若年~成人期に腎機能低下が持続すると、中年期に認知機能が低下する報告

腎臓

 末期腎障害が認知症のリスクになる報告はこれまでもありましたが、若年~成人期に腎機能低下が続いても、認知機能低下のリスクになりうることが判明しました。今回の報告は約20年という長期の観察期間で腎機能と認知機能をフォローしています。認知機能の中で、実行機能(Stroop)、精神運動速度(DSST)、MoCA、複合認知機能が有意に低下していました。これはアルツハイマー型認知症よりも血管性認知症の特徴に近いものでした。

Neurology. 2020; 95: e2389-e2397. doi:10.1212/WNL.0000000000010631.

要旨

目的 : 若年~成人期における末期腎疾患(ESRD)リスクへの曝露が、中年期における認知能力の低下と関連しているという仮説を検証すること。

方法:CARDIA(Coronary Artery Risk Development in Young Adults)研究の参加者2604人を対象としました(平均年齢35歳、女性54%、黒人45%)。推定糸球体濾過率およびアルブミン/クレアチニン比を5年ごとに10~30歳の時点で測定しました。各回の受診時に、Kidney Diseaseを用いたESRDの中等度/高リスク。KDIGO(Kidney Disease: Improving Global Outcomes)ガイドラインに基づく中等度/高ESRDリスク(推定糸球体濾過率<60および/またはアルブミン/クレアチニン比>30)を定義し、ESRDリスクをエピソードなし、エピソード1、エピソード1以上に分類しました。Y30年の時点で、参加者はグローバルおよびマルチドメイン認知評価を受けました。筆者らは、心血管リスク因子を制御する認知機能とESRDリスクカテゴリーの関連性を評価するために共分散分析を使用しました。

結果 :20年間で427人の参加者(研究人口の16%)が1つ以上のESRDリスクに曝露されていました。リスクエピソードが高い人では、複合認知機能(p<0.001)、精神運動速度(p<0.001)、実行機能(p:0.007)が低値でした。これらの関連はすべて社会・人口統計学的状態と心血管リスク因子とは独立していました。

結論:集団ベースの縦断的研究では、若年期~成人期における腎機能の低下のエピソードは、中年期の認知能力の低下と関連していることが示されています。若年期の腎機能を温存することは、中年期の認知機能を温存するための潜在的な戦略として調査する必要があります。

背景

 認知機能障害は、末期腎疾患(ESRD)患者によく見られる併存疾患です。 認知機能障害の有病率は、ESRD患者では年齢を一致させた一般集団と比較して3倍も高値です。最近のエビデンスによると、認知機能障害はESRD患者に限ったものではなく、軽度から中等度の腎機能障害であっても脳に有害な影響を与え、認知機能低下のリスクを高める可能性があることが示されています。ほとんどの研究の限界は、腎機能が一度だけ測定されることであり、長期的な腎機能障害の悪影響を考慮していないことです。腎機能は加齢とともに低下しますが、低下の速度とパターン、および有害な臨床転帰のリスクには大きなばらつきがあります。 腎機能低下のエピソードは、生涯を通じて一般的に見られ、特に地方の居住者では認識されていない傾向があります。このようなエピソードへの暴露が認知転帰の悪化と関連しているかどうかは明らかにされていません。

 今回の長期前向きコホート研究では、若年成人期における腎機能の20年間の経過と関連するESRDリスクを明らかにし、CARDIA(Coronary Artery Risk Development in Young Adults)研究の設定でESRDと中年期の認知機能との関連を研究しました。筆者らは、若年成人期に中等度/高リスクのESRDのエピソードを多く持つことが、中年期の認知機能の悪化と関連しているという仮説を立てました。

方法

人口

 CARDIA Studyは、1985年から1986年にかけて開始された、心血管リスクと疾患の発症を調査するための人口ベースの前向き研究です。簡単に言うと、アメリカの4つの都市部から18歳から30歳までの男女5,115人の黒人と白人が募集されました。AL州バーミンガム、IL州シカゴ、MN州ミネアポリス、およびカリフォルニア州オークランドです。参加者は電話で募集され、ベースラインから2年後(Y)、5年後、7年後、10年後、15年後、20年後、25年後、30年後に連続して対面でのフォローアップ検査を受けました。血清クレアチニンおよびランダム尿中アルブミン/クレアチニン比(ACR)は、Y10から評価されました。したがって、本研究ではY10をベースラインとしました。

