脳静脈血栓症・静脈洞血栓症の疫学・特徴まとめ

静脈洞血栓症

 脳静脈および硬膜静脈洞血栓症(CVT)は、他の脳卒中よりも頻度は多くないですが、症状の多様性から診断が困難です。CVTは、遺伝性・妊娠・経口避妊薬・腫瘍・感染症など多くの原因があるため、脳神経内科医や脳神経外科医だけでなく、様々な専門科の介入が必要な疾患です。今回、脳静脈血栓症・静脈洞血栓症の疫学・特徴をまとめました。

疫学

 これまでの利用可能なデータから、CVTはまれな疾患であることが示唆されている。年間発生率は10万人あたり0.22~1.57であり、男性よりも女性に多く、男女比は1:3である。このアンバランスは、妊娠や産褥期に関連したCVTのリスク増加、経口避妊薬の使用によるものと考えられる。

 成人では、CVTは動脈性脳卒中の患者よりも平均年齢が若い患者に影響を及ぼす。脳静脈および硬膜静脈洞血栓症に関する国際研究(ISCVT)では、CVT患者の年齢中央値は37歳であり、患者のわずか8%が65歳以上であった。男性に比べて女性は有意に若かった(年齢中央値は34歳、男性は42歳)。初回CVT後の再発CVTと静脈血栓塞栓症のリスクは低い。

病態

静脈洞の経路

  1. 上矢状静脈洞・下矢状静脈洞→直静脈洞→横静脈洞→S状静脈洞→内頸静脈
  2. 上眼静脈・下眼静脈・蝶形頭頂静脈洞→海綿静脈洞→上錐体静脈洞・下錐体静脈洞→内頸静脈
脳静脈洞

 CVTの病態は、静脈系の解剖学的ばらつきが大きく、またCVTの動物モデル実験が少ないことから、まだ完全には解明されていない。しかし、CVTの臨床的特徴には、少なくとも2つの異なるメカニズムが存在すると考えられている。

  • 脳静脈や硬膜静脈洞の血栓症が脳組織からの血行を阻害し、脳実質病変(脳卒中など)や機能障害を引き起こし、血液脳関門の障害を伴う静脈圧や毛細血管圧の上昇を引き起こす。
  • 硬膜静脈洞閉塞により脳脊髄液(CSF)の吸収が低下し、頭蓋内圧が上昇する。

 静脈洞の閉塞により、静脈圧が上昇し、毛細血管灌流圧が低下し、脳血量が増加する。脳静脈の拡張と側副経路のリクルートは、CVTの初期段階で重要な役割を果たしており、最初は圧の変化を補正している可能性がある。

 静脈や毛細血管の圧力が上昇すると、血液脳関門が障害され、血漿が間質に漏出して血管性浮腫を引き起こす。静脈内圧の上昇が続くと、静脈や毛細血管の破断により局所的な脳浮腫や静脈出血を起こすことがある。静脈内圧が上昇すると、血管内圧が上昇して脳灌流圧が低下し、脳血流(CBF)が低下してエネルギー代謝がうまくいかなくなることがある。その結果、Na+/K+ ATPaseポンプの障害による細胞内への水の流入が可能となり、その結果として細胞障害性浮腫が生じる。静脈梗塞と出血は集密的(静脈出血性梗塞)になることがある。

 静脈閉塞の病態生理の理解は、主に拡散強調MRIと灌流強調MRIを中心としたMRI法の使用によって進歩してきた。これらの手法により、CVT患者では細胞障害性浮腫と血管性浮腫の両方が共存していることが実証されている。

 静脈血栓症のもう一つの影響は、CSF吸収障害である。通常、CSF吸収は、CSFを上矢状静脈洞に排出するくも膜顆粒で起こる。硬膜静脈洞の血栓症は、静脈圧の上昇、CSF吸収障害、その結果として頭蓋内圧の上昇をもたらす。頭蓋内圧の上昇は、上矢状静脈洞血栓症がある場合に多くみられるが、頸静脈洞または横静脈洞の血栓症がある場合にも起こりうる。横静脈洞は2つのセグメントから構成されており、近位セグメントは横静脈洞と呼ばれ、遠位セグメントはS状静脈洞と呼ばれる。

