可逆性脳血管攣縮症候群(RCVS)の特徴・検査まとめ

Reversible cerebral vasoconstriction syndrome

 可逆性脳血管攣縮症候群(reversible cerebral vasoconstriction syndrome, RCVS)は、雷鳴頭痛を発症し、時に脳浮腫、脳卒中、発作に関連した神経学的障害を伴う脳動脈の可逆的な多発性攣縮を呈する疾患群です。臨床的転帰は通常良性ですが、広範囲の脳卒中を起こすと重度の障害や少数例では死亡に至ることもあります。今回、RCVSの特徴・検査をまとめました。

用語

 RCVSは以下の用語を用いて報告されている。

  • 片頭痛性血管痙攣または片頭痛性血管炎
  • Call Fleming症候群(またはCall症候群)
  • 雷鳴頭痛に伴う血管攣縮
  • 薬剤性脳動脈炎
  • 出産後脳血管障害
  • 中枢神経系良性血管障害
  • 中枢神経系仮性血管炎

 これらの病態は、典型的には雷鳴頭痛、脳浮腫、脳卒中、発作に関連した局所神経障害、脳動脈の血管造影による可逆性多発性狭窄を含む臨床症状によって特徴づけられる。可逆性脳動脈狭窄を有する患者は、関連する病態にかかわらず、臨床的、検査的、画像的、予後の特徴がほぼ同一であることが明らかになってきている。この疾患群の認識と管理を容易にするために、「可逆性脳血管攣縮症候群」(RCVS)という用語が提案されている。RCVSという広義の用語を採用したことで、その主要な臨床的・画像的特徴とともに、比較的大規模なレトロスペクティブ研究やプロスペクティブ研究が奨励され、この症候群の特徴を明らかにしてきた。

病因

 突然発症した頭痛と長期化するが可逆的な血管攣縮の病態生理は明らかにされていない。可逆的な血管攣縮は、脳血管緊張の制御に異常があることを示唆している。血管攣縮が頭痛の引き金となっているのか、それとも激しい頭痛の結果なのかは不明であるが、密接な関係があることは確かである。血管攣縮と頭痛の両方を説明する解剖学的根拠は、三叉神経(V1)とC2後根からの感覚求心性の脳血管の神経支配である。脳血管攣縮は、重度の場合や進行性の場合には虚血性脳卒中を引き起こし、場合によっては脳出血を起こすことがあるが、これは動脈狭窄の動的で可逆的な性質により、脳虚血後の再灌流障害を反映していると考えられる。一部の患者では、おそらく動的な血管収縮-血管拡張を受けている表層小動脈の破綻が原因と考えられる円蓋部くも膜下出血を発症している。

 RCVS患者における一過性の脳浮腫を示唆する可逆性病変の存在と、可逆性後白質脳症症候群(PRES)患者における可逆性脳血管造影異常の頻度の高さは、RCVSとPRESの間に重複する病態生理を示唆している。

疫学

 RCVSの発症率は不明であるが、臨床経験からRCVSはかなり多いことが示唆されている。RCVSは増加していると報告されているが、おそらく、この症候群に対する認識が高まっていること、CTAやMRAのような比較的非侵襲的な画像検査の普及による検出率の向上、違法薬物や血管収縮薬の使用が増加していることによるものと考えられる。

 成人では、RCVSは主に女性に多く、女性と男性の比率は、症例研究にもよるが2:1から10:1の範囲である。対照的に、2017年の小児RCVSのレビューでは、ほとんどの症例が男児(13例中11例)に発症していることがわかった。

 横断研究では患者の平均年齢は42~44歳で、年齢範囲は4ヶ月~65歳である。RCVS は世界中のあらゆる人種で発生している。

リスク因子と関連因子

リスク因子・誘発因子

エストロゲン・プロゲステロン値の変化

  • 妊娠
  • 子癇前症
  • 卵巣刺激
  • 経口避妊薬

頭痛疾患

  • 原発性雷鳴頭痛
  • 原発性咳嗽頭痛
  • 性行為に伴う原発性頭痛
  • 運動(労作)性頭痛
  • 片頭痛

血管収縮薬

  • 片頭痛薬(トリプタン、イソメテプテン、エルゴタミン酒石酸塩)
  • 血液製剤(赤血球輸血、エリスロポエチン)
  • 鎮咳薬・感冒薬(フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン)
  • ダイエット薬・精力剤(アンフェタミン誘導体、ハイドロキシカット)
  • 抗うつ薬(選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン-ノルアドレナリン再取り込み阻害薬)
  • アドレナリン系薬剤(エピネフリン、ブロモクリプチン(パーロデル®)、リスリド)
  • 違法薬物(コカイン、エクスタシー、大麻、リゼルグ酸ジエチルアミド)
  • 化学療法剤(タクロリムス、シクロホスファミド)
  • その他(インドメタシン、インターフェロンα、免疫グロブリン静注、甘草、馬黄[エフェドラ]、メチルエルゴノビン、ニコチンパッチ)

