可逆性脳血管攣縮症候群(RCVS)の診断・治療まとめ

RCVS 診断・治療

 可逆性脳血管攣縮症候群(RCVS)は、重度の雷鳴頭痛と特徴的な脳画像所見、数週間で消失する血管攣縮を特徴とします。中枢神経系原発性血管炎(PACNS)との鑑別が重要ですが、急性期は雷鳴頭痛と画像所見で鑑別可能です。RCVSの確立された治療法はなく、高血圧・頭痛の管理が主体です。数週間で症状は消失し、一般的に90~95%の患者で予後は良好です。今回、RCVSの診断・治療をまとめました。

要旨

  • 可逆性脳血管攣縮症候群(RCVS)とは、脳動脈の可逆的な狭窄と拡張を特徴とする疾患群である。
  • RCVSの病因は不明であるが、可逆的な血管攣縮の性質から脳血管緊張の制御異常が示唆されている。
  • RCVSはすべての年齢と人種で発症する。RCVSの平均発症年齢は約42歳である。成人では、RCVSは男性よりも女性に多く発症する。血管収縮薬や薬剤への曝露、性交渉、最近の妊娠など、様々な条件がRCVSと関連している。
  • RCVSの臨床症状は通常、突然の激しい雷鳴頭痛を伴う劇的なもので、数日から数週間に渡って再発することが多い。多くの患者は、オーガズム、身体的労作、急性のストレスや感情的状況、バルサルバ操法、入浴、水泳などの引き金となる要因を持っている。患者によっては、発作または局所的な神経障害が発現する。
  • 雷鳴頭痛を呈した患者は、緊急医療として、まず頭部CTまたはMRI、頭頸部CT血管造影(CTA)またはMRAの検査を受けなければならない。画像診断が正常であれば、動脈瘤性くも膜下出血などの二次的原因を除外するために、腰椎穿刺・脳脊髄液検査を行うのが望ましい。
  • 広範囲に脳血管攣縮があるにもかかわらず、RCVS患者の50%以上では入院時の脳MRIは正常である。その後、多くの患者が虚血性脳卒中、非動脈瘤性円蓋部くも膜下出血、脳葉出血、可逆性脳浮腫などの合併症を単独または併発して発症する。
  • RCVSの脳血管造影異常は動的で近位に進行し、Willis動脈輪で「連結したソーセージ」のような外観を呈する。これらの異常は数週間で自然に(特定の治療を行わなくても)消失する。
  • RCVSの診断は、臨床徴候、脳画像、血管造影に基づいて行われる。
  • RCVSの臨床的・画像学的特徴は、くも膜下出血、雷鳴頭痛に関連する他の疾患、頭蓋内動脈硬化症、中枢神経系原発性血管炎(PACNS)、モヤモヤ病、線維筋性異形成症などの頭蓋内動脈疾患との幅広い鑑別診断を必要とする。
  • RCVSの治療法は確立されていない。支持療法は、血圧、重度の頭痛、発作などの合併症の管理に向けられている。血管攣縮の治療にはカルシウム拮抗薬や他の薬剤を使用しないことが一般的だが、これはエビデンスが不足しているからである。劇症例では動脈内血管拡張薬による治療が試みられているが、成功率は一貫性がない。
  • 臨床的転帰は90~95%の患者で良性である。まれに、重度の不可逆的な神経障害や、進行性の脳卒中・脳浮腫による死亡をきたす患者がいる。RCVSの再発はまれである。

診断

 RCVSの診断は、特徴的な臨床徴候、脳画像学的特徴、血管造影学的特徴に基づいて行われる。診断の重要な要素は、単発性または再発性の雷鳴頭痛、動脈瘤性くも膜下出血がないこと、典型的な脳画像所見である(例:正常、または可逆性血管原性浮腫の存在)。MRI FLAIR画像で脳溝の高信号(ドットサイン)、対称性境界域梗塞、脳内出血、および/または非動脈瘤性円蓋部くも膜下出血、血管造影上の多発性脳動脈血管攣縮が組み合わされており、通常、症状発症から1週間以内に出現する。

 数日に渡って反復する雷鳴頭痛の存在は、RCVSの診断に対する感度と特異度がほぼ100%である。RCVS2スコアは、RCVSを診断し、他の様々な脳動脈症と区別するために優れた感度および特異度を有する。

鑑別診断

 ほとんどの患者は、重度の雷鳴頭痛と特徴的な脳画像所見、数週間で消失する血管異常を認める。この症候群は特定の環境で起こることが知られている。しかし、個々には、臨床的特徴と画像特徴から、幅広い鑑別診断が必要である。これまでRCVS患者は、頭痛、脳卒中、脳血管狭窄などの特徴が重なっているため、中枢神経系原発性血管炎(PACNS)や動脈瘤性くも膜下出血と誤診されてきた。