リスク要因と原因

 多くの病態がCVTと関連している。成人におけるCVTの主な危険因子は,一過性または永久的なものとしてグループ化することができる。CVTの最も頻度の高い危険因子は以下の通りである。

  • 遺伝性または後天性の血栓性疾患
  • 経口避妊薬
  • 妊娠と産褥期
  • 悪性腫瘍
  • 感染症
  • 頭部外傷・機械的損傷

 成人患者の85%以上では、少なくとも1つのCVTの危険因子が同定されており、そのほとんどが血栓性疾患であることが多い。カナダの小児虚血性脳卒中レジストリでは、小児の98%で危険因子が同定された。41%に血栓形成促進状態が認められた。生後4週齢以上の乳児および小児では、頭頸部疾患、主に感染症および慢性全身疾患(例:結合組織疾患、血液疾患、がん)が多かった。65歳以上の人で最も多い危険因子は、遺伝性または後天性血栓症、悪性腫瘍、多血症などの血液疾患である。

後天性血栓症

 最も多い後天性血栓症は、妊娠と産褥期、経口避妊薬の使用、悪性腫瘍である。

 CVTの成人624人を対象としたプロスペクティブ国際研究(ISCVT)コホートでは、女性が75%を占めていた。さらに、性別に特異的な危険因子(経口避妊薬、妊娠、産褥期、ホルモン補充療法など)が女性の65%で確認された。ISCVTコホートの以前の報告では、全患者の34%に血栓形成促進状態が認められ、全患者の22%に遺伝性血栓形成促進状態が認められていた。

 若い女性におけるCVTの危険因子として最も頻度が高いのは経口避妊薬の使用である。さらに、経口避妊薬を使用している女性のCVTのリスクは、血栓形成促進素因を有している場合や肥満である場合に増加する。

遺伝性血栓症

 CVTのリスクは個人の遺伝的背景に影響される。いくつかの血栓性疾患の存在下では、頭部外傷、腰椎穿刺、頸部カテーテル留置、妊娠、手術、感染症、薬物などの前駆物質にさらされると、患者はCVTを発症するリスクが高くなる。これらの血栓形成促進状態には、以下のようなものがある。

  • アンチトロンビン欠乏症。
  • プロテインC欠乏症またはプロテインS欠乏症
  • V型因子ライデン変異
  • G20210 プロトロンビン遺伝子変異
  • 高ホモシステイン血症

 200人以上の新生児および小児の静脈洞血栓症(CVT)症例と対照者1,200人を対象とした症例対照研究のメタアナリシスにおいて、症例と対照者における第V因子ライデン(FVL)変異の有病率はそれぞれ12.8%および3.6%であり、FVL変異のキャリアはCVTを発症する可能性が有意に高かった(オッズ比[OR] 3.1、95%CI 1.8~5.5)。同様に、プロトロンビン遺伝子変異の有病率は、症例と対照群でそれぞれ5.2%と2.5%であり、キャリアはCVTを発症する可能性が有意に高かった(OR 3.1、95%CI 1.4-6.8)。

  methylene tetrahydrofolate reductase(MTHFR)の遺伝子変異による高ホモシステイン血症とCVTの関連性については議論の余地がある。2010年の症例対照研究のメタアナリシスでは、成人のCVT患者382人におけるMTHFR 677C>T多型の頻度は、対照群1,217人と比較して同等であった(15.7%対14.6%;OR 1.12、95%CI 0.8-1.58)ことが明らかになり、MTHFR 677C>T多型はCVTの危険因子ではないことが示唆された。対照的に、2011年のメタアナリシスでは、研究間の異質性をコントロールした後、MTHFR 677C>T多型がCVTと関連していることが明らかになった(OR 2.30、95%CI 1.20-4.42)。PAI-1またはプロテインZ多型とCVTとの関連はない。

その他の原因

 CVTの感染症は過去に多く報告されていたが、最近の成人CVTの研究では、感染症が原因となっているのは6~12%に過ぎない。全身性感染が唯一の原因となることもあるが、局所感染(例:耳、副鼻腔、口、顔面、頸部など)が多い。頭部外傷および機械的損傷は、CVTの原因としてはあまり多くない。

