虚血性脳卒中(脳梗塞)の危険因子まとめ

脳梗塞のリスク

 脳梗塞のリスクを軽減するためには,治療可能な危険因子や脳梗塞の共通メカニズムの管理が重要です。今回、一過性脳虚血発作や脳梗塞の既往歴がある患者の二次予防に焦点を当てて、高血圧・糖尿病などの危険因子を解説します。

リスク因子とメカニズム

 脳梗塞の予防可能な危険因子は以下の通りである。

  • 高血圧
  • 糖尿病
  • 喫煙
  • 脂質異常症
  • 運動不足

 脳梗塞の効果的な二次予防は以下の2つが重要である。

  • 心房細動
  • 頸動脈狭窄症

 重要だが、脳梗塞の予防不可能な危険因子には、年齢、民族、性別、家族歴、遺伝性がある。

  • 高齢:特に80歳以上
  • 人種・民族性:白人よりも黒人の方がリスクが高い。
  • 性差:男性は女性に比べてほとんどの年齢でリスクが高いが、35~44 歳と 85 歳以上を除くと、女性は男性と同程度または男性よりもリスクが高い。
  • 家族歴・遺伝性疾患:鎌状赤血球症・CADASILなどの遺伝性疾患を持つ一卵性双生児はリスクが高い。

 脳梗塞のリスクは、2つ以上の危険因子を有する患者では特に高くなる。動脈硬化性危険因子のコントロールは、脳梗塞の一次予防および二次予防に重要である。また、危険因子のコントロールは、脳血管疾患患者によくみられる併存疾患である冠動脈イベントのリスクを低下させる。

高血圧

 動脈硬化性病変の形成を促進する高血圧は、脳梗塞の最も重要な治療可能な危険因子である。

  • 治療を受けた患者と未治療の患者を対象とした疫学研究では、血圧が110/75mmHgを超えると心血管死亡率が徐々に増加することが明らかになっている。
  • 高血圧は不顕性脳卒中や無症候性脳卒中の発症率の増加と関連しており、血管性認知症や脳卒中の再発リスクの上昇と関連している。
  • 収縮期血圧と拡張期血圧で定義される高血圧に加えて、脳卒中リスクは、平均血圧・脈圧・血圧の変動・血圧の不安定性・夜間のnon-dipper typeなどの他の血圧変数と関連している可能性がある。

 しかし、血圧の上昇は体重増加・脂質異常症・耐糖能異常・メタボリックシンドロームなどの他の危険因子のマーカーとなりうるため、これらの観察結果だけでは因果関係を証明することはできない。心血管系合併症における血圧上昇の因果関係を支持する最良の証拠は、降圧療法により脳卒中の再発リスクが減少したことを示す研究から得られたものである。

喫煙

 喫煙はすべての脳卒中サブタイプのリスク増加と関連しており、虚血性脳卒中とくも膜下出血の両方に強い用量反応関係がある。

  • 看護師の健康調査では、喫煙者は非喫煙者と比較して脳卒中の相対リスクが2.58であった。元喫煙者を対象とした評価では、禁煙後2~4年で過剰リスクは消失することがわかった。
  • Framingham Heart Studyでは、中等度頸動脈狭窄症のオッズ比は喫煙5年ごとに1.08であった。
  • スウェーデンの前向きコホート研究では、10,938人の正常血圧の被験者の中で、脳卒中の約39%が喫煙に起因していた。

 脳梗塞予防のための禁煙に関するランダム化比較試験はない。しかし、観察研究では、喫煙による脳梗塞のリスク上昇は禁煙後に減少し、5年後には解消されることが示されている。そのため、米国心臓協会/米国脳卒中学会(AHA/ASA)のガイドラインでは、脳梗塞または一過性脳虚血発作の患者で、発症前の1年間に喫煙したことのある患者に禁煙を推奨し、環境タバコの煙を避けることを示唆している。

糖尿病

 糖尿病患者は、非糖尿病患者に比べて脳梗塞のリスクが約2倍である。さらに、糖尿病に関連した脳梗塞のリスクは、男性よりも女性の方が高い。糖尿病患者における頸動脈動脈硬化症の発症を促進する危険因子として、脂質異常症・内皮機能障害・血小板および凝固異常が挙げられる。

 耐糖能障害は、一過性脳虚血発作(TIA)または軽度の脳梗塞の既往歴のある患者における脳梗塞の危険因子である可能性がある。また、血清HbA1cの上昇が頸動脈プラーク形成のリスク増加と関連していることを示す非糖尿病患者を対象とした研究で示されているように、耐糖能障害は頸動脈アテローム性動脈硬化症の危険因子である可能性もある。

