SSS-TOAST分類による急性期脳梗塞サブタイプについて

SSS-TOAST分類

 SSS-TOAST分類は従来のTOAST分類から心原性塞栓症のリスク因子が追加され、原因不明の脳卒中の割合を減少させることができました。また、2つ以上のサブタイプが疑われる場合、脳卒中発症の可能性が高い機序を決定するのに有用です。今回、SSS-TOAST分類による急性期脳梗塞サブタイプをまとめました。

Ann Neurol. 2005 Nov;58(5):688-97. doi: 10.1002/ana.20617.

大動脈アテローム性動脈硬化症

 アテローム性動脈硬化による閉塞性または狭窄性(50%以上の直径減少)の血管疾患の存在が必要とされる。特徴的な血管造影または超音波検査の所見、血管狭窄の他の原因を除外することで、アテローム性動脈硬化症の診断が可能となる。この原則は頭蓋外狭窄と頭蓋内狭窄の両方に適用される。狭窄の程度は、North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial(NASCET)基準に従って計算される。SSS-TOASTシステムでは、最近の臨床症状の再発と関連しており、他の明らかな機序を示す証拠がない場合には、狭窄度が50%未満の突出したアテロームを脳卒中の原因の可能性があるとみなす。

心原性脳塞栓症

 虚血性脳卒中の年間リスクまたは一回のリスクに関して2%を基準として、心原性の塞栓源を以下のリストに示した。

虚血性脳卒中の一次リスクが高い原因

  • 心房細動
  • 発作性心房細動
  • 左心房血栓
  • 左室血栓
  • 洞不全症候群
  • 心房粗動
  • 最近の心筋梗塞(脳卒中発症前1ヶ月以内)
  • 僧帽弁狭窄症またはリウマチ性弁膜症
  • 人工心臓弁と機械式心臓弁
  • 慢性心筋梗塞と低駆出率(<28%)を伴うもの
  • 拡張型心筋症(既往歴のある診断または左室拡張で駆出率が40%未満または短縮率が25%未満のもの
  • 非細菌性血栓性心内膜炎
  • 感染性心内膜炎
  • 心臓内乳頭状線維弾性腫
  • 左房粘液腫

虚血性脳卒中の一次リスクが低い、または不確実な原因

  • 心原性脳塞栓症の原因
    • 僧帽弁輪石灰化
    • 卵円孔開存
    • 心房中隔瘤
    • 心房中隔瘤と卵円孔開存
    • 血栓のない左室瘤
    • 左房もやもやエコー(”smoke”)
    • 駆出率が30%未満のうっ血性心不全
    • 心尖部無動(akinesia)
    • 心尖部アキネジア以外の壁運動異常(運動低下(hypokinesia)、無動(akinesia)、異常運動(dyskinesia))
    • 肥大型心筋症
    • 左室肥大
    • 左室心筋緻密化障害/non-compaction
  • 大動脈塞栓症の原因
    • 上行大動脈または近位弓部の複雑性アテローム(厚さ4mm以上の突出、移動性プラーク、プラーク潰瘍化)

 当初のTOAST分類による心原性塞栓源の分類との間には大きな違いがある。第一に、以下の項目が新たな心原性塞栓症の発生源としてTOASTリストに追加された:低駆出率(28%未満)の慢性心筋梗塞、低駆出率(30%未満)のうっ血性心不全、乳頭状弾性線維腫、上行大動脈または近位弓部の複合アテローム。第二に、最近のエビデンスに基づいて、僧帽弁逸脱症は虚血性脳卒中の独立したリスクをもたらさないため、当初のTOASTリストから削除された。壁運動異常もまた、脳卒中の一次リスクをもたらすことを示す信頼できるデータがないため、リストから削除された。壁運動異常は、心筋梗塞、左室動脈瘤、拡張型心筋症の既往がある場合にしばしば起こるが、これらはすべてSSS-TOASTシステムではすでに考慮されていた。第三に、TOASTシステムで中リスクの原因としてリストアップされた心房粗動、生体弁、非細菌性血栓性心内膜炎は、高リスクの原因と同等の脳卒中リスクを有しているように思われたため、SSS-TOASTシステムでは高リスクの原因として分類された。

 リストに列挙されているすべての高リスクの心原性塞栓源は、AMIを除く虚血性脳卒中の年間または1回の一次リスクが2%を超えている。AMIに対する血栓溶解薬、抗血栓薬、抗血小板薬による現代の治療により、AMI後の虚血性脳卒中(院内または1ヵ月後)の発生率は約1%にまで低下している。それにもかかわらず、AMIは脳卒中と時間的な関係があるため、他の高リスク心疾患の発生源の中にリストアップされた。

