認知症でみられる夕暮れ症候群の特徴と対応法まとめ

夕暮れ症候群

 夕暮れ症候群は夕方以降になると落ち着きがなくなり、焦燥性興奮・徘徊などに至る行動・心理症状(BPSD)です。夕暮れ症候群は頻度の高い症状にもかかわらず、明確な定義や治療のエビデンスがありません。また夕暮れ症候群は様々な要因により発症しうる病態のため、原因を特定し個別に対応していく必要があります。今回、以下のレビューを参考に夕暮れ症候群の特徴と対応法についてまとめました。

Front Med (Lausanne). 2016 Dec 27;3:73. doi: 10.3389/fmed.2016.00073. eCollection 2016.

夕暮れ症候群のまとめ

夕暮れ症候群の定義・特徴

 夕暮れ時になると焦燥性興奮、徘徊などの精神症状が悪化する状態。せん妄・睡眠障害の一症状として捉えられることもある。認知症全体では2.4-66.0%で認められる。アルツハイマー型認知症では2.4-25.0%の頻度でみられる。入院(入所)1ヶ月以内に出現することがほとんどである。日照時間の短い秋~冬の季節に多く見られる傾向がある。

夕暮れ症候群の原因

神経学的要因視交叉上核の変性、メラトニン産生の減少、サーカディアンリズムの破綻、コリン神経伝達の障害、視床下部・下垂体・副腎皮質系(HPA axis)の機能不全
薬物的要因抗精神病薬、抗コリン薬、抗うつ薬、睡眠薬
身体的要因疲労、空腹、解決されていない精神的・身体的欲求、体温の一時的な変動、血糖値の変動、血圧の変動
疾患的要因睡眠障害、感覚障害、疼痛、気分障害・変動、認識障害(失認など)
環境的要因照明の不適切な暴露、施設の患者あたりのスタッフ数低下、介護者の対応不足、介護者の疲労、環境の過剰刺激(騒音、混乱)

夕暮れ症候群の非薬物的介入

 薬物的介入のエビデンスがほとんどないため、原則、非薬物的介入で対応する

  • 入院(入所)したての場合は関わる時間を長くとる
  • リハビリテーション・レクリエーションに参加させる
  • 昼間はできるだけ日光を浴びるようにする
  • 昼寝を制限する
  • 騒音対策・室温調整
  • 空腹を避け、おやつを食べる、食事を早めにとる
  • 室内が暗くなる前に早めに照明をつける。就寝近くまで室内を明るくする
  • 光療法
  • 音楽療法
  • アロマセラピー
  • せん妄を疑うときは原因を解決する
  • 薬剤性を疑うときは原因薬剤を減量・中止する
  • 焦燥性興奮・徘徊を伴うときはそれぞれの対応を開始する

 焦燥性興奮(agitation)の対応法まとめ

 徘徊の対応法まとめ

夕暮れ症候群の薬物的介入

 焦燥性興奮・徘徊・睡眠障害が強く、非薬物介入でも改善しないとき、薬物的介入を検討する

・睡眠障害

  1. トラゾドン(レスリン®)(25)1錠分1眠前(効果不十分なときは50mgまで増量可)
  2. ラメルテオン(ロゼレム®)(8)1錠分1眠前(昼夜逆転)
  3. スボレキサント(ベルソムラ®)(8)1錠分1眠前(入眠困難、睡眠パターン不規則)

・焦燥性興奮、徘徊

  1. リスペリドン(リスパダール®)(0.5)1錠分1夕後(または昼後)
  2. クエチアピン(セロクエル®)(25)1錠分1夕後(またはそわそわしだした時)

要旨

 夕暮れ症候群とは、午後遅くから夕方にかけて神経精神症状(NPS)が出現する、悪化することを意味します。この症候群は認知症の分野では古くから認知されており、認知症患者の支援に携わる医療従事者の間ではよく知られています。実際、この症候群は認知症患者の間では一般的な症状であり、いくつかの有害な転帰(施設入所、認知機能障害の早い進行、介護者の負担の増加など)と関連しています。夕暮れ症候群は、定義やスクリーニング評価ツールが共通に決められておらず、また有病率の推定値も十分に得られていないことから、認知症の他のNPSと比較して、臨床的・科学的な関心は限定的でした。したがって、認知症患者における夕暮れ症候群の薬物的および非薬物的介入の有効性を検討した無作為化比較試験はまだ実施されていません。本論文では、認知症患者における夕暮れ症候群に関するエビデンスを抽出・考察し、特に夕暮れ症候群の定義、病態生理学的要因、臨床的関連性、日常診療で必要とされる治療アプローチに焦点を当てています。