腎機能の評価

 慢性腎臓病(CKD)の予後に関するKDIGO(Improving Global Outcomes)ガイドラインに基づいて、eGFRとACRの両方を用いてESRDリスクのカテゴリーを作成しました。追跡期間中のESRDリスクに基づき、以下の3つのカテゴリーを定義しました。(1)一貫して低リスク(eGFR>60 mL/min/1.73 m2、ACR>30 mg/g、すべての来院でのeGFR>60 mL/min/1.73 m2)(n=2,177)、(2)中等度、高または非常に高いESRDリスクの1エピソード(5%の高/非常に高いエピソード)(n=240)、(3)フォローアップ中に中等度、高または非常に高いESRDリスクの1エピソード以上(55%が少なくとも1回の高/非常に高いエピソード)(n=187)。

認知評価

 認知機能はY30で評価されました。Stroopテスト、Rey Auditory Verbal Learning Test(RAVLT)、Digit Symbol Substitution Test(DSST)、Montreal Cognitive Assessment(MoCA)、カテゴリー・文字流暢性テストを含む複数の標準化テストを実施し、認知の複数の領域を評価しました。異なる認知テストを比較するために、筆者らはすべてのテストのスコアを認知測定のためのzスコアを使用して標準化しました。さらに、これらのzスコアを組み合わせて、複合認知機能のzスコアを作成しました。

共変量

 Y10年とY30年の訪問時に評価された共変量を用いました。共変量は、年齢、人種、性別、教育レベル、およびたばこ喫煙(現在、元、および無喫煙者)を質問票から得ました。体格指数は、測定した体重をキログラムで割ったものを、身長をメートル二乗で割ったものとして算出しました。総コレステロールは、-70℃で保存された血液から、リポタンパク質の標準的な実験室技術のためのトリンダー型法を用いて、アボットスペクトラム診断システムを用いて酵素的に測定しました。高血圧は、収縮期血圧≧140 mm Hg、拡張期血圧≧90 mm Hg、または降圧剤の使用と定義しました。累積空腹時血糖値は、高グルコースレベルへの長期暴露を表すために、追跡期間中(Y10-Y30)に1デシリットル当たりミリグラム×1年として計算された。

結果

 20年間で427人(16%)の参加者がESRDリスクに曝露されたエピソードが1回以上ありました。ベースライン時に2,508人(96.3%)の参加者はESRDリスクが低く、89人(3.4%)は中等度にリスクが上昇し、7人(0.2%)はリスクが高く、非常にリスクが高い者は0人でした。追跡調査終了時、Y30のESRDリスクは、2,347人(90.1%)が低リスク、196人(7.5%)が中リスク、37人(1.4%)が高リスク、24人(0.9%)が非常に高リスクでした。             

 参加者の平均+/-SD年齢は35±4歳、54%が女性、45%が黒人でした。Y10の平均+/-SDのeGFRは109.4±16.0mL/min/1.73m2、ACRの中央値(四分位間範囲)は3.9(2.7-6.2)mg/gでした。            

 中等度/高ESRDリスクが1エピソード以上の参加者では、1エピソードまたは0エピソードの参加者に比べて認知機能のパフォーマンスが低下していることが観察されました。ESRDリスクが中等度/高ESRDリスクのエピソードを1回以上経験した参加者では、実行機能(Stroop)、言語記憶(RAVLT)、精神運動速度(DSST)、MoCA、複合認知機能のパフォーマンスが有意に低値でした。心血管リスク因子を調整すると、効果推定値は減衰し、RAVLTとの関連は認められませんでした。ESRDリスクのカテゴリー間では、カテゴリーと文字流暢性試験との関連で差は認められませんでした。      

 Y30年で評価された共変量を用いて解析を繰り返しても、関連性は変化しませんでした。さらに、累積グルコースおよび収縮期血圧を調整した後、効果推定値は最小に減衰し、統計学的に有意なままでした。認知評価に関連した腎機能と人種および性の交互作用は認められませんでした(すべてのpは0.05以上)。一連の追加分析では、逆確率重み付け法を用いて関連を検定しました。この方法で分析を繰り返したところ、同様の結果が得られました。さらに、Y30年の時点で腎機能を除外しても、ESRDリスクのエピソードと認知機能の関連に変化はありませんでした。

