認知症と睡眠障害・うつ病の関係まとめ

睡眠障害

 加齢とともに、睡眠潜時の延長・睡眠断片化の増加・浅い睡眠など、サーカディアンリズムが障害され、睡眠障害を起こしやすくなります。睡眠障害は、うつ病の初期症状でもあり、両者は認知症発症のリスクになると言われています。今回、認知症と睡眠障害・うつ病の関係をまとめました。

Neurol Ther. 2019 Dec;8(2):325-350. doi: 10.1007/s40120-019-00148-5.

睡眠障害の原因

 加齢に伴い、睡眠潜時の延長(入眠までの時間が長くなる)、睡眠断片化の増加、より浅い睡眠、より深いノンREM睡眠(NREM)の時間の減少など、多数の睡眠変化が起こる。加齢はサーカディアンリズムの生成または抑制に関与する構造の変化をもたらし、加齢に伴うサーカディアンリズムの入眠タイミングの変化に寄与する。安静時活動性サーカディアンリズムにおける特徴的な加齢に関連した変化には、振幅の低下、リズム消失の断片化、光曝露などの視交叉上核(SCN)の時間的合図に対する感度の低下が含まれる。認知症性神経変性疾患では、これらの睡眠およびサーカディアンリズムの変化は、REM睡眠の減少などの変化とともに拡大しており、これらはすべて認知症の症状や脳病理の悪化に寄与している。

 睡眠覚醒周期が最も特徴的なサーカディアンリズムであるが、他の多くの形態の概日性の乱れも多い。認知症では、疾患の進行に伴ってサーカディアンリズム障害が悪化し、睡眠覚醒リズムの不規則化などが生じることが多い。認知症におけるサーカディアンリズム障害の病態生理はまだ完全には解明されていない。しかし、SCN機能障害、SCN入力の異常、環境要因(同調因子(ツァイトゲーバー))の乱れなど、内的要因と外的要因が関与していることが示唆されている。SCN(中枢ペースメーカーと呼ばれる)と網膜からSCNへの単シナプス経路(網膜視床下部路として知られている)の完全性は、適切なサーカディアン機能に不可欠である。SCNの変性は、覚醒状態を統合することができず、24時間リズムの異常をもたらす。重度のAD患者の脳の剖検研究では、SCN変性、すなわち神経細胞の喪失と神経原線維変化形成が明らかにされている。

 光曝露、社会的合図、活動、食事時間などの環境因子の乱れは、サーカディアンリズムの周期、位相、振幅に影響を及ぼす。適時光への十分な曝露がなければ、生体時計は日照時間と非同期になり、結果として様々な生理機能、神経行動パフォーマンス、睡眠に悪影響を及ぼす。高齢者や施設に入所している人は、昼間の光を浴びていない可能性が高い。Ancoli-Israelらは、日中の光量の低下が、アクチグラフィー(睡眠覚醒判定法)で測定したサーカディアンリズムの異常の増加に寄与し、認知症レベルをコントロールした後でも、夜間の覚醒の増加と関連していることを実証した。Gehrmanらは、認知症の初期段階では、SCNの損傷によりサーカディアンリズムが低下し、その時点で環境的な手がかりがより大きな役割を果たし、サーカディアンリズムの再同期化に寄与していると仮説を立てた。認知症が重症化すると、環境の手がかりはその効力を失う。

睡眠障害とうつ病

 睡眠障害はうつ病の中核的特徴であり、うつ病患者の最大90%が自覚的な睡眠に関する不満を有している。うつ病患者はしばしば、サーカディアンリズムの変化、睡眠障害、日中の気分変動を示す。睡眠障害はうつ病発症の危険因子であり、しばしば最初の自覚症状であり、再発リスクと自殺リスクの増加に関連している。睡眠ポリグラフ調査では、大うつ病性障害の患者は、睡眠潜時の延長、夜間頻回の覚醒、睡眠効率(ベッドで寝ている間の睡眠時間の割合)の低下がみられる。さらに、うつ病患者の睡眠構造は、レム潜時(入眠からレム睡眠に至る最初の時間)の減少と、全体的なレム睡眠の割合の増加を示している。逆説的であるが、いくつかの研究では、大うつ病患者の約50~60%において、睡眠遮断の介入が抑うつ症状を急性的に逆転させることができることが示されているが、この寛解は一時的なものであり、その後のリバウンド睡眠の後に疾患が再発することが示されている。

睡眠機能障害における生化学的因子

 可溶性Aβレベルは日周的に変動し、覚醒時には増加し、睡眠時には減少することが知られている。これらの変動は、神経細胞の活動と代謝需要に関連していると考えられている。睡眠障害や睡眠不足、特に1Hz未満のNREM徐波睡眠(SWS)の低下は、Aβおよびタウ神経原線維変化の凝集と関連している。NREM徐波睡眠(SWS)の低下は、一晩の記憶統合の障害と海馬-大脳皮質間の記憶変換の弱体化と関連している。Luceyらは最近、NREM SWSが低下した認知的に無症状または軽度の障害を持つ被験者において、CSFとPET解析の両方でタウ濃度が上昇していることを示した。

