睡眠時無呼吸症候群と脳卒中まとめ(疫学・症状)

睡眠時無呼吸症候群

 睡眠時無呼吸症候群は、脳卒中や一過性脳虚血発作(TIA)の患者に多く見られ、一般集団および脳卒中患者の両方において、転帰不良と関連していると言われています。断続的な低酸素状態、内皮機能障害、二酸化炭素に対する脳血管運動反応の低下などが原因と考えられています。今回、睡眠時無呼吸症候群と脳卒中まとめを紹介します。

背景

 閉塞性睡眠時無呼吸症候群(OSA)、中枢性睡眠時無呼吸症候群(CSA)、Cheyne-Stokes呼吸などの睡眠関連呼吸障害は、脳卒中や一過性脳虚血発作(TIA)の患者に多く見られ、一般集団および脳卒中患者の両方において、予後不良と関連していると言われている。また、OSA自体が脳卒中の独立した危険因子である可能性もある。

 OSAは、完全または部分的な上気道閉塞により、睡眠中の気流が断続的に停止または減少することを特徴とし、CSAは、気流と換気努力が断続的に欠如することを特徴とする。Cheyne-Stokes呼吸とは、上気道閉塞を伴わない、覚醒時または睡眠時の周期的な漸増-漸減の気流と換気努力が40秒以上継続することをいう。Cheyne-Stokes呼吸は、漸減時の換気が睡眠中の無呼吸を伴う場合、CSAの一種であると考えられる。

 脳卒中患者では、睡眠関連呼吸障害の臨床的徴候や症状は信頼できず、診断を下すためには、睡眠ポリソムノグラフィや家庭での睡眠時無呼吸検査による診断的睡眠検査が必要である。健常人を対象とした臨床試験では、持続的気道陽圧法(CPAP)などによるOSAの治療により、睡眠中の無呼吸や酸素飽和度低下などが有意に減少することが実証されているが、脳卒中患者を対象としたデータはより限られている。

 本記事では、OSAと脳卒中の関連性、および脳卒中やTIA後の睡眠関連呼吸障害の疫学、臨床的特徴について述べる。

脳卒中の危険因子としての睡眠時無呼吸症候群

 閉塞性睡眠時無呼吸症候群(OSA)は,血管危険因子とは無関係に,虚血性脳卒中のリスク上昇と関連している。中枢性睡眠時無呼吸症候群を含む他の睡眠関連呼吸障害の患者における脳卒中のリスクについては、十分に検討されていない。

臨床研究データ

 前向きコホート研究から得られたデータ結果は、OSAが脳卒中のリスクを高めることを示唆している。エビデンスの信頼性は、用量反応勾配(OSAの重症度と脳卒中のリスクとの相関関係)の大きな効果により高まっている。

 いくつかの大規模観察研究がこの効果を実証している。

  • 脳卒中既往のない5422人を中央値で8.7年間追跡した前向きコホート研究がある。閉塞性無呼吸低呼吸指数(AHI)が最高の四分位にある男性は、AHIが最低の四分位にある男性に比べて、潜在的交絡因子を調整した後でも、虚血性脳卒中を発症する可能性が高かった(調整後ハザード比(HR)2.86、95%CI 1.10-7.39)。AHIが最も高い四分位には、1時間の睡眠中に19.1回以上の呼吸イベントがあった患者が含まれ、AHIが最も低い四分位には、1時間の睡眠中に4.1回以下の呼吸イベントがあった患者が含まれた。
  • ベースライン時に脳卒中や冠動脈疾患がなく、中央値で6.8年間追跡された約1,000人の可能性のあるOSA女性を対象とした前向きコホート研究では、未治療のOSA女性はOSAのない女性に比べて脳卒中発症のリスクが有意に高かった(調整後HR 6.4、95%CI 1.5-28.3)。OSAを治療した女性では、脳卒中のリスクは増加しなかった(HR 0.9、95%CI 0.4-2.0)。
  • 台湾の国民保険請求データベースを用いた別の大規模な観察研究では、女性の睡眠時無呼吸症候群は男性よりもリスクが高く、若い女性は高齢の女性よりもリスクが高かった。睡眠ポリソムノグラフィによる睡眠時無呼吸症候群患者(n=29,961)の脳卒中発症率は、男性が1万人年あたり52人、女性が1万人年あたり62人であり、対照群では、男性が1万人年あたり41人、女性が1万人年あたり37人であった。睡眠時無呼吸症候群の女性では、脳卒中のリスクの大きさは年齢とともに減少した(20~35歳のサブグループでは調整後のHR 4.9、36~50歳のサブグループではHR 1.6、51~65歳のサブグループではHR 1.4)。この知見の背景にある病態生理は本研究では明らかにできなかったが、妊娠可能な年齢の女性でリスクが高いことは、妊娠中のOSAの認識と治療を支持するものである。