背景

 認知症の神経精神症状の複雑さを適切に反映しているのは、「夕暮れ症候群」、つまり午後遅くから夕方にかけてNPSが出現したり悪化したりする状態です。この現象は、認知症の分野では古くから認識されており、認知症患者の支援に携わる医療従事者の間でもよく知られています。不思議なことに、神経変性疾患に関する個人的な経験や知識を持っている一般の人でさえ、この「奇妙な」現象を知っている人が多いです。それにもかかわらず、夕暮れ症候群は、他の認知症特有のNPSや行動障害(無気力、抑うつ、精神病的症状など)と比較して、臨床的・科学的関心が低いのが現状です。その証拠に、認知症の有病率に関するデータ(ほとんどが施設/居宅で得られたもの)は乏しく、文献では明らかに不一致が見られます。さらに、認知症患者のこの状態を管理するための薬物的戦略と非薬物的戦略の有効性を具体的に調査した無作為化比較試験(RCT)はまだ実施されていません。このような注目度の低さは、一般的に合意された定義がないこと、特定のスクリーニングや評価ツールがないこと、そしてその発生の引き金となりうる要因や影響を与える要因が多数存在することなど、いくつかの要因が原因と考えられます。

 本論文では、夕暮れ症候群の臨床的特徴と関連性、その病態生理学的決定因子、薬物的および非薬物的介入について、これまでに収集されたエビデンスを抽出し考察します。また、この現象に対する臨床的・研究的アプローチを妨げている方法論的問題にも特別な注意を払います。

夕暮れ症候群の定義

 夕暮れ症候群の明確で統一的な定義はまだ決められていません。これらの用語は、日没時および/または日没後に高齢患者で発生する一連のNPSを説明するために広く用いられています。多様な概念的側面が、独自の定義の策定を妨げてきました。第一に、夕暮れ症候群という概念を認知症患者のみに限定している著者もいれば、認知機能が損なわれていない高齢者でも(頻度は低くても)説明している著者もいます。不統一性の第二の要素は、夕暮れ症候群が多様な臨床症状に依存していることです。いくつかの定義では、特定のNPSの発症または悪化を指すものもあるが(特に焦燥性興奮)、他の定義では、より広くあらゆる行動および心理的障害を含むものもあります。この点、これらの行動は、不安、焦燥、攻撃性、ペーシング障害、徘徊、抵抗、叫び声、奇声、幻視、幻覚などの多種多様な症状から構成されている可能性があります。また、いくつかの概念では、認知症状の悪化や錯乱も取り入れており、せん妄との区別をより困難なものにしています。最後の要素は、夕暮れ症候群が起こるべき時間枠に関するものです。定義のほとんどは、午後遅くから夕方にかけての行動障害の出現または悪化としていますが、他の研究者は、NPSが夜間を通して発生する、あるいは暗闇に伴って発生すると曖昧に解釈しています。注目すべきは、夕暮れ症候群の存在を疑問視する著者もいることで、症状は日中も発生しているにも関わらず単に昼下がりや夕方の方が介護スタッフや介護者の負担が大きいからという仮説を立てていることです。

 夕暮れ症候群の定義についてコンセンサスが得られていないため、高齢者にみられる他の神経精神症候群(せん妄など)とは異なり、夕暮れ症候群の診断のための標準的な基準が策定されていません(例えば、夕暮れ症候群は最近の第5次改訂版精神障害診断統計マニュアルには掲載されていません)。

夕暮れの関連性

 上記のような定義の合意の必要性を超えて、夕暮れ症候群は明らかな臨床症状の特徴を持っています。第一に、まず夕暮れ症候群は認知症者に共通する症状であることです。これまでの研究では、有病率は2.5%から66%の間であり、研究の設定、採用された運用法、基礎となる臨床疾患によって異なると報告されています。徘徊に次いで、施設入居中の認知症患者における二番目に多いBPSDとされており、認知症高齢者の入居している介護施設では「常態化している」と頻回に記述されています。同時に、認知症疾患を持つ共同生活者の間でもよくある症状と記述され、在宅生活を送るアルツハイマー病(AD)患者の66%に見られます。アルツハイマー病協会のデータによると、ADと診断された患者の20%もの患者が夕暮れ症候群を経験する可能性があります。この現象は、AD以外の認知症(血管性認知症、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症など)でも報告されています。それにもかかわらず、疫学的データが乏しいために、特定の認知症状態における夕暮れ症候群の有病率の違いを適切に調べることができません。また、認知機能障害の重症度が認知症発症の重要な因子であることは繰り返し認識されているが、年齢、性別、人種による有病率に関する一貫したデータはありません。最後に、いくつかのデータは、夕暮れ症候群の季節的な発生の違いを示唆しており、秋または冬の月に発生率が高いことが観察されています。

