RVCL-Sの原因・特徴・診断まとめ

 retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy and systemic manifestations(RVCL-S)は、three-prime repair exonuclease 1(TREX1)遺伝子の変異によって引き起こされる常染色体優性遺伝性血管障害です。RVCL-SはCADASILやCARASILと同じく脳小血管病 Type3に分類されます。主な症状は、血管網膜症、虚血性脳卒中、認知機能低下を含む局所神経症状、腎不全です。本記事では、RVCL-Sの原因・特徴・診断をまとめました。

要旨

  • retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy and systemic manifestations(RVCL-S)は、three-prime repair exonuclease 1(TREX1)遺伝子の変異によって引き起こされるまれな常染色体優性遺伝性血管障害である。
  • RVCL-Sに関連した症状の発症は30歳から50歳の間に最も多くみられる。主な臨床症状は、網膜症、虚血性脳卒中を含む局所神経症状、認知障害である。その他の症状としては、肝疾患、腎疾患、貧血、消化管出血、不顕性甲状腺機能低下症、レイノー現象、片頭痛、高血圧症などがある。
  • 中年発症で、家族に網膜症や神経疾患の既往歴がある場合、局所的または全身的な神経障害を伴う血管性網膜症を呈した場合には、RVCL-Sの診断が疑われる。診断は、TREX1のC末端におけるフレームシフトまたはナンセンス変異のバリアントの存在によって確定できる。
  • RVCL-Sは全身性であるため、鑑別診断は非常に幅広く、多くの後天性疾患や遺伝性疾患が含まれる。
  • MRIでは、通常、RVCL-S患者の白質には、仮性腫瘍(腫瘍化性病変)、結節性または周縁部増強を伴うT2高信号病変、年齢的に平均以上に多い非造影性T2高信号病変など、いくつかの異なるタイプの病変が認められる。拡散強調像の高信号が長期化し、造影効果が長時間持続する周縁部強調病変は本疾患の特徴的な画像所見である。

用語

 初期の報告でRVCL-Sに用いられた他の用語としては、以下のようなものがある。

  • Cerebroretinal vasculopathy
  • Hereditary vascular retinopathy
  • Hereditary endotheliopathy, retinopathy, nephropathy, and stroke
  • Hereditary systemic angiopathy
  • Retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy

病態生理

 RVCL-Sは、three-prime repair exonuclease 1 (TREX1)遺伝子のカルボキシル末端(C末端)切断変異によって引き起こされる。

遺伝学

 RVCL-Sは、TREX1のカルボキシル末端(C末端)のヘテロ接合性のフレームシフトまたはナンセンス変異によって引き起こされる常染色体優性疾患である。RVCL-Sの原因となるTREX1の病原性バリアントは15個以下であることが知られている。最も多く診断されているのはフレームシフト変異(V235Gfs*6)である。

 疾患の表現率は100%と思われるが、RVCL-Sの臨床経過は家族間・家族内で大きく異なる。最初に診断された患者は他の家族よりも重症度が高いと考えられるが、必ずしもそうとは限らず、家族内での誤診が問題を複雑にしている。疾患の発症が比較的遅く、進行が比較的遅い家族をさらに評価するためには、さらなる研究が必要である。

 TREX1は2つの主要なドメインを有する。N末端はエキソヌクレアーゼ活性を担い、自己DNAに対する自然免疫寛容性を維持している。C末端ドメインは小胞体への局在化および小胞体との相互作用に必要とされる。

 RVCL-Sに関係する病原性変異体では、TREX1タンパク質が切断されている。TREX1のエキソヌクレアーゼ機能は影響を受けないが、細胞内局在はシフトしており、小胞体との相互作用が変化している。

 RVCL-Sは、TREX1の病原性バリアントに関連する唯一の疾患ではない。TREX1のエキソヌクレアーゼ機能に影響を及ぼす変異は、3つの自己免疫疾患と関連している。