  • カルチノイド腫、頸動脈傍神経節腫、褐色細胞腫

代謝疾患

  • 高カルシウム血症、ポルフィリン症

環境曝露または外傷

  • 高所
  • 冷水曝露
  • 水泳
  • 頭部外傷

血管疾患

  • 脳静脈血栓症
  • 頚動脈解離
  • 頸動脈内膜摘出術後
  • 可逆性後白質脳症症候群(PRES)
  • 脳内動脈の脳神経外科的手術
  • 脊髄硬膜下血腫
  • 未破裂嚢状脳動脈瘤

 RCVSは、妊娠、片頭痛、血管収縮薬の使用、他の薬剤を含む様々な状態と関連している。脳神経外科手術、高カルシウム血症、未破裂嚢状動脈瘤、頸部動脈解離、脳静脈血栓症などが含まれる。

 RCVSに関連する個々の危険因子、誘因、および状態は、無関係に見え(すなわち、共通の病態生理学的特徴がない)、単にリスクの帰属における研究者のバイアスを反映しているだけかもしれない。実際、以前は様々な医師(例:脳卒中専門医・頭痛専門医・産婦人科医・内科医・リウマチ専門医)がこの臨床血管造影症候群を報告するために使用していた様々な病名は、病態と臨床的アプローチに関する不確実性を反映している。著者らは、セロトニン作動性抗うつ薬などの一般的に使用されている薬物を含めて、既知の血管収縮作用や頭痛の発症との時間的関係に基づいて、リスト化されている条件を示唆している。しかし、因果関係を支持する疫学的証拠は不足している。血管攣縮が一過性の血管炎に関連していると推測する著者もいるが、炎症の役割を支持する証拠はない。脳脊髄液検査および広範な血清学的検査は正常であり、脳および側頭動脈の病理学的検査では異常は示されていない。

臨床症状と経過

雷鳴頭痛

 RCVSの臨床症状は通常劇的で、数秒以内にピークに達する突然の耐え難い頭痛であり、「雷鳴頭痛」の定義を満たしている。雷鳴頭痛は数日から数週間にわたって再発する傾向がある。

 頭痛は、通常、びまん性、後頭部、頭頂部に出現する。吐き気や光線過敏症を伴うことが多い。これらの頭痛の特徴は、過去に片頭痛があった場合には、患者のそれまでの頭痛とは異なる。ほとんどの患者では、数分から数時間以内に中等度の頭痛が緩和されるが、その後、突然の重篤な増悪が何日も繰り返されることがある。ある研究では、患者は平均4回の再発を報告している。

 RCVS患者の10%未満が亜急性またはそれ以下の重度の頭痛を呈し、発症時に頭痛がないのは例外的である。

誘発因子

 多くの患者には、オルガズム、身体的労作、急性のストレスや感情的状態、バルサルバ法(例:緊張、咳、くしゃみ)、入浴、水泳などの誘発因子がある。

血圧

 初期血圧は、激しい頭痛、疾患自体、関連する状態(例:子癇症、コカイン曝露)によりRCVSで上昇することがある。

神経学的関与

 RCVS患者の多くは頭痛が唯一の症状であるが、患者の中には基礎となる虚血性脳卒中、脳内出血、可逆性脳浮腫による局所的な障害を呈する。発表された研究では、局所性神経学的欠損の頻度は9~63%であり、入院患者の症例研究ではより高頻度であった。RCVS患者139人のある報告では、大多数(81%)が最終的に虚血性梗塞(39%)、脳浮腫(38%)、円蓋部くも膜下出血(33%)、脳葉出血(20%)を含む脳病変を発症した。全身性強直間代発作は、発症時の患者の0~21%で報告されている。しかし、発作の再発はまれである。

 片麻痺、振戦、反射亢進、運動失調、失語症が発症することがある。暗転、ぼやけ、半盲、皮質盲を含む視覚障害が多く、これらの患者は典型的に可逆性後白質脳症症候群(PRES)を併発している。多くの患者は、精神性注視麻痺・空間性注意障害・視覚性視覚失調の3つの要素からなるBalint症候群の特徴を示している。