 低リスク群には、脳卒中の一次リスクが2%未満の心臓病変が含まれるが、脳卒中の再発リスクは高くなるが、初発の脳卒中リスクが不明である心臓異常もこのカテゴリーに含まれている。これらには、心房中隔動脈瘤(卵円孔開存の有無にかかわらず)および血栓を伴わない左室動脈瘤が含まれた。複雑な大動脈アテローム(厚さ4mmを超える突出したアテローム、可動性組織片、プラーク潰瘍化)は、アテローム性動脈硬化症の病理学的特徴を表しているが、SSS-TOASTシステムでは、塞栓症の心臓大動脈性発生源の下にリストアップされている。この決定は、大動脈アテロームに関連した塞栓性血管イベントが、全身性塞栓症の併発や多発性両側急性梗塞などの心原性塞栓症の原因と類似した臨床的および画像的特徴を示すことからなされたものである。このような特徴は、頸動脈のアテローム性動脈硬化症のような、より遠位の原因が同時に存在する場合に、最も可能性の高いメカニズムとして大動脈塞栓症を鑑別するために使用される。リストは、この特定の状態を有する患者を、他のアテローム性動脈硬化の原因を有する患者と同様にデータ解析のために選択できるように、複雑な大動脈アテロームを他の心臓の原因とは別の項目としてリストアップしたものである。

小動脈疾患

 小血管疾患は、Willis動脈輪の近位枝、脳底動脈、遠位椎骨動脈に由来する単一の穿通枝動脈によって供給される領域内での梗塞を画像で証明することを必要とする。5つの古典的な臨床症候群は、すでに診断の基準となっている梗塞部位の機能のみに基づいているため、明らかなメカニズムや可能性の高いメカニズムを支持するものとは考えられていない。拡散強調画像法(DWI)は、急性小病変の画像化と時間的関連性の定義に有利であるため、望ましい画像検査法である。代わりに15mmの、SSS-TOASTシステムは、穿通枝動脈梗塞のためのaxial方向スライスの最大径を20mmで設定する。これは、穿通枝動脈の領域内のDWIで最大径20mmまでの急性期梗塞は、小動脈疾患以外のメカニズムがない場合に発生するという筆者らの観察結果に基づくものである。さらに、連続画像研究では、約50%の体積収縮がラクナ梗塞の急性期から慢性期にかけて起こることが示唆されている。これらの梗塞が球状であると仮定すると、剖検に基づく(慢性的な)15mmの限界は、急性神経画像では20mmに相当する。

その他の原因

 その他の原因のカテゴリーには、多様な脳卒中メカニズムを有する患者が含まれる。このカテゴリーに含まれる疾患は、より均質なグループにさらに分類することが困難である。これらの障害と脳卒中との関連性を確立することはしばしば困難であり、専門知識を必要とするだけでなく、各障害について公表されているガイドラインを厳密に遵守することが必要である。このカテゴリーには、以下のような障害の主要なグループが含まれる。動脈解離;頭蓋外および頭蓋内動脈の感染性または炎症性疾患;感染や炎症以外の動脈壁の内因性疾患(線維筋異形成、Sneddon症候群);血小板および凝固系の障害;片頭痛および薬物に関連する脳卒中;脳静脈血栓症;遺伝性症候群(Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy [CADASIL]、先天性血管症候群);ポンプ障害、過粘稠度症候群、血管緊張の変化(敗血症、投薬)による低灌流症候群;血管内治療および心臓手術、動脈手術などの医原性。

 このカテゴリーの障害の診断基準はしばしば非常に単純であるが、片頭痛や薬物関連脳卒中のように、さらなる検討を要するものもある。片頭痛関連脳卒中については、The International Headache Societyが採用した以下の診断基準が用いられている。(1)神経学的症状が片頭痛発作の典型的な前兆症状として始まること、(2)1つ以上の典型的な前兆症状が60分以上持続すること、(3)他のすべての原因が除外されていること、である。薬物関連脳卒中については、他の原因がない場合に時間的関係(脳卒中のリスク上昇と関連することが知られている薬物使用後48時間以内の脳卒中発症、または尿検査または血液検査で陽性が認められた場合)を調べるという同様の定義を用いた。