脂質異常症

 高脂血症は冠動脈性心疾患の主要な危険因子である。しかし、血清コレステロール濃度と脳卒中発症率との関係は、コレステロールは動脈硬化の確立した危険因子であるが、脳卒中のサブタイプによってリスクの程度が異なるという点で、より複雑なようである。虚血性および出血性脳卒中のタイプを調査した研究では、一般的に、コレステロール値の上昇と虚血性脳卒中、特に大動脈アテローム性動脈硬化症およびラクナ梗塞のサブタイプとの間に弱い正の相関があり、コレステロール値と出血性脳卒中との間には逆の相関があることがわかっている。コレステロールと頸動脈動脈動脈硬化との強い関連は、大動脈性脳梗塞の病因におけるコレステロールの役割も支持している。

 脂質異常症と脳梗塞リスクとの関連は、以下の観察からも明らかである。

  • 大規模な観察研究では、コレステロールとLDLレベルの上昇が脳梗塞リスクの増加と関連していることが明らかにされている。
  • 脳梗塞(n = 1242)および出血性脳卒中(n = 313)の症例を対照群(n = 6455)と比較したプロスペクティブ研究では、総コレステロール値の上昇とHDL値の低下は、脳梗塞のリスク上昇と関連しており、特に大動脈の動脈硬化性およびラクナ梗塞のサブタイプではリスクが高いことが明らかになっている。この研究では高血圧でない男性を除外しているため、所見の強さが制限されている。
  • 脂質低下療法のメタアナリシスでは、コレステロール値が上昇している被験者において、スタチン以外の食事療法や薬物介入(フィブラートやレジン)は脳卒中のリスクを有意に低下させないことが明らかになった。
  • 高トリグリセリド血症が脳梗塞の危険因子であることを示唆した観察研究もあるが、すべてではない。

 スタチン系製剤、エゼチミブ(ゼチーア®)、proprotein convertase subtilisin/kexin type 9(PCSK9)阻害薬は、心血管有害事象のリスクを低下させることが示されている。これら3つのうち、スタチン系製剤は最もよく研究されており、脳梗塞の再発リスクを減少させる効果が証明されている。利用可能な証拠は、他の手段(例えば、フィブラート、胆汁酸捕捉剤、ナイアシン、食事療法)による脂質低下は、脳卒中の二次予防または他の心血管イベントの予防に有意な影響を及ぼさないことを示唆している。

運動不足

 運動不足や長時間の座位姿勢が脳卒中を含む心血管系疾患のリスクを高めることを示唆する証拠が増えている。身体活動の欠如が脳卒中のリスク因子であるという追加の支持は、身体活動と運動の増加が心血管イベントのリスクを減少させることに有益であることを示す研究から得られている。

心房細動

 心房細動は心原性脳塞栓症の最も多い原因であり、抗凝固療法による効果的な二次予防が可能である。

大小血管疾患

 症候性頸動脈狭窄による脳梗塞のリスクは、集中的な内科的治療と組み合わせた再灌流療法で効果的に治療できる。

 大血管(頸動脈狭窄症以外)および小血管の脳血管疾患による脳梗塞またはTIAの二次予防の柱は、抗血小板薬、降圧薬、スタチンによる治療、生活習慣の改善を含む集中的な管理である。

その他

 従来の脳卒中危険因子に加えて、他の危険因子および病理学的機序が虚血性脳卒中と関連している。

アルコール摂取量

 アルコールは、摂取量、脳卒中の種類、民族によって脳卒中のリスクに異なる方向に影響を与える。軽度の飲酒(1日1~2杯)は脳梗塞のリスクの低下と関連しているが、多量の飲酒はリスクの上昇と関連している。

心疾患

 心房細動は心原性脳塞栓症の最も多い原因であるが、脳卒中リスクの増加と関連するその他の疾患としては、心筋梗塞の既往、左室機能障害、心臓弁膜症、左室血栓、心房中隔欠損症、上行大動脈または近位大脳弓部の複合アテロームがある。

フィブリノーゲン

 血漿中のフィブリノーゲンは脳卒中や心血管疾患のリスクと関連しており、アテローム形成や炎症の促進、血液や血漿粘度の上昇、血小板凝集性の増加、血栓内でのフィブリン形成傾向の増加など、いくつかの可能性のある機序で作用すると考えられている。フィブリノーゲンレベルの上昇は、破裂を生じやすいアテロームの線維皮膜の菲薄化、およびプラーク炎症の増加を含む脆弱なアテローム性プラークの特徴と相関しているようである。しかし、フィブリノーゲンの上昇がむしろ炎症活性の非特異的マーカーであることを示唆する証拠もあるため、フィブリノーゲンの上昇が頸動脈動脈硬化症の進行の独立した危険因子であることは確立されていない。