 全身性エリテマトーデス、ベーチェット病、多発血管炎性肉芽腫症、閉塞性血栓性血管炎、炎症性腸疾患、サルコイドーシスなどの炎症性疾患もCVTの原因となりうる。

 身体の他の部位の静脈血栓症と同様に、成人CVT患者の約半数に複数の危険因子が見られる。このことを考慮すると、特定の患者で特定の危険因子が確認された場合でも、追加の原因を検索すべきである。

 関連するがんの管理のための化学療法の中には、血栓形成促進作用を有するものがあり、さらにはCVTを引き起こす可能性があることに注意する(例:L-アスパラギナーゼ)。

特定されていない原因

 小児(10%以下)および成人(13%)のCVT患者で根本的な病因または危険因子が見つかっていない。高齢のCVT患者では、危険因子が同定されていない症例の割合(37%)が65歳未満の成人(10%)よりも高い。

臨床症状

 脳静脈および硬膜静脈洞血栓症は、非常に変化に富んだ臨床症状を呈する。発症は急性、亜急性、慢性のいずれでも起こる。CVTは最も多くの場合、新規の頭痛を伴うか、または孤発性頭蓋内高血圧症候群として現れる。その他の症状としては、局所的神経障害、発作、および/または脳症がある。

症状と徴候

 CVTの症状と徴候は、3つの主要な症候群に分類されます。

  • 孤発性頭蓋内高血圧症候群(嘔吐を伴うか否かにかかわらず頭痛、うっ血乳頭(乳頭浮腫)、視覚障害)。
  • 局所症候群(局所神経障害、発作、またはその両方)
  • 脳症(多発局所症状、精神状態の変化、傾眠、昏睡)

 あまり多くない症状には、海綿静脈洞洞症候群、くも膜下出血、多発性脳神経麻痺がある。一過性脳虚血発作を模倣したCVTの症例も報告されている。

 CVTの臨床症状や徴候は、患者の年齢や性別、閉塞した静脈洞や静脈の部位や数、脳実質病変の存在、CVTの発症から症状出現までの期間など、いくつかの因子に依存する。小児では、びまん性脳障害の徴候、昏睡、痙攣が主な臨床症状であり、特に新生児で多くみられる。より年齢の高い子供のCVTの症状は、頭痛と片麻痺を伴う成人の症状に似ている。女性は男性に比べて発症時に頭痛がある可能性が高く、慢性的な症状の発症は少ない。高齢者にも特徴的な症状が見られることがあり、抑うつや精神状態の変化がより多いが、頭痛や孤発性頭蓋内高血圧は若年者に比べて頻度が低い。

 脳浮腫、静脈梗塞、出血性静脈梗塞は、より重篤な症候群と関連している。患者は昏睡状態または運動障害、失語症、発作を呈する可能性が高く、孤発性頭痛を呈する可能性は低い。

頭痛

 頭痛はCVTの最も頻度の高い症状である。脳静脈および硬膜静脈洞血栓症に関する国際研究(ISCVT)コホートでは、患者の89%に頭痛が認められた。CVTに伴う頭痛は、男性や高齢者よりも女性や若年者の方が、頻度が高い。頭痛は通常、CVTの最初の症状であり、唯一の症状である場合もあれば、他の症状や徴候に数日から数週間先行する場合もある。

 CVTに関連した頭痛の特徴は非常に様々である。頭痛は局所的なものとびまん性のものがある。CVTによる頭蓋内圧亢進によって引き起こされる頭痛は、典型的には、Valsalva法や仰臥位に伴って悪化する激しい頭痛が特徴である。

 頭痛の部位は、閉塞した静脈洞の部位や脳実質病変とは関係がない。CVTによる頭痛の発症は通常、数日かけて徐々に増加する。しかし、CVT患者の中には、くも膜下出血を模倣した突然の爆発的な激しい頭痛(雷鳴頭痛)を発症する患者もいる。