脳画像検査

 脳画像検査はRCVSの初期には正常であることが多い。典型的な異常は、MRI上の血管新生性浮腫および/またはFLAIR画像で脳溝の高信号(ドットサイン)が挙げられる。脳梗塞が存在する場合、通常、動脈領域の境界に沿って対称的に分布している。RCVSの一部の症例では、脳内出血および/または非動脈瘤性円蓋部くも膜下出血がみられることがある。脳血管造影での多発性脳動脈血管収縮はRCVSの特徴である。

時間経過

 雷鳴頭痛、局所性神経障害、血管造影による攣縮を含むRCVSの様々な症状は通常数日から数週間で消失するが、必ずしも同じ時間経過をたどるとは限らない。

評価

緊急評価

 RCVS患者のほぼすべてが1回以上の雷鳴頭痛を呈している。雷鳴頭痛は、脳動脈瘤破裂、脳出血、頚動脈解離など、重篤な二次的原因の可能性がある場合には、まず、緊急評価を行い、治療しなければならない。緊急頭部CTまたはMRI、頭頸部CT血管造影(CTA)またはMRAによる脳・脳血管の画像診断が必要である。初期画像検査で正常であれば、くも膜下出血や雷鳴頭痛の感染症的原因を除外するために、腰椎穿刺による初圧の測定や、細胞数、グルコース、タンパクレベルの脳脊髄液検査、キサントクロミーの検査を行うべきである。

 既往歴は、RCVSの関連疾患や誘発因子について具体的に問診すべきである。

 RCVS患者の全身検査では、通常は明らかにされないが、初期血圧は、激しい頭痛、疾患そのもの、関連する疾患(例:子癇、コカイン曝露)のいずれかによって上昇することがある。

脳画像診断

 RCVS患者の30~70%は、(最終的には)広範な脳血管攣縮を有するにもかかわらず、頭部CTやMRIによる初期の神経画像検査では異常を認めない。しかし、入院患者の約75%は最終的に大脳実質病変を発症する。最も頻度の高い病変は虚血性脳卒中および円蓋部の非動脈瘤性くも膜下出血であり、次いで可逆性の血管新生性脳浮腫および脳出血が生じる。入院中に報告された症例の約25%では、CTおよびMRIは正常である。この数は救急科の症例研究ではさらに多い。

 梗塞はしばしば両側性で対称性があり、大脳半球の動脈分水嶺(境界域)領域、または皮質-皮質下の境界部に位置している。大梗塞はしばしばくさび状である。灌流強調MRIでは、分水嶺領域の低灌流を示すことがある。皮質表層(円蓋部)出血は典型的には軽度で、いくつかの脳溝に限定されている。いくつかの研究では、RCVSが60歳以下の患者における皮質表層(円蓋部)くも膜下出血の最も多い原因であることが示されている。

 単発および多発性の脳葉出血が発生することがある。脳出血は発症から数日後に発症することもあり、再灌流障害の機序的役割を示唆している。硬膜下血腫も報告されている。頭部MRI FLAIR画像では、しばしば点状(ドットサイン)の形でRCVSの間接的な徴候を示すことがあるが、これは拡張した表層血管内の緩慢なflowを表していると考えられている。血管攣縮の時間経過は様々であるが、ほとんどの患者では3ヵ月以内に消失する。

RCVSの典型的な神経画像所見

RCVSの画像所見
  • (A)頭部CTA(矢状断):両側前大脳動脈の古典的な “連結したソーセージ”の外観を示す。
  • (B)頭部CT:右前頭葉にくも膜下出血を示す(矢印)。
  • (C)頭部MRI(FLAIR):右前頭葉くも膜下出血(矢印)を示し、両半球の脳溝の中に複数の点状の高輝度(矢頭)を示し、皮質表層動脈の拡張を示唆している。
  • (D)頭部MRI(FLAIR):皮質-皮質下領域(破線矢印)に三日月状の高信号を示す。対応するDWIと磁化率強調画像(SWI)は正常であった。これらの所見は、可逆性後白質脳症症候群に記載されているような脳浮腫の存在を示唆している。
  • (E)頭部MRI(DWI):中大脳動脈と後大脳動脈の「分水嶺」領域に虚血性病変(短い矢印)を示す。
  • (F)頭部CT:左前頭葉脳内出血を示す。

神経血管イメージング

 異常な脳血管造影はRCVSの主要な診断所見である。脳血管造影異常は動的で近位に進行し、その結果、Willis動脈輪の「連結したソーセージ」のような外観を呈する。滑らかで先細りの狭窄に続いて、脳動脈の二次および三次枝の異常な拡張が最も特徴的な異常である。