 複数のメカニズムが存在する中で推定される原因を特定するために、このカテゴリーの障害のいくつかについては、脳梗塞の発症との時間的関係が明確で密接であることが求められた。AMIと動脈解離の時間的経過は、治癒には約4週間かかるため、30日とした。さらに、ほとんどの脳卒中はAMIと動脈解離の両方の後、この期間内に発生する。心臓手術、頸動脈内膜摘出術、血管形成術/ステント留置術後の脳卒中の発生時期に関する発表されたエビデンスによると、脳卒中の大部分は最初の24時間以内に発生し、その後、脳卒中のリスクは約9~12日で一定の割合にまで急速に減少することが示されている。SSS-TOASTシステムは、心臓または血管処置の時間的経過を14日に任意に設定している。

原因不明

 SSS-TOASTシステムでは、”undetermined class “の新しいカテゴリーとして潜因性塞栓症を導入している。カテーテル・CT・MRによる血管造影で、正常に見える動脈の突然の血管閉塞の初見は、塞栓性診断を示唆している。血管造影法または超音波による前閉塞の完全な再開通は、塞栓性の原因を支持する。局所性動脈血栓症の他の原因、例えば、高凝固状態や炎症性、感染性、血管壁の他の障害などの誤分類を避けるために、他の原因を特定することが重要である。複数の同時両側大脳半球梗塞または前方後方循環梗塞の存在は、多発性梗塞の他の原因がない場合には、塞栓性原因を支持する。

検者間信頼性およびオリジナルTOASTとの比較

 SSS-TOASTシステムごとの診断の再現性を決定するために、検者間信頼性率を計算した。2人の脳卒中神経内科医が、急性虚血性脳卒中で入院した50人の患者を独立して評価した。評価はカルテから抽出されたデータをレビューすることで行った。追加情報が必要な場合は、検者は電子データ検索システムを介してすべての臨床データおよび画像データにアクセスすることができた。検者は最初にオリジナルのTOAST、次にSSS-TOAST基準に従って患者を評価した。両方の分類システムで指定されたすべてのルールが厳密に適用された。検者間信頼性はκ統計量を用いて評価しました。一般に、優れた一致とは 0.80 以上の値を指し、0.61~0.80 は実質的な一致、0.41~0.60 は中程度の一致を示す。異なる分類の検者間の一致率は、z検定を用いて比較された。

結果

 研究対象者は男性34人、女性16人で、平均年齢は64歳(範囲、21~89歳)であった。50人の患者のうち、49人(98%)がCTとCTA、46人(92%)がMRAの有無にかかわらずMRI、43人(86%)が経胸壁または経食道心エコー、またはその両方、23人(46%)が血管ドップラー検査を受けていた。7つのカテゴリーを用いたオリジナルTOASTでは、検者間信頼性のκ値は0.78(95%信頼区間、0.64-0.92)であった。SSS-TOAST では、信頼度(evident, probable, possible カテゴリー)を考慮した場合と考慮しない場合の κ値は、それぞれ 0.86(95%信頼区間、0.76-0.96)、0.90(95%信頼区間、0.80-1.00)であった。SSS-TOASTあたりの検者間信頼性は、オリジナルのTOASTと統計的には差がなかった(p = 0.16)。SSS-TOAST分類の不一致は6例で発生した。2人の患者では、小さなわずかなDWI高信号が真の梗塞であるかどうかについて意見の相違があった。別の2人の患者では、検者によるSSS-TOASTのルールの使用をめぐって意見の相違が生じた。残りの2人の患者の意見の相違は、データのレビュー中に検査情報を見落としたことによるものであった。

考察

 脳卒中の急性期治療と二次予防の研究では、一貫してデータを脳卒中の原因となるサブタイプに分類することが示されている。原因となる脳卒中分類システムは、医師間の統一性と研究間の比較可能性を確保するために、一定のルールを用いて脳卒中の原因の決定をルール化している。脳卒中の原因は多様であるため、単純で厳密な脳卒中原因分類システムを策定することは困難である。しかし、ルールの範囲は、アルゴリズムの使いやすさや信頼性と照らし合わせて適切な重み付けが必要である。新しいルールが増えるたびに、検者のアルゴリズムへのコンプライアンスが損なわれる。本研究では、急性虚血性脳卒中に対するエビデンスに基づいた分類アルゴリズムを説明した。SSS-TOASTシステムは、オリジナルのTOASTシステムに新しい臨床基準および画像基準を組み込んだものである。かなり単純なルールを用いて、脳卒中のメカニズムに関する豊富な情報を管理している。筆者らの結果は、SSS-TOASTアルゴリズムが簡単で、高い信頼性を持って適用できることを示している。