 CVTによる頭痛は、前兆を伴う片頭痛に似ていることもある。

 腰椎穿刺がCVTを引き起こすことはまれであるが、腰椎穿刺後に持続する頭痛の可能性のある場合は、原因としてCVTを含めなければならない。

孤発性頭蓋内高血圧症候群

 孤発性頭蓋内高血圧症候群(乳頭浮腫や視覚障害を伴う頭痛)は、CVT症例のかなりの割合を占めている。頭痛の強さの増大と同時に、視覚障害が生じることがある。

 孤発性頭蓋内圧亢進症は、急性期に発症した患者よりも慢性期に発症した患者で頻度が高い。さらに、慢性経過をたどっている患者や臨床症状が遅れている患者では、急性期では頻度の低い眼底鏡検査でうっ血乳頭(乳頭浮腫)が認められることがある。

発作

 てんかん状態を含む焦点性発作または全身性発作は、CVTでは他の脳血管障害よりも頻発する。624人の患者からなるISCVTコホートでは、発症時の発作は39%に発生し、CVTの診断後の発作は7%に発生している。CVTを発症した70人の小児(25人の新生児を含む)のレトロスペクティブコホートでは、非新生児45人中20人(44%)に発症時の発作がみられた。発作に関連する変数には、上前頭葉実質病変、矢状静脈洞および皮質静脈血栓症、および運動障害がある。

脳症

 CVTの重症例では、せん妄、アパシー、前頭葉症候群、多焦点性障害、発作などの意識障害や認知機能障害を引き起こすことがある。

局所症候群

 単麻痺または片麻痺を伴う脱力(時に両側性)は、CVTに関連する最も頻度の高い局所神経障害である。ISCVTコホートでは、患者の37%に運動機能低下がみられた。失語症、特に流暢型の失語症は、左横静脈洞が障害されている場合には、静脈洞血栓症に続発する可能性がある。感覚障害や視野欠損はあまり一般的ではない。

孤発性静脈洞・静脈血栓症

 静脈洞・静脈の孤発性血栓症は多様な臨床像を呈する。

  • 海綿静脈洞血栓症では、眼窩痛、結膜浮腫、眼球突出、眼球運動麻痺などの眼症状が優位に出現する。
  • 大脳皮質静脈閉塞症では、運動・感覚障害や発作がみられる。
  • 矢状静脈洞閉塞症では、運動障害、両側性障害、発作が頻発するが、孤発性頭蓋内高血圧症候群と診断されることはまれである。
  • 孤発性横静脈洞血栓症の患者は、孤発性頭痛または孤発性頭蓋内高血圧症を呈することが多い。稀ではあるが、局所障害や発作を呈することもある。左横静脈洞が閉塞している場合は、しばしば失語症を呈する。
  • 頸静脈または横静脈洞血栓症は、孤発性の脈動性耳鳴りとして現れることがある。
  • 横静脈洞血栓症、頸静脈血栓症、後頭蓋窩静脈血栓症では多発性脳神経麻痺を呈することがある。
  • 脳深部静脈系(直静脈洞とその分枝)が閉塞した場合、CVTの徴候と症状は一般に重篤で、昏睡やその他の精神状態の変化、運動障害を伴い、多くの場合は両側性である。しかし、深部静脈系のより限定的な血栓症では、比較的軽度の症状を呈することがある。

神経画像法

 CVTの神経画像法の特徴には、局所的な浮腫または静脈梗塞、出血性静脈梗塞、びまん性脳浮腫、または(まれに)孤発性くも膜下出血が含まれることがある。CVT患者では、脳内出血を呈する割合は30~40%である。白質の皮質直下に位置し、直径が2cm未満の小型の非外傷性傍皮質出血は、CVT患者の脳内出血の最大4分の1を占めており、上矢状静脈洞閉塞と関連している。

 少数の症例では、CTでCVTの直接的な徴候を示すことがあり、dense triangle sign、empty delta sign、cord signが含まれる。硬膜静脈洞血栓の存在、皮質静脈血栓症、脳障害の程度を明らかにするためには、磁気共鳴静脈撮影法と組み合わせたMRI(MRV)が最も有益な方法である。

脳静脈血栓症を合併した小規模な非外傷性皮質出血

静脈洞血栓症に伴う皮質出血

 非造影頭部CTスキャンでは、上矢状静脈洞血栓症を伴う小さな傍皮質出血が認められる。

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静脈洞血栓症の検査・診断まとめ