視化が可能であり、gradient echoや造影強調シーケンスでは、低形成静脈洞では正常な信号を示し、血栓の存在下では異常に低い信号を示すことができる。慢性的に血栓のある低形成性静脈洞では、二次元TOF MRVではflowがないことを示し、造影MRIやMR静脈撮影では信号が強調される。

従来の血管造影検査

 脳動脈内血管造影検査は、主にCVTの診断が不確かな場合,例えば孤発性皮質静脈血栓症がまれに疑われる場合や、臨床的にCVTの疑いが高いがCT静脈造影やMR静脈造影検査では結論が得られない場合などに推奨される。血管造影は、拡張して蛇行した側副静脈 ” corkscrew vein “に囲まれた皮質静脈の突然の終末、あるいはCVTの急性期に初期の血管造影検査では明らかではなかった皮質静脈の造影を示すことで、この診断を下すのに有用であるかもしれない。大動脈内血管造影におけるCVTの他の典型的な徴候は、静脈洞の全部または一部の非可視化、増加した側副静脈を伴う静脈造影消失の遅延、静脈flowの逆流である。

 MRやCTの静脈造影と同様に、従来の脳血管造影は潜在的な落とし穴によって制限されることがある。皮質静脈の数や位置のばらつき、上矢状静脈洞の前部の過形成、上矢状静脈洞の重複、横静脈洞の過形成や無形成などの解剖学的変化は、すべてのタイプの血管造影によるCVTの診断を困難にするかもしれない。CVTの診断における観察者間の一致は完全ではないが、従来の造影血管造影と脳MRIの組み合わせは、血管造影単独よりも観察者間の一致率が高い(94対62%)。

臨床検査

 神経画像検査を除いて、急性期のCVTを確実に除外できる単純な臨床検査はない。米国心臓学会/米国脳卒中学会(AHA/ASA)のガイドラインでは、CVTが疑われる患者に対して、全血球数、生化学検査、プロトロンビン時間、活性化部分トロンボプラスチン時間からなるルーチンの血液検査を行うことを推奨している。これらの検査所見は、基礎となる高凝固状態、感染症、炎症過程など、CVTの発症に寄与する疾患の存在を示唆している可能性がある。ガイドラインでは、これらの検査や、避妊薬の使用を含むCVTの素因となる可能性のある他の血栓性疾患のスクリーニングを、最初の臨床症状の時点で行うことを推奨している。

D-ダイマー

 血漿中D-ダイマーレベルの上昇はCVTの診断を支持するが、D-ダイマーが正常であっても、症状や素因が示唆される患者では診断を除外することはできない。

 CVTの診断におけるDダイマーの有用性は、以下の観察により示されている。

  • 2012年に行われたメタアナリシスでは,心房細動が疑われる患者または確定した患者1,134人を対象にD-ダイマーを評価した14件の研究が含まれている。心房細動が疑われる患者を評価した7つの研究では、心房細動が確認された患者155例中145例でD-ダイマーが上昇し、心房細動が除外された患者771例中692例で正常であったことから、感度は94%、特異度は90%であった。心房細動が既に確認された患者を登録した7つの研究では、D-ダイマーの感度は89%、特異度は83%であった。また、D-ダイマーのCVTに対する感度は,症状として単発性頭痛を呈する患者(82%)、亜急性または慢性のCVTの臨床症状を呈する患者(83%)、単一の静脈洞病変(84%)で心房細動よりも低かった。
  • CVTが疑われ、症状の発現が7日未満の患者233人を対象としたその後の研究では、D-ダイマーはCVTを予測するための感度と特異度がそれぞれ94%と98%であることが示された。

 このように、D-ダイマーの測定は、CVTの可能性のある患者の評価のための診断スクリーニングツールとして、ある程度の価値があると考えられる。しかし、D-ダイマーの値が正常であっても、特に単発性頭痛を伴う患者や、単一の静脈洞に血栓症がある患者では、CVTを除外することはできない。D-ダイマーの測定に使用されるアッセイは個々に異なるが、深部静脈血栓症の診断プロトコルで使用されるのと同じ閾値レベルを使用するのが妥当である(例:D-ダイマー>500ng/mLのフィブリノーゲン換算単位)。

腰椎穿刺

 腰椎穿刺は、CVT患者全体の最大25%を占める孤発性頭蓋内高血圧症を呈するCVT患者において、髄膜炎を除外するのに有用であるかもしれない。さらに、このような患者では、視力が障害されているときに脳脊髄液圧を測定して、髄液圧を低下させる目的で腰椎穿刺を行うのが有用である。しかし、髄膜炎の疑いがない場合、脳脊髄液検査は、局所性の神経学的所見があり、神経画像診断でCVTが確認されている患者には、通常、診断上有用ではない。

 CVTにおける脳脊髄液異常は非特異的であり、髄液中リンパ球増加、赤血球数の上昇、タンパクの上昇を含むことがある。これらの異常はCVT患者の30~50%にみられる。