  • Aicardi-Goutières症候群:TREX1を含むいくつかの遺伝子の病原性変異によって引き起こされる早期発症の脳症。
  • 家族性凍傷状狼瘡(Familial chilblain lupus):TREX1遺伝子またはSAMHD1遺伝子のヘテロ接合性の病原性変異によって引き起こされる、まれな凍傷状狼瘡の一形態である。
  • 全身性エリテマトーデスの遺伝的素因。

 さらに、TREX1の同義変異(アミノ酸変異がない)の1つに、全身性硬化症のリスク増加と関連していた報告がある。

血管変化

 RVCL-Sの根底にある病変は、非動脈硬化性のアミロイド陰性血管症であり、主に網膜と脳に存在するが、他の臓器にも存在する。

 形態学的研究では、RVCL-S患者では基底膜が厚く、小血管壁が繊維状に肥厚していることが示されている。TREX1転写物は、検査したすべての組織においてRNAレベルで同定されているが、このタンパク質の内因性発現および変異タンパク質については、より多くの研究が必要である。TREX1は、正常なヒト脳のミクログリアで発現しており、多くの場合、微小血管に近接して発現していることが判明した。興味深いことに、虚血性病変では、TREX1陽性ミクログリアの量が増加していた。このことは、血管の恒常性と虚血性障害への応答において、TREX1とミクログリアが役割を果たしている可能性を示唆している。また、RVCL-S患者の損傷を受けていない白質でもTREX1の発現が増加しており、組織学的には検出できない広範囲の損傷が進行していることを示唆している。さらに、TREX1はRVCL-S患者の脳の内皮細胞で発現していることが判明し、内皮機能に直接影響を与えている可能性を示唆している。

 形態学的変化の他に、RVCL-Sでは血管病理学的な徴候も存在する。これらには、内皮機能の障害と慢性内皮活性化のマーカー(von Willebrand factorとangiopoietin-2)の上昇が含まれる。

 動物実験では、RVCL-Sトランスジェニックノックインマウスは、野生型マウスと比較して、死亡率、血管機能異常、実験的脳卒中による梗塞容積の増加が認められている。

病理学

 ほとんどの剖検研究は進行した患者で行われており、いくつかの(非特異的な)所見が報告されている。網膜の病理組織学的検査では、散在性の微小梗塞、出血、および新生血管化が示されている。さらに、網膜動脈壁は肥厚を示し、網膜の神経節細胞と内顆粒層は局所的に障害されることがある。

 脳の肉眼的評価では、前頭頂部の脳室周囲白質の病変が認められる。少数の症例では、脳幹と小脳も関与していた。脳の顕微鏡検査では、虚血領域、血管壁の肥厚、およびミエリンの実質的な喪失が認められた。一部の患者では、虚血性病変付近に中等度の慢性炎症性細胞浸潤が認められ、しばしば、限局性石灰化および反応性アストロサイトーシスが認められた。まれに、毛細血管拡張症が認められた。

 肝臓の検査では、結節性の再生性過形成と脂肪肝、血管周囲の炎症、架橋が認められる。腎臓では、動脈性または細動脈性腎硬化症、局所性またはびまん性糸球体硬化症が認められる。

遺伝子型と表現型の相関

 遺伝子型と表現型の明確な関連性は確認されていない。RVCL-S患者は非常に類似した表現型を示す。発症年齢の上昇とV235fs変異との間には関連があることが報告されている。しかし、報告されている患者が少ないため、この観察結果をさらに調査する必要がある。

疫学

 RVCL-Sは稀な疾患である。世界的には、2019年の時点でRVCL-Sが確認された家系は25家族未満であった。しかし、1つの小さな国(オランダ)だけでも、RVCL-Sを有する3人の非血縁家族が見つかっていることを考えると、この数は過小評価されている可能性が高い。さらに、RVCL-Sはしばしば他の疾患と混同されている。より多くの認知度が高まり、全エクソームシークエンシングのような新しい遺伝学的スクリーニング技術が開発されれば、新たな症例や家系が発見される可能性がある。