高ホモシステイン血症

 血清ホモシステイン濃度の上昇は、冠動脈疾患および脳血管疾患のリスクの上昇と関連している。ホモシステイン濃度の上昇は、脳梗塞の大動脈性サブタイプのリスク上昇と関連しているようであり、おそらく小動脈性サブタイプにも関連しているようである。心原性または他の脳卒中サブタイプとは関連していないようである。残念ながら、ホモシステインを減少させるビタミン剤による治療は、心血管疾患や脳卒中の二次予防には有益ではないという証拠が、いくつかの臨床試験から得られている。

感染症

 脳卒中の危険因子として明確に確立されているわけではないが、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス、肺炎クラミジア、ヘリコバクター・ピロリ、レジオネラ菌種、歯周病など、一般的な感染症や特定の感染因子は病態に関連した脳卒中のリスクが高まることが報告されている。

炎症

 炎症が動脈硬化に関与し、脳卒中リスクに寄与していることを示唆するデータが蓄積されている。CRPは脳梗塞を含む心血管系イベントの長期的なリスクと関連しており、54の前向き研究と16万人以上の血管疾患の既往歴のない被験者の個人記録のメタアナリシスによって確認されている。CRP値の上昇は脳卒中リスクの追加マーカーとして使用できるが、CRP値の低下が脳卒中リスクの低下につながるという仮説を支持するランダム化臨床試験データはない。さらに、急性脳虚血の状況下でのCRP上昇の適切な臨界閾値およびCRP測定の最適なタイミングは確立されていない。したがって、一次性または二次性の虚血性脳卒中予防のためにCRP値をルーチンにチェックすることは推奨しない。白血球数および好中球数は、高リスク集団において、脳卒中、心筋梗塞、血管死を含む虚血性イベントと関連していた。再発イベントの前の1週間では、白血球数はベースラインレベルよりも有意に増加していた。しかし、アスピリンまたはクロピドグレルによる治療は白血球数上昇の予測効果を修正しなかった。白血球数上昇と虚血性脳卒中リスクの上昇との独立した関連も、プロスペクティブで縦断的なコホート研究(Northern Manhattan Study)で脳卒中を発症していない参加者の間で認められた。

脂質関連因子

リポタンパク質(a)[Lp(a)]は動脈硬化性心血管系疾患や脳血管イベントの低い独立した危険因子である。さらに、いくつかの報告では、リポ蛋白質関連ホスホリパーゼA2活性と脳梗塞との関連が認められている。過剰なLp(a)の治療は、効果が疑わしい。

メタボリックシンドローム

 空腹時高血糖、高血圧、低血清HDL、血清トリグリセリド上昇、腹部肥満を含む3つ以上のリスク因子の存在で定義されるメタボリックシンドロームは、心血管疾患のリスクの増加に関連する糖尿病予備軍の状態と考えられている。

 しかし、メタボリックシンドロームがその個々の構成要素の合計を超えて脳梗塞の独立した危険因子であるかどうかは不明であり、利用可能な証拠は相反するものである。さらに、脳卒中リスクを予測するためのメタボリックシンドロームの有用性は、Framingham Risk Scoreのような従来の評価よりも改善されていないようである。。

 メタボリックシンドロームは脳卒中の独立した危険因子として明確に確立されているわけではないが、肥満や運動不足などの根本的な原因を治療することが重要である。管理には、生活習慣の改善(食事、運動、減量)のためのカウンセリングと、メタボリックシンドロームの個々の構成要素、特に脳卒中の危険因子でもある高血圧と脂質異常症に対する適切な治療が含まれるべきである。

肥満

 肥満は脳卒中のリスク増加と関連している。

睡眠関連呼吸障害

 閉塞性睡眠時無呼吸症候群(OSA)の患者は脳卒中のリスクが高いようである。Cheyne-Stokes呼吸を含む中枢性睡眠時無呼吸症候群の患者にもリスクがあるかどうかは不明である。限られたデータは、脳卒中後の睡眠関連呼吸障害の存在が、より悪い長期転帰のマーカーである可能性を示唆している。気道陽圧(PAP)療法および行動修正は、睡眠関連呼吸障害と診断された患者に対する治療の主力である。

放射線治療

 がん治療のための頭頸部放射線治療は、内皮損傷、線維化、動脈硬化の促進を媒介とする大小血管の遅発性血管障害を引き起こす可能性がある。放射線治療に関連した閉塞性病変は、放射線がない場合に動脈硬化から血管分岐部に発生する典型的な局所病変とは対照的に、しばしばびまん性で、まれな部位に発生する。放射線の部位および線量によっては、関与する血管には頭蓋外頸動脈および椎骨動脈、頭蓋内ウィリス動脈輪が含まれることがある。この過程で、症候性頸動脈疾患、もやもや症候群、脳梗塞が生じることがある。