治療効果

 血圧上昇は脳卒中の既知の危険因子であり、OSAの治療は血圧低下と関連していることから、OSAの治療がOSA患者の脳卒中の発生率を低下させると期待するのは妥当である。さらに、上述のいくつかの観察研究では、OSAを治療した患者と治療していない患者とでは、脳卒中のリスクが低いことがわかっている。

 しかし、このようなデータの質は限られており、OSAの治療が脳卒中の発症率に与える影響を直接測定した対照試験はほとんどない。2つの試験では、CPAP治療を受けた患者の脳卒中やその他の心血管イベントの発生率は、対照群と比較して差がないことが報告されている。しかし、睡眠時無呼吸症候群の治療は不十分であった可能性がある。

 脳血管疾患が確立されている患者では、限られたデータではあるが、睡眠時無呼吸症候群の治療が、特に脳卒中後の早期に、脳卒中関連の転帰を改善する可能性が示唆されている。

発症機序

 OSAが脳卒中のリスクを増大させるメカニズムはいくつかある。1つの可能性は、閉塞性無呼吸の際に通常発生する胸腔内負圧によって脳血流速度が低下することである。あるいは、OSA患者の低酸素に対する脳血管の拡張反応は、断続的な低酸素、酸化物質を介した内皮機能障害、交感神経活動の増加、二酸化炭素に対する脳血管運動反応の低下などにより低下する可能性がある。脳血流速度の反復的な低下は、血行動態の予備力が低い患者(例:頭蓋内動脈狭窄症)において、特に境界領域および末端動脈領域における虚血性変化を促進する。大脳半球の白質に恒久的な構造変化が生じることもある。

 OSAは、脳血管の異常やその他の脳卒中の危険因子を悪化させる可能性がある。この仮説を裏付けるように、OSA患者は、全身性高血圧、心臓病、血管内皮機能の低下、アテローム発生の促進、糖尿病、心房細動、血栓性凝固異常、炎症状態・血小板凝集の増加などの有病率が高い。心房細動患者では、OSAは、除細動やアブレーション後の心房細動の再発、および脳卒中と独立して関連している。

 卵円孔開存症(PFO)もまた、脳卒中のリスクを高める可能性のあるメカニズムとして示唆されている。レトロスペクティブな研究によると、OSA患者は、生理食塩水を用いた経頭蓋ドップラー検査でPFOの証拠を示す確率が対照群の約2倍であることがわかっている。PFOを有する患者では、OSAに伴う夜間無呼吸と肺高血圧が右から左へのシャントを増加させ、奇異性脳塞栓症や脳卒中のリスクを高める可能性がある。

脳卒中後の有病率

 脳卒中患者では、閉塞性呼吸イベントと中枢性呼吸イベント(無呼吸と低呼吸)の両方が、一般人口と比較して高い頻度で発生する。一般人口と同様に、脳卒中患者では、閉塞性睡眠時無呼吸症候群(OSA)が中枢性睡眠時無呼吸症候群(CSA)よりも多く見られる。