臨床検査の特徴

主要症状

 RVCL-Sの臨床症状は、家族間・家族内で異なる。主な症状は以下の通りである。

1.血管網膜症

2.以下の所的および/または全身的な脳機能障害。

  1. 虚血性脳卒中、一過性脳虚血発作(TIA)の症状
  2. 急性または亜急性の局所性および全身性喪失をもたらす非虚血性症状
  3. 認知機能の低下
  4. 片頭痛
  5. 痙攣発作
  6. 精神障害

 その他の特徴として、腎機能障害、肝機能障害、貧血、高血圧、レイノー現象、および不顕性甲状腺機能低下症がしばしば認められる。あまり多くない症状としては、大腿骨頭の血管壊死、(高血圧性)心筋症、および皮膚病変(斑状発疹および点状皮膚病変)がある。

発症年齢

 RVCL-Sの症状発症は成人期に起こり、典型的には30~50歳の間である。また、家族歴が明確であるため、早期に医療支援を求めることが多い。症状は、ほとんどの場合、視覚的な訴えや神経学的機能障害である。片頭痛の発症年齢は、通常は青年期(25歳未満)であるのに対し、RVCL-S患者の片頭痛発症年齢は高い(40歳)ことが観察されており、これは片頭痛が血管網膜症の二次的な症状であることを示唆している。

血管網膜症

 症候性網膜症はRVCL-Sのすべての患者で発現する。血管網膜症による視力低下および/または視野欠損は、RVCL-Sの最も多い症状である。血管網膜症は初期に毛細血管拡張症、微小動脈瘤、綿花状白斑などが特徴である。その後、眼窩周囲毛細血管の閉塞や新生血管化が起こる。網膜症の合併症として、二次性緑内障および黄斑浮腫が発症することがある。

神経学的症状

虚血性エピソード

 虚血性脳卒中とTIAはRVCL-Sで多くみられる症状である。虚血性エピソードは古典的なラクナ症候群(例:pure motor stroke, ataxic-hemiparesis, dysarthria-clumsy hand syndrome, pure sensory stroke, sensorimotor stroke)として現れるが、他のラクナ症候群(脳幹または大脳半球病変)も観察される。RVCL-Sでは、虚血性イベントと非虚血性の急性巣状機能障害の原因との鑑別が困難な場合があるので注意が必要である。

亜急性または急性の局所性・全般性脳機能障害

 RVCL-Sでは神経症状が頻発する。症状のある患者の68%が局所性の神経症状、56%が認知機能障害であると報告されている。死亡時には、突然変異キャリアの97%が脳の局所症状を有し、75%が認知機能障害を有していた。局所神経症状は広範囲にわたっている。局所神経症状(例:片麻痺、失語症、顔面麻痺、半盲)は、偽腫瘍と呼ばれる脳内腫瘤病変と関連していることがある。

偽腫瘍
  • 上段は、T2強調FLAIR(A,B,C)またはT2強調TSE(D)画像。下段は、コントラスト強調されたT1 SE画像。(A)左前角周囲にFLAIR画像上、高信号の白質病変を認める。(B)2ヶ月後、病変は劇的にサイズが増加しており、左前頭葉のほとんどを占め、脳浮腫の所見を認める。(C)さらに4週間後、病変の末梢部の増強は依然として顕著であるが、大きさと浮腫は軽減している。(D)20ヵ月後には左側脳室前角の拡大を伴う血管障害が形成されている。血液脳関門の障害は依然として認められるが、周縁部強調から中央部と結節性の外観へと変化している。

 RVCL-Sで見られる全般的な脳機能障害は、様々な訴えとして現れるが、その中でも特に多いのが、精神緩慢、アパシー、易怒性、記憶力や判断力の低下である。

認知機能の低下

 認知機能の低下はRVCL-Sの最も多い特徴の一つであり、症状のある患者の約56%で認められている。認知機能の低下は、他の遺伝性小血管病に見られるように、階段状の低下が重なってゆっくりと進行していく。神経心理学的検査では、通常、作業記憶、実行機能、認知処理速度を含む複数の認知領域に障害が認められる。