 CVT患者624人を分析し、腰椎穿刺を受けた224人を特定した研究結果から示唆されているように、腰椎穿刺はCVT患者において有害ではない。腰椎穿刺を行った群と行わなかった群では、いずれのアウトカム指標(CVT発症後30日以内の神経学的悪化、急性死、6ヵ月後の完全回復、6ヵ月後の死亡または依存症)においても差はなかった。それにもかかわらず、大きな脳病変を有する患者ではヘルニアのリスクが高まるため、腰椎穿刺は禁忌とされている。

血栓症の評価

 遺伝的または後天的な血栓症の検索は、重度の血栓症の検査前確率が高く、静脈血栓症の既往歴および/または家族歴を有する者、若年でのCVT、一過性または恒久的な危険因子がない場合のCVTを含むCVT患者に対して行われるべきである。適切な場合、スクリーニングには以下のものが含まれるべきである。

  • アンチトロンビン
  • Protein C
  • Protein S
  • 第V因子ライデン変異
  • プロトロンビンG20210A変異
  • ループスアンチコアグラント、抗カルジオリピン抗体、抗β2グリコプロテインI抗体

 急性血栓症は一過性にアンチトロンビン、プロテインC、プロテインSのレベルを低下させることがあるため、CVTの急性期におけるこれらの障害の検査の有用性は限られている。実際には、経口抗凝固療法が中止されてから少なくとも2週間後にプロテインC、プロテインS、アンチトロンビンの検査を行うことが望ましい。ヘパリン療法を受けている間にプロテインCおよびプロテインS濃度を検査することは可能であり、血漿中のプロテインCまたはプロテインS濃度を変化させることはない。しかし、アンチトロンビンの検査は、アンチトロンビン濃度を低下させる可能性があるヘパリン療法を中止したときに行うべきである。

 CVTの基礎となる病因や危険因子は成人患者の約13%に認められていない。しかし、患者の中には、抗リン脂質症候群、多血症、血小板血症、悪性腫瘍、炎症性腸疾患など、急性期から数週間から数ヶ月後に発見される病態を持っている場合もあるため、CVTの急性期以降も原因を探し続けることが重要である。

 ループスアンチコアグラント、抗カルジオリピン抗体、抗β2グリコプロテイン-I抗体のアッセイで異常な結果が見つかった場合、抗リン脂質症候群の診断にはこれらのバイオマーカーの2回の陽性判定が必要であるため、少なくとも12週間後に検査を繰り返すべきである)。

 発作性夜間ヘモグロビン尿症の評価は、全血球数が原因不明の溶血性貧血、鉄欠乏、汎血球減少を示す場合に追求されるべきである。

 病因が特定されていない40歳以上の患者では、潜在性悪性腫瘍の検索を推奨する。敗血症のある患者、または発熱があり、明らかな感染症の原因がない患者には、腰椎穿刺を行うことを推奨する。

鑑別診断

 CVT の臨床症状は非特異的であることがあり(頭痛、発作、脳症など)、初期のルーチンの神経画像検査では原因が明らかでないことがある。

 症状や徴候として孤発性頭蓋内高血圧症候群(嘔吐を伴うか否かを問わず頭痛、乳頭浮腫、視覚障害)を呈する患者では、特発性頭蓋内高血圧症(脳仮性腫瘍)と髄膜炎を主な鑑別疾患としている。頭蓋内圧の上昇に関連するその他の疾患(例:腫瘍や膿瘍による頭蓋内腫瘤病変)は、通常、CTまたはMRIによる神経画像診断で明らかになる。神経画像検査で頭蓋内高血圧の原因となる頭蓋内病変が認められない場合は、腰椎穿刺を行い、初圧と脳脊髄液を測定する。

 局所神経症状(例:局所性障害、発作、またはその両方)を呈する患者の場合、鑑別は広範であり、他の血管病因(例:他の様々な原因による脳内出血、硬膜下血腫、虚血性脳卒中)、感染症(例:髄膜炎、膿瘍)、腫瘍などが含まれる。

 脳症(例:多発性局所症状、精神状態の変化、昏睡、傾眠)を呈する患者の場合は、感染症(例:細菌性およびウイルス性髄膜脳炎)、炎症性疾患(例:腫瘍性および自己免疫性脳炎)、脱髄疾患(例:急性播種性脳脊髄炎、視神経脊髄炎)、中毒性および代謝障害を鑑別する。

 CVTではまれな雷鳴頭痛を呈した場合、鑑別には、くも膜下出血、他のタイプの頭蓋内出血、可逆性脳血管攣縮症候群(RCVS)、頚動脈解離、ウイルス性・細菌性髄膜炎、急性複雑副鼻腔炎、頭蓋内低血圧、虚血性脳卒中、急性高血圧症候群、第三脳室コロイド嚢胞、下垂体卒中などが含まれる。初期の神経画像検査で診断不能の場合、雷鳴頭痛の患者は、くも膜下出血と髄膜炎を除外するために、初圧の測定と脳脊髄液の分析を伴う腰椎穿刺を行うべきである。腰椎穿刺でも診断不能の場合は、脳循環の画像化、好ましくはMR血管造影・静脈撮影が必要である。

 妊娠中・産褥期の女性には、上記のいずれかの症状がある場合や、虚血性脳卒中や脳内出血を呈した場合には、子癇前症や子癇症が診断上の鑑別事項となる。

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