 脳卒中または一過性脳虚血発作の患者2342人を対象とした29件の研究のシステマティックレビューでは、分析時間1時間あたりの無呼吸低呼吸指数(AHI)がそれぞれ5以上、10以上、20以上と定義された場合、72、63、38%の患者で睡眠関連の呼吸障害が確認された。中枢性呼吸イベントと閉塞性呼吸イベントを区別した17件の研究のうち、睡眠関連呼吸障害のタイプとしてはOSAが最も多かった。また、CSAやCheyne-Stokes呼吸が優勢な呼吸異常であった患者はわずか7%であった。

 睡眠関連呼吸障害は、脳卒中後24時間以内に発見されることが多く、患者が眠っている間に脳卒中が始まった場合には重症化する傾向がある。これらは、糖尿病や大血管疾患が原因で脳卒中を発症し、脳卒中が夜間に始まった高齢の男性患者で特に顕著である。CSAは、脳卒中急性期後の最初の5日間に多く見られ、その後は減少するといういくつかの証拠がある。

原因

 睡眠呼吸障害は、中枢神経系の障害が直接の原因となっている場合がある。閉塞性睡眠時無呼吸症候群(OSA)や中枢性睡眠時無呼吸症候群(CSA)は、中枢神経系の様々な部位に現れる可能性があり、睡眠呼吸障害の種類は脳卒中の局在化には役立たない。

  • 延髄呼吸中枢への血管障害(例:延髄外側症候群)は、OSA、CSA、またはその両方を引き起こす可能性がある。
  • テント下病変は、OSA、CSA、またはその両方を引き起こす可能性がある。
  • 両側大脳半球の病変は、典型的には Cheyne-Stokes 呼吸を引き起こす。

 多くの場合、患者は既存のOSAまたはCSAを持っており、しばしば診断されていない。このようなケースでは、脳卒中後、特に脳卒中自体や鎮静剤によって意識レベルが低下している場合、睡眠関連の呼吸障害が悪化する可能性がある。一般人口におけるOSAの最も重要な危険因子は、高齢、男性、肥満、頭蓋顔面または上気道軟部組織の異常であるとされている。

 また、限られたデータによると、急性脳卒中後の患者には舌下神経の機能障害がよく見られるが、この所見が睡眠呼吸障害の原因なのか結果なのかは明らかではない。

臨床的特徴

 一般的に、閉塞性睡眠時無呼吸症候群(OSA)の最も多い臨床症状は、日中の眠気と大きないびきである。その他の症状としては、息苦しい目覚め、朝の頭痛、夜尿症、気分の落ち込みやイライラ、集中力の欠如、記憶障害などが挙げられる。身体診察では、患者は肥満であることが多く、中咽頭が狭く、首回りが大きくなっていることがある。中枢性睡眠時無呼吸症候群の臨床的特徴は、肥満の可能性が低いことを除いて類似している。

 脳卒中患者では、典型的な臨床的特徴は、睡眠呼吸障害の指標としては信頼性が低いかもしれない。1つまたは複数の研究において、以下の臨床的特徴は、脳卒中後の患者における睡眠呼吸障害の可能性の増加と関連している。

  • 肥満度の増加
  • 性別:男性
  • 収縮期高血圧症
  • 早期の神経学的悪化
  • 夜間の酸素欠乏症
  • 脳卒中重症度の上昇
  • 出血性脳卒中
  • 脳卒中の既往歴

 心房細動(Atrial fibrillation 2つの研究では、地域住民の間でOSAの可能性を推定するために使用されてきたツールであるベルリン質問票は、脳卒中後の患者においては、感度が60〜70%、特異度が15〜55%と、中程度の診断有用性しかなかった。他の研究では、STOP-Bang問診票から首回りの変数を除いた修正版(「STOP-Bag」)の方が、感度は良い(低リスクのカットポイントを2または3以下とすると91〜93%)が、特異度は低い(30%未満)ことが分かっている。しかし、睡眠時無呼吸症候群の可能性が高い患者を特定する上で、スクリーニング用の質問票の価値は限られている。