 腎機能低下が持続している参加者は、回復した参加者と腎機能が安定した参加者に比べて、DSST、MoCA、複合認知機能のパフォーマンスが悪い結果でした。

考察

 今回の集団ベースの研究では、20年間の追跡調査で中等度/高ESRDリスクのエピソードを多く経験した26~44歳の成人では、中年期の様々な認知領域、特に実行機能、精神運動速度領域、複合機能のパフォーマンスが低下していることが観察されました。さらに、腎機能が一定に低下している参加者は、経時的にリスクが安定している参加者や、中等度/高ESRDリスクの1~2エピソードから回復した参加者に比べて、認知機能のパフォーマンスが低下していました。

 CKDの高ステージは認知機能障害の重症度と関連しています。いくつかの研究では、eGFRの軽度から中等度の低下であっても、心血管リスク因子とは無関係に認知機能の低下と関連していることが示されています。腎機能の経時的変化と認知転帰との関連については、限られたエビデンスがあります。Baltimore Longitudinal Study of Aging(BLSA)のボランティアコホートでは、中年成人(平均年齢54歳)を平均7.7年間追跡調査しました。腎機能の低下は、視覚記憶、言語記憶、学習の長期的な低下と独立して関連していました。中年成人(平均62歳)を対象とした別の縦断的研究では、5年間の腎機能の変化がグローバルな認知能力の低下と関連していました。追跡期間が長く、若年成人を対象とした今回の研究では、若年成人期の腎機能の変化が中年期の認知転帰と関連していることが示唆されており、高リスク者を早期に発見し、認知機能を維持するための予防措置を実施するためのきっかけになります。

 高血圧、糖尿病、脂質異常症などの心血管系の危険因子は、腎機能の低下を加速させ、認知機能障害のリスクを高める可能性があります。特に、血圧と血清グルコースの上昇は、腎機能測定値と認知機能障害との関連の因果関係の経路にある可能性があります。本研究では、ベースラインまたはY30心血管系リスク因子を調整しても、効果推定値は減少しましたが、関連性は変化しませんでした。高血圧および血清グルコース上昇への長期暴露を考慮に入れるために、高収縮期血圧および血清グルコース上昇への累積暴露についても解析を調整しました。この調整後、効果推定値はわずかに減衰しましたが、この関連性の一部は、心血管リスク因子と若年成人期の高血圧およびグルコース上昇への長期暴露によって説明できることが示唆されました。腎機能の低下は、共通の危険因子ではなく、慢性的な微小炎症の促進、酸化ストレス、直接的な代謝毒性効果、血行動態の異常など、他のメカニズムを介して認知機能障害につながる可能性があります。認知機能障害は腎機能障害の主要な結果であり、腎機能、認知機能、およびこれらの因子を結びつけるメカニズムを明らかにするためには、今後の研究が必要です。

 筆者らは、アルツハイマー病の病態と一般的に関連する領域(言語記憶や言語)よりも、脳血管障害を受けやすいことが知られている認知領域(実行機能や精神運動速度)とESRDリスクのエピソードとの関連性がより顕著であることを観察しました。このことは、腎機能、特に微小アルブミン尿と血管性認知症との関連性がより強いという先行研究と一致しています。ACRが高いのは、腎臓の内皮損傷により、血清タンパク質が尿中に漏出するためです。これは全身的な現象を反映している可能性があり、脳の細胞外への血清タンパク質の漏出は、認知障害や脳血管疾患の原因となることが示唆されています。

 CARDIAの参加者では、若年期に腎機能障害のエピソードが多いと、中年期になると様々な認知領域でのパフォーマンスが低下することが観察されました。このような人生の早い段階での腎機能と認知機能障害の間に観察された関連性は、臨床的に注意を払い、さらなる調査を行う必要があります。認知症は末期の病状であり、この臨床的実体を治療するための広範な努力は成功していません。そのため、認知症が本格的に現れる数十年前に認知機能の低下を早期に予防することが求められています。筆者らの知見は、腎機能障害の早期発見と、今後の脳機能低下を予防するための適切な介入の実施の重要性を強調しました。

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yshima脳神経内科医
認知症専門医の資格を持つ脳神経内科医です。 神経内科専門医・指導医、総合内科専門医・指導医、認知症サポート医。 M.D., Ph.D.