 夕暮れ症候群は、認知症者とその家族の間のいくつかの有害な転帰とも関連しています。夕暮れ症候群は、高齢の認知症患者の施設入所の一般的な原因として指摘されています。再入院、入院期間の長期化、機能低下などの社会的・経済的負担が大きく、ADの認知機能低下の進行が早いこととの関連も指摘されています。さらに、夕暮れ症候群の発生とAD患者を支援する介護者の知覚されたストレスとの関係が示されています。午後遅くまたは夕方の行動の混乱は、特に疲労しているであろう一日の終わりに、そのような症状を処理しなければならない介護者に、さらに重い課題をもたらすかもしれません。夕暮れ症候群の中には、患者の熟睡を妨げるものもあり、徘徊する可能性が高くなり、介護者の眠気や燃え尽きのリスクを高める可能性があります。介護者に負担がかかり、疲労している介護者の「ストレス介護」は、段階的に誤った管理方法につながり、患者が示すNPSの悪化の可能性を高め、潜在的な危険なループを引き起こす可能性があります。

夕暮れ症候群の病態生理

 夕暮れ症候群の病態生理は、原因となる因子が明確に同定されていないため、現在のところ十分に定義されていません。それにもかかわらず、この現象を説明するためにいくつかの仮説が提案されています。全体的に、現在の夕暮れ症候群の概念は、その発生と主な表現型の特徴に寄与する複数の要因(「夕暮れ症候群まとめの表」を参照)と相互作用する要因を持つ多因子性の現象です。

 神経生物学的な観点から、動物研究とヒト研究の両方から得られた多くの証拠が、正常なサーカディアンリズムの一次的な変化に焦点を当てています。サーカディアンリズムの破綻は、視床下部に位置し、人体の主要なサーカディアンリズムのペースメーカーと考えられている視交叉上核(SCN)の関与/変化と関連しています。いくつかの研究により、視床下部上核の体積、形態、活性は、年齢、性別、病的状態などのいくつかの要因に影響される可能性が示されています。細胞数と核の体積の減少は、生理学的な老化過程の中で、特に80歳から100歳の間で、また様々な神経変性疾患を持つ患者で記録されています。AD患者の神経病理学的研究では、実際にSCNに関連した損傷が記録されており、主に神経細胞の喪失と神経原線維変化の蓄積で構成されていますが、アミロイドプラークはあまり観察されませんでした。重度のAD患者のSCNはアストロサイト/ニューロン比の増加を伴う神経細胞の喪失と反応性グリアの増加が特徴的でした。この損傷には、ニューロテンシンとバソプレシンの両方のニューロンが関与しています。したがって、夕暮れ症候群(および他の攻撃的な行為)は、正常なサーカディアンリズムおよび行動調節を妨げる特定の神経病理学的異常の結果である可能性があるという仮説が立てられています。サーカディアンリズムの調節の重要な要素はメラトニンであり、暗闇に反応して松果体から分泌されるホルモンです。メラトニンの産生と放出はSCN自体によって調節されます。メラトニンのレベルは、加齢とともに減少し、ADや他の神経変性疾患ではさらに減少することが示されています。これらの知見は、睡眠とサーカディアンリズム破綻の臨床症状を呈する患者にメラトニンを補給する根拠となっています。コリン作動性システムの変性もまた、ADにおける夕暮れ症候群の潜在的な基礎メカニズムとして指摘されています。実際、SCNはコリン作動性の前脳と脳幹核から産生された複数のコリン作動性神経の投射を受けていることが実証されています。さらに、SCNはコリン作動性刺激に感受性があり、SCNニューロンとアストログリア細胞の両方でムスカリン性アセチルコリン受容体を発現していることが示されています。したがって、コリン作動性伝達の障害はサーカディアンリズムの破綻や行動障害の出現に寄与しているのではないかという仮説が立てられます。最後に、視床下部-下垂体-副腎の調節障害は、ADにおける夕暮れ症候群の病因と関連しています。具体的には、夕暮れ症候群を示すAD患者は、夕暮れ症候群なしの患者に比べて有意に高いコルチゾールレベルを持つことが示されました。