片頭痛

 片頭痛(前兆の有無を問わない)はRVCL-S症例の最大42%にみられる。片頭痛は通常、小児期または青年期に発症することが多いが、RVCL-S患者では成人期(40歳)に発症することが多く、これは片頭痛が血管障害に続発している可能性があることを示唆している。片頭痛に関連する他の小血管疾患(例: CADASIL)とは異なり、RVCL-Sは、前兆症状の長期化(60分以上)、運動障害を伴う前兆、急性発症を伴う前兆といった非定型前兆症状とは関連しない。

てんかん

 大規模な横断的研究では、RVCL-S患者の17%が発作を起こしていた。

精神症状

 気分障害は患者の42%にみられる。多くの患者が適応障害または中等度のうつ病を発症するが、大うつ病、精神病、不安およびその他の精神医学的愁訴はすべて報告されている。原発性の意欲喪失と定義されるアパシーは、臨床現場で報告されている。アパシーはうつ病に伴って起こることが多いが、うつ病がなくても発症することがある。

全身症状

腎臓病

 腎臓病変は患者の約30~50%にみられる。腎臓病変の多くは軽度であるが、時には致死的なステージ4の腎臓病変が起こることもある。

肝臓病

 ALPとγ-GTPの軽度上昇がRVCL-Sの肝臓病変の最も頻度の高い症状である。

その他症状

 RVCL-S患者は高血圧を合併する可能性がある。また、軽度から中等度の貧血がみられるが、これはRVCL-Sでみられる微小消化管出血によって部分的に説明できる。レイノー現象は、通常は軽度であるが、虚血性障害を引き起こすことなく発現する。ある研究では、不顕性甲状腺機能低下症が症状の一つであることが示されている。いくつかの研究では、大腿骨頭の血管壊死、高血圧、心筋症、皮膚病変を報告している。

 RVCL-Sが妊娠中の合併症と関連しているという報告はない。

評価と診断

診断を疑う時期

 中年発症(例:30~50歳)で血管性網膜症(例:網膜綿花状白斑、眼窩周囲毛細血管拡張症、毛細血管閉塞症、末梢性毛細血管閉塞症、微小血管異常)を呈した場合には、RVCL-Sの診断を疑うべきである。特に網膜症または神経疾患の家族歴がある場合には、ガドリニウム増強の有無にかかわらず、特徴的な「仮性腫瘍」および/またはMRI上の小さなT2高信号病変を伴う、局所性または全身性の神経脱落症状が認められることがある。

 家族歴が陰性であってもRVCL-Sを除外するものではないことに注意する。さらに、RVCL-Sを持つ家族は、他の疾患(例:神経変性疾患、脳腫瘍、多発性硬化症、高血圧症、糖尿病性網膜症)と誤診されている可能性がある。

診断確定

 RVCL-Sの診断は、分子遺伝学的検査でTREX1のヘテロ接合性の病原性変異が確認されることで確定される。病理学的評価(例:脳生検)は必要ない。

検査

 RVCL-Sが疑われる患者には、以下の検査を行う。

  • 分子遺伝学的検査(臨床症状、神経画像、検査結果がRVCL-Sの診断の可能性がある、または可能性がある場合)。
  • ガドリニウム造影剤使用/不使用のMRI。
  • 眼科検査(フルオレセイン血管造影を含む)を実施していない場合は実施する。
  • 血清クレアチニン
  • 尿中たんぱく質排泄量の測定(24時間採尿またはスポット検体による尿たんぱく質と尿クレアチニンの測定)
  • 血清GOT、GPT、ALP、γ-GTPなどの肝臓酵素
  • ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血球数、赤血球恒数(MCV MCH MCHC)、白血球数、血小板、WBC分画、網状赤血球などの全血球数を含む。
  • 末梢血塗抹標本検査
  • 甲状腺機能検査では、まずTSHを検査し、TSHが上昇している場合は血清遊離チロキシン(T4)を検査する。

眼科的検査

 眼科的検査では、RVCL-S患者は、網膜綿花状白斑、眼窩周囲毛細血管拡張症および毛細血管閉塞症、末梢性局所毛細血管閉塞症、微小血管異常を有し、後極優位のことがある。