 SSS-TOASTシステムでは、脳の総合的な画像をかなりの範囲で利用している。CTAやMRAでは脳の主要血管の評価が可能である。DWIは梗塞に関する時間的・空間的な情報を提供する。DWIはまた、CTや従来のMRI技術の感度を超えた点状梗塞を識別する。この利点は、特定の脳卒中メカニズムに関連した特定の梗塞パターンを認識することにつながる。

 どのような分類システムにも内在する弱点の1つは、脳卒中の正確な機序を定義するための病理学的確認のようなゴールドスタンダードがないことである。脳卒中では、ほとんどの患者が発症後も生存しているため、疑われるメカニズムの病理学的確認は不可能であることが多い。リスク因子の足跡は、患者が死亡するまでに消える、変質することが多い。そのため、リスク因子の分類システムは関連性に依存しており、明確な原因を提供することはほとんどない。SSS-TOASTシステムは、このような関連性を定義するための2つの任意のしきい値、”正の尤度比”(PLR)と “一次脳卒中リスク比 “に基づいている。しかし、これらのしきい値に関して各脳卒中の特徴を定義するために利用可能な公表されたデータは、非常に不均一である。筆者らはこの問題を認識しているが、公表されているデータを完全に均質化することは不可能である。筆者らは、定義されたリスク閾値に関して公表データを使用することで、分類システムをより柔軟にすることができると主張している。新しい疫学的データの蓄積や診断技術の進歩に応じて、修正を加えることができる。このように、SSS-TOASTは動的なアルゴリズムであり、分類の方法は、個々の医師の “最善の推測 “に基づいて最も可能性の高いカテゴリーへの割り当てが行われる場合とは対照的に、観察者には透明性がある。

 SSS-TOASTシステムでは、「その他の原因」というカテゴリーの多様な障害を、明らかなメカニズムと可能性のあるメカニズムに層別化するための一次リスクの閾値は使用されていなかった。これは、これらの障害に関連した脳卒中の一次リスクに関する文献のデータが乏しく、一貫性がなかったことが主な理由である。原因となるデータが蓄積されれば、「その他の原因」の表を作成することが可能になると考えられるが、SSS-TOASTでは各障害が脳卒中の一次リスクに関して層別化されている。このような研究は、PLRが2を超える疾患特異的な臨床的特徴や画像的特徴を定義するのにも役立つであろう。 それでも、他の原因のカテゴリーは、全脳卒中の1~2%程度しか占めておらず、他の潜在的な脳卒中機序との共存はまれである。

 現在のアルゴリズムでは、脳卒中イベントごとに1つの原因機序を同定し、2つ以上の明らかな機序の間で発生する可能性のある相互作用を無視している。虚血性脳卒中はしばしば複数の異常の集合体である。残念ながら、複数の異常間の相互作用を規則化することは現在のところ不可能である。SSS-TOASTシステムは、脳卒中の発生に大きく寄与している可能性の高いメカニズムを同定するためのアルゴリズムと考えるべきである。しかし、臨床医は、脳卒中患者の中には、原因を特定するだけでなく、相互作用を考慮したより包括的なアプローチで治療を決定する必要があることに注意すべきである。

 現在の高度な診断評価の時代では、虚血性脳卒中患者では複数の原因が同定される可能性が高い。SSS-TOASTシステムは、このような症例の信頼性を損なうことなく、原因となる疾患を特定したカテゴリーに分類する。高い信頼性と脳卒中の原因の特定能力は、将来の臨床研究での有用性を保証するものである。しかし、これらの結果は2つの学術施設での臨床経験に基づいており、結果の一般化のためには、SSS-TOASTシステムの開発に参加していない検者が他の環境でアルゴリズムの性能を確認する必要がある。臨床データと検査データを入力パラメータとして使用し、利用可能な基準を使用して原因となるサブタイプを決定するGoldsteinらによって開発されたもののようなコンピュータ化されたアルゴリズムも、このような状況でのアルゴリズムの信頼性を高めるために使用されるかもしれない。現在のところ、SSS-TOASTでは、研究者が自由に脳卒中のサブタイプ分類法を定義できるようになっている。分類基準に関する国際的なコンセンサスは、他の多くの神経学的疾患や非神経学的疾患の研究を改善するために一般的に使用されている。SSS-TOASTは、このようなコンセンサスの努力が、脳卒中研究におけるサブタイプ分類の改善につながる枠組みを提供することができる。

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