 多様な環境決定要因が日没の発症に寄与する可能性があります。特に、日中の光曝露の減少、午後遅くおよび夕方の間の介護者または介護スタッフの介入の減少、午後の疲労(例えば、日中の激しい活動)、日課の欠如は、すべてNPSの全体的な悪化および夕暮れ症候群の出現と関連しています。並行して、様々な病状(例えば、疼痛、視覚およびまたは聴覚障害、気分障害)および薬物(抗うつ薬、抗精神病薬、ドーパミン作動薬)は、夕方の動揺および他の行動障害を誘発または悪化させる可能性があります。

夕暮れ症候群への臨床的アプローチ

 夕暮れ症候群の出現に関与する可能性のある複数の要因と決定要因を考慮すると、この症候群に対する多面的なアプローチが採用されるべきです。特に、ターゲットを絞った介入をタイムリーに実施するために、治療可能/可逆的な基礎疾患の特定に特別な注意を払うべきです。他のNPSについてすでに提案されているように、夕暮れ症候群のスクリーニング、同定、および管理において、統合的で多段階的なアプローチが採用されるべきです。

 ほとんどの場合、夕暮れ症候群の発生は、患者の直接観察(施設に入所されている場合)や介護者への面接によって容易に確立されます。病歴聴取の後には、一般的な身体検査が行われるべきであり、これはほとんどの場合、潜在的な身体的状態(例えば、疼痛、感覚障害)の存在を決定するために最終的に行われるべきです。したがって、潜在的な環境要因(例えば、照明、騒音レベル、日常生活の変化)および医原性要因の慎重な評価が行われるべきです。夕暮れ症候群の診断は、基本的には臨床的診断になります。行動障害の他の原因(せん妄、脳血管障害など)が疑われる場合には、臨床検査や神経画像検査が行われるかもしれません。しかし、症状の時間的変動やパターン、経時的な再発、非急性発症は夕暮れ症候群の診断につながるはずです。さらに、簡単で効果的なスクリーニングツールの採用は、せん妄との鑑別診断をサポートする可能性があります。いくつかの研究では、「夕暮れ症候群」の多様な臨床症状(例:運動量、発声)を測定・定量化するためのコンピュータ機器が採用されています。しかし、このような測定器の使用は、日常の臨床現場では難しいように思われます。

 注目すべきは、現在までに夕暮れ症候群をスクリーニング/評価するための専用ツールが開発されておらず、検証されていないことです。さらに、NPSの重症度を評価するために日常診療で一般的に採用されている臨床ツール(例えばNeuropsychichiatric Inventory)の多くは、障害の時間的変動があまり考慮されていないため、最終的な夕暮れ症候群の発生に関する間接的な情報を容易に推測することができませんでした。また、NPSを評価するために標準化された尺度を採用することは、結果がスコアが面接した介護者の個人的な特性に影響される可能性があり、異なる評価者によってそのような尺度が利用された場合には信頼性が低くなるというバイアスを導入する可能性があります。これらの点が、この症候群に対するこれまでの注目度の低さの一因となっており、臨床現場(特に認知症外来患者)での認知度の低さを招いている可能性があります。

夕暮れ症候群の管理

 夕暮れ症候群の管理は、認知症患者の臨床的アプローチにおける課題の一つです。第一に、症状の時間的な変動や潜在的な誘因・前駆症状の不均一性は、標的化され個別化された介入の特定と実施を複雑にする可能性があります。さらに、このような行動症候群の治療に関するガイドラインやプラセボ対照無作為化試験は現在のところ存在しません。利用可能なデータのほとんどは、個々の症例報告に由来しており、ほとんどの場合、採用された治療法の中長期的な有効性については記述されていません。夕暮れ症候群の治療は、適応外の薬物治療法の使用に依存している可能性があり、その有効性と安全性のプロファイルはいまだに疑問視され、議論されています。これらの考察に基づき、他のNPSと同様に、非薬物的介入を第一選択の治療法として検討し、薬物療法は非薬物介入に反応しない症例に限定することに、ますますコンセンサスが高まってきています。

 これまでに、認知症における夕暮れ症候群を特異的に標的とした非薬物的および薬物的介入の有効性を検討した研究を下の表に示します。個別の症例報告や夕暮れ症候群に明示的に焦点を当てていない研究(睡眠障害、焦燥性興奮、夜間行動障害)は表には含まれていません。