神経画像法

 MRIでは、いくつかの異なるタイプの病変が報告されているが、いずれも白質に位置し、大脳皮質では認められない。

 最も顕著な病変は仮性腫瘍(腫瘍性脳病変とも呼ばれる)であり、症状のあるRVCL-S患者の最大75%にみられる。仮性腫瘍は、広範囲の浮腫に取り囲まれた腫瘤性病変であり、隣接する構造物の変位や脳溝の消失を引き起こす可能性がある。仮性腫瘍は、T2強調画像では高信号、T1強調画像では低信号で、ガドリニウム造影ではリング状の強調を示す。これらの病変は、大きさが大きくなることもあれば、変化しない場合もあり、時間の経過とともに縮小することもある。

 これらの腫瘍性脳病変のほかに、ガドリニウム造影後のT1強調で結節または周縁部強調を示すT2強調の高信号斑状病変が脳室周囲および深部白質、および基底核に高頻度で出現する。これらは拡散強調像での高信号を伴うこともある。拡散強調像高信号の延長と長期にわたる造影効果を伴う周縁部病変は、RVCL-Sの特徴的な画像所見である。

 病変部には感受性アーチファクトがしばしば見られる。RVCL-Sでは石灰化がしばしば見られるため(CT画像でも見られる)、すべての感受性アーチファクトが微小出血と解釈されるべきではない。

 ガドリニウム造影後のT1では最小限または全く強調されず、T2で小さな高信号を呈する病変は、MRIでの拡散強調像の高信号やCTでの石灰化と関連している可能性がある。これらの病変は脳室周囲および深部白質に存在し、単独所見としては非特異的であるが、患者の年齢を調整した後では予想以上に高頻度で発生することが判明した。

臨床検査所見

 定期的な臨床検査を行うことで、本疾患の全身症状が明らかになる。腎疾患の所見(血清クレアチニンおよび/または蛋白尿の上昇)、肝酵素の上昇(最も多いのはALPおよびγ-GTP)、慢性貧血(最も多いのは正球性正色素性貧血)、不顕性甲状腺機能低下症(TSHの上昇、遊離T4正常)が認められる。すべての異常は軽度のものから重度のものまであり、治療が必要な場合もある。

分子遺伝学的検査

 分子遺伝学的検査のアプローチは、TREX1の配列解析を伴う単一遺伝子検査、またはTREX1および成人発症性白質脳症や脳血管障害を引き起こす他の遺伝子を評価する多遺伝子解析を行う。多遺伝子解析は、採用している遺伝子および検査方法が検査室によって異なる場合がある。

診断基準

 RVCL-Sの公式に認められた診断基準はないが、以下の基準が提示されている。

主要診断基準

1.血管網膜症

2.MRIで以下のいずれかまたは両方を伴う局所的および/または全体的な脳機能障害を特徴とする。

  1. 結節性の造影効果を伴う斑状T2高信号の白質病変
  2. 周縁部増強、mass effect、周囲の浮腫を伴う広範囲T2高信号白質腫瘤病変

3.中年期発症の常染色体優性遺伝の家族歴あり

4.TREX1のC末端遺伝子変異の存在

補助的特徴

  • CT上の局所性白質石灰化および/またはMRI上の非特異的な加齢性白質高信号を伴う非増強性斑状T2高信号白質病変が認められる。
  • 微小血管性肝疾患(結節性再生過形成)
  • 微小血管性腎疾患(動脈性または細動脈性腎硬化症、糸球体硬化症)
  • 出血および/または慢性疾患を伴う貧血
  • 微小胃腸出血
  • 不顕性甲状腺機能低下症

関連する可能性のある特徴

  • レイノー現象
  • 前兆の有無に関わらない片頭痛
  • 高血圧症

 診断を確定させるためには、遺伝子解析による確実なTREX1 遺伝子変異の結果が必要である。

誤診の可能性

 RVCL-Sは、脳腫瘍、多発性硬化症、血管炎、神経変性疾患、糖尿病性網膜症などと誤診されることが多い。さらに、不要な生検(例:脳、腎臓、肝臓)が評価の一部として行われている。

以下の記事も参考にしてください

RVCL-Sの鑑別診断 ・治療まとめ