 CTAまたはMRAは、脳動脈狭窄および血管拡張を視覚化する理想的な画像検査である。デジタルサブトラクション血管造影(経大腿動脈カテーテルアンギオグラフィ)は代替的な選択肢であるが、侵襲的であり、非侵襲的な方法(MRAおよびCTA)よりもリスクが高い。現代の研究では、RCVSの診断は、病歴と初期のCTとMRIの結果のみに基づいて、高い精度で行えることが示されている。経頭蓋ドップラー超音波検査は診断に使用されてきたが、正常な結果はこの診断を除外するものではない。この非侵襲的なベッドサイドツールは、血管収縮の進行をモニターするのに有用である。

 ある研究では、初期のMRAでは21%が正常所見であり、MRAと経頭蓋ドップラー超音波検査の両方では9%が正常所見であったことが明らかになっている。RCVSが臨床的に強く疑われる患者では、3~5日後にCTAまたはMRAのフォローアップを行うべきである。

 血管造影検査では頸動脈解離や未破裂動脈瘤を併発していることが明らかになることがある。一部の患者では、頭蓋外内頸動脈や椎骨動脈がRCVSの影響を受けることがある。全身の動脈が侵されることは稀である。

その他の検査

 マリファナやコカインのような違法な血管収縮薬への曝露の有無を調べるために、血清および尿毒物検査を日常的に行うべきである。検査室での評価には、RCVSに関連する血管作動性腫瘍(褐色細胞腫、カルチノイドなど)の有無を評価するための尿中バニリルマンデル酸(VMA)と5-ヒドロキシインドール酢酸レベル、症状や徴候からこれらの疾患が臨床的に疑われる場合には、RCVSの原因として高カルシウム血症を除外するための血清カルシウム測定も含まれるべきである。血管収縮をマグネシウムの静脈内投与で治療することが局所的に好まれる場合には、血清マグネシウムを測定すべきである。

 RCVSの原因が不明な場合には、全血球数、電解質、肝腎機能検査、炎症検査(例:赤血球沈降速度、リウマチ因子、抗核抗体)を行うが、これらの検査はすべてRCVS患者では通常正常である。しかし、再発性の雷鳴頭痛の存在またはRCVS2スコアに基づいてRCVSの可能性が高い場合には、これらの検査は必要ない。

RCVS2 score

基準点数
再発または単発の雷鳴頭痛
あり5
なし0
頸動脈 (頭蓋内動脈) 狭窄
影響あり–2
影響なし0
血管攣縮の引き金
あり3
なし0
性別
1
0
クモ膜下出血
あり1
なし0

 RCVS(n = 30)または非RCVS動脈症(n = 80)の連続した患者を対象としたレトロスペクティブ研究において、RCVSの予測因子は、再発または単発の雷鳴頭痛、血管攣縮の引き金、女性、円蓋部くも膜下出血であった。派生コホートでは、RCVS2のスコア≧5はRCVSの診断において高い特異度と感度(それぞれ99と90%)を示したが、スコア≦2はRCVSを除外した場合の高い特異度と感度(100と85%)を示した。3から4の中間スコアはRCVSの診断において低い特異度と感度(86%と10%)を示した。精度はバリデーションコホートでも同様であった。

腰椎穿刺

 脳動脈瘤破裂や髄膜炎などの二次的原因を除外するために、雷鳴頭痛を呈する患者には腰椎穿刺が必要であるが、3回以上の雷鳴頭痛の再発はRCVSの診断につながるため、複数の雷鳴頭痛患者には行わない場合がある。

 単発の雷鳴頭痛の患者では、CTAやMRAで脳動脈の多発性分節性攣縮を伴うRCVSの明確な証拠がない限り、二次的原因を除外するために腰椎穿刺が必要となることがある。

 RCVSの患者は通常、正常な脳脊髄液所見(蛋白が60mg/dL未満、1mm3あたりの白血球数が5個以下)を有している。ある研究では、100人以上のRCVS患者に脳脊髄液検査を実施したところ、約85%の患者で結果は正常であった。軽度の異常は虚血性または出血性の脳卒中に起因することがある。動脈瘤性くも膜下出血の典型的な腰椎穿刺所見(初圧の上昇、チューブ1本目からチューブ4本目まで減少しない赤血球数の上昇、キサントクロミー)はRCVSには見られない。

生検

 十分な評価を行ったにもかかわらず診断が不明確で、少なくとも中等度の脳血管炎の疑いがない限り、一般的には脳生検や側頭動脈生検は行わない。

以下の記事も参考にしてください

可逆性脳血管攣縮症候群(RCVS)の診断・治療まとめ