 これらの証拠は、ADの発症で低下しているAβおよびタウクリアランスシステムの役割をますます支持している。睡眠依存性脳クリアランスシステムが報告されているが、これはAβおよびタウを含む間質液のクリアランスを促進する全脳周囲血管ネットワークである。CSF-間質液系は、間質輸送がグリア細胞の役割に依存しているため、グリア系としても知られている。げっ歯類の研究では、XieらはCSF-間質液クリアランス系が主に睡眠時に活動し、特にSWSが活発であることを発見した。著者らは、睡眠中はニューロンの活動が低下してサイズが縮小し、その結果、覚醒状態と比較して間質空間の体積が60%増加するため、この機序が起こると理論化している。体積が増えて抵抗が少なくなれば、CSFの流れとクリアランスは仮説的にはより大きくなる。

 機能的神経イメージング研究では、睡眠中にデフォルトモードネットワーク(DMN)の接続性が低下することが示されている。覚醒状態からSWSへの進行に伴って活性の低下を示す特定の脳領域には、後部帯状皮質、海馬傍回、内側前頭前野が含まれる。DMNはSWSの間は活動が低下し、神経細胞の活動と代謝需要の低下を示す。Juらは、睡眠の質の低下が神経細胞の活動を増加させ、それが慢性的な可溶性Aβの増加に寄与し、時間の経過とともにアミロイドプラーク形成のリスクを増加させることを示唆している。

睡眠障害、うつ病、認知症の関連性

 睡眠障害、うつ病、認知症との関係は、ダイナミックで相乗的なものと思われるが、そのメカニズムは明らかになっていない。睡眠障害とうつ病は、認知症では単独でも合併でもよく見られ、両者とも神経変性疾患の前駆症状となりうる。睡眠機能障害とADの関係はしばしば双方向性と表現されるが、うつ病を加えると三方向性の関係になる可能性があり、これは分離が困難である。

 Burkeらは、National Alzheimer’s Coordinating Center (NACC)の11,000人以上の認知的に無症状のコホートにおいて、うつ病、不安、睡眠障害が後に症候性ADの発症リスクに及ぼす関連を分析するために、シンデミック・アプローチを用いた。著者らは、シンデミック・アプローチを「人の生物学を超えて、ストレス、不平等、コミュニティ、環境を病気の増悪の潜在的な補因子として、時間の経過とともに考慮に入れる」と説明している。著者らは、うつ病、睡眠障害、不安症について、AD発症の強い独立したハザードを示した。相加的相互作用と最終的なAD診断のリスクは、どちらの症状もない人と比較して、最近のうつ病症状と睡眠障害を経験している人、現在または生涯の睡眠障害を経験している人に有意であった。臨床医の診断でうつ病と睡眠障害が認められた人は、これらの症状がない人に比べて、最終的なAD診断のリスクが3倍も高かった。NACCのデータを用いた同じグループによる別の研究では、睡眠、認知症、うつ病の間の独立したリスク関係は、APOE4キャリアではさらに強く、遺伝的な役割を示唆していることが示された。

認知症およびうつ病患者における睡眠機能障害の治療

 睡眠は、認知症やLLDにおける診断マーカーや新規治療法の発見のための有望な領域である。NREM SWSを改善するための薬物的および非薬物的アプローチは、有毒なAβおよびタウタンパク質の凝集を減少させる、遅延させるのに役立つかもしれない。最近の1件のレトロスペクティブ研究では、高齢者に多く使用されている睡眠薬であるトラゾドン(レスリン®)の使用が、非トラゾドン使用者と比較して認知機能の低下が少ないかどうかが評価された。トラゾドンはもともと抗うつ薬として開発されたが、その適応では効果が低いことが判明した。トラゾドンは以前、ポリソムノグラフィーでNREM SWSを有意に増加させることが示されている。NACCのデータを分析した研究では、トラゾドン非使用者は4年間でトラゾドン使用者よりもMMSEが2.6倍速く低下したことが示された。メラトニン、ラメルテオン、ミルタザピンを含む他の睡眠薬では、NREM SWSのこれほどの改善は得られていない。

 薬物療法以外にも、高齢者の睡眠および概日性機能障害は、非薬物療法および行動学的アプローチによって標的とすることができる。このような治療法には、認知行動療法、明るい光への曝露などの慢性療法、疾患に対する社会リズム療法などがある。エビデンスは、高齢者の睡眠障害、特に認知症状が発現する前に対処することで、疾患を改善する効果があることを示唆している。しかし、さらなる研究が必要である。

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