夕暮れ症候群

非薬物的介入

 夕暮れ症候群の第一選択療法として、個別に調整された非薬物的介入を検討すべきです。特に、環境の改善は、日没に関連した行動障害を軽減するために有益である可能性があると報告されています。その中でも、光治療(すなわち、午後・夜間に明るい光を浴びること)は、認知症患者を対象としたオープンラベル試験において、夕暮れ症候群や運動性不穏行動を有意に減少させることが観察されており、また、施設に入居している高齢者の動揺行動を改善することが確認されています。それにもかかわらず、日没時の光治療の有効性を選択的に検討したRCTはまだ実施されていません。そのため、このテーマに関する最近のコクラン系統的レビューでは、認知症における認知機能、日常生活、睡眠、挑戦的な活動、精神障害の改善のために光療法を使用することを正当化するには十分な証拠がないと結論づけています。昼間の光から人工照明へと徐々に移行することで、午後遅くに起こる行動の変化を減衰させることができる可能性があり、医療従事者によって提案されています。その他の推奨事項としては、不必要な騒音(例えば、来訪者からの騒音、大声で話す人、食器を叩く音、スタッフの大声での会話など)を最小限に抑えること、スケジュールの遵守と安定した日常生活を送ること、夕方の過剰な感覚刺激(聴覚と視覚の両方)を避けること、午後の昼寝を控えること、およびより挑戦的な活動を計画することなどが挙げられます。最後に、認知症患者のNPSの管理に大きな利益をもたらすことが示されている他の非薬物的介入(例えば、音楽療法、アロマセラピー、介護者教育、多感覚刺激)も、日中の睡眠を減らすのに有効である可能性があります。

薬物的介入 

 夕暮れ症候群の薬物的介入に関するエビデンスのほとんどは、メラトニン補充の臨床的有効性に焦点を当てています(動物モデルでメラトニン産生の抑制・減少が証明されていることが理論的に支持されています)。現在までに、認知症患者の動揺行動を軽減するためのメラトニンの有効性をプラセボと比較して検討したRCTは3件のみで、結論の出ない矛盾した結果が報告されています。それにもかかわらず、これらの研究は特に日没を評価するように設計されたものではなく、睡眠の質、日中の機能評価、行動の変化をより広く調査したものでした。このように、認知症における夕暮れ症候群の治療におけるメラトニン補充の効果については、アドホックRCTから得られた証拠はありません。一方、利用可能なオープンラベル研究や症例報告では、メラトニンを投与された認知症患者のほとんどで夕暮れ症候群の改善があったと一貫して報告されています。しかし、いくつかの問題(例えば、併用薬の影響、認知機能低下の重症度、生活環境の特徴など)が適切に対処されておらず、研究結果や結論に偏りが生じている可能性があることに注目すべきです。

 コリンエステラーゼ阻害薬は、認知症患者の行動障害を有意に減少させることが繰り返し示されています。コリンエステラーゼ阻害薬が睡眠障害、サーカディアンリズムの変化、ADやその他の認知症に見られる夕暮れ症候群にプラスの影響を与える可能性については、症例報告レベルで相反するデータが存在します。現在のところ、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体拮抗薬(メマンチン)による日没行動の治療に関する具体的なデータはありません。

 抗精神病薬は、夕暮れ症候群を管理するために最も一般的に処方される薬として、医師により頻繁に指示されています。それにもかかわらず、このトピックに関する医学文献には限られた情報しかなく、RCTのほとんどが妄想、幻覚、焦燥性興奮などの異なるNPSに焦点を当てたものです。同様に、ベンゾジアゼピン系や他の睡眠薬の使用を支持する証拠はなく、その代わりに行動障害の共通の逆説的な増加とリンクしていました。

結論と今後の方向性

 夕暮れ症候群は、認知症に関連した困難な症状であり、認知症患者の多くが発症し、社会的・経済的にも大きな負担を強いられています。夕暮れ症候群の認識、アプローチ、管理方法についての知識を深めることは、患者とその介護者のウェルビーイングを大幅に向上させることにつながると考えられます。具体的には、この現象の複雑で多面的な病態生理的基盤を解明するために、より一層の努力が必要です。さらに、日常臨床(特に外来)での発見を容易にするために、専用のスクリーニングおよび評価ツールを開発し、妥当性を検証する必要があります。最後に、アドホックRCTを設計し、夕暮れ症候群の管理のための非薬物的および薬物的介入の有効性を調査していく必要があります。