頭痛の鑑別

 動脈瘤性くも膜下出血は、雷鳴頭痛、くも膜下出血、脳動脈狭窄の存在から、RCVSの鑑別において重要な鑑別疾患である。しかし、RCVSに関連した雷鳴頭痛の再発性、くも膜下出血の表層性と少量出血、広範囲で対称的な血管攣縮がRCVSを動脈瘤性出血と区別している。

 雷鳴頭痛は他の原因を考慮すべきである。数日にわたる再発性の雷鳴頭痛の存在はRCVSの予兆である。それにもかかわらず、単発性の雷鳴頭痛は、脳動脈解離、脳静脈洞血栓症、虚血性脳卒中、頭蓋内感染症、自発性頭蓋内圧低下症、可逆性後白質脳症症候群、下垂体卒中、第三脳室コロイド嚢胞など、様々な状態を示すことがある。これらの病態は適切な評価と画像診断により鑑別される。

 雷鳴頭痛の二次的原因を除外すると、鑑別診断はRCVS、原発性雷鳴頭痛、および関連する原発性頭痛(原発性咳嗽性頭痛、原発性運動性頭痛、性行為に伴う原発性頭痛)に限定され、これらの病態は密接に関連している。RCVSに伴う分節性血管造影異常は、症状の初期段階では存在しないことがある。そのような場合には、RCVSを調べるために、約1週間後にCTAまたはMRAのフォローアップ検査を行うべきである。ある研究では、雷鳴頭痛を呈し、正常なMRI所見を有する患者の39%がMRAで血管攣縮を有していることが証明され、血管攣縮のある患者とない患者では臨床的特徴が類似しており、RCVSと原発性雷鳴頭痛は同じ障害のスペクトルに属することが示唆されている。

 片頭痛はRCVSの鑑別診断におけるもう一つの考慮事項であり、片頭痛の誤診はトリプタンなどの片頭痛薬による不適切な治療につながる可能性があり、血管攣縮や脳卒中リスクを悪化させる可能性がある。重複はあるかもしれないが、RCVSは片頭痛とは異なり、RCVSの突発性頭痛は再発頻度が少ないこと、RCVSの脳および血管画像異常は片頭痛とは全く異なること、RCVSの血管造影異常は数週間持続することなどが理由である。

血管造影の鑑別

頭蓋内動脈硬化症

 RCVSの血管造影異常により、頭蓋内動脈硬化症、感染性動脈炎、血管炎、モヤモヤ病、線維筋性異形成症、その他の脳動脈疾患が鑑別に入る。

 初期評価における多くの特徴は、RCVSを大・中血管に影響を及ぼす他の頭蓋内動脈硬化症と区別するのに役立つ。RCVS(n = 30)または非RCVS動脈症(n = 80)の連続した患者を対象としたレトロスペクティブ研究では、再発または単発性雷鳴頭痛、血管攣縮の誘引、女性、円蓋部くも膜下出血はRCVSの予測因子であった。頭蓋内頸動脈の血管腔内不整は陰性の予測因子であり、非RCVS(主にモヤモヤ病)ではRCVSと比較してより頻繁にみられた(58%対20%)。これらの特徴はRCVS2スコアに組み込まれている。

 RCVS2スコアは、血管造影前であっても、入院直後の診断に高い精度で使用できるようになった。コホート研究では、RCVS2スコア≧5はRCVSを診断するために高い特異度と感度(99%と90%)を示し、一方、スコア≦2はRCVSを除外するために高い特異度と感度(100%と85%)を示した。3から4の中間スコアはRCVSを診断するために低い特異度と感度(86%と10%)を示した。精度は、RCVS患者156人とPACNS患者47人の検証コホートでも同様であった。RCVS2スコアが3または4の患者のうち、再発性雷鳴頭痛、血管作動性トリガー、正常な脳画像または円蓋部くも膜下出血の存在という臨床的特徴は、RCVS患者37人中25人を正確に同定した。

PACNS

 頭痛、局所神経障害、脳卒中、発作、血管造影の不規則性などの特徴が両疾患に共通しているため、歴史的にはRCVSからPACNSを除外することは難しいと考えられてきた。

 重複はあるが、両者は頭痛と画像異常の性質が全く異なる。PACNS患者は通常、慢性的な頭痛を伴う緩徐進行性の臨床経過をたどり、RCVSのような雷鳴頭痛を起こすことはまれである。RCVSの特徴的な血管攣縮は、通常、滑らかで先細りの狭窄に続いて、脳動脈の2次および3次枝の異常な拡張分節変化として現れる。この血管造影の外観は、RCVSを動脈狭窄がより不規則であるPACNSと区別する。RCVSの脳画像は正常所見や、分水嶺梗塞や脳葉出血を示すことがあるが、PACNSは通常、集積性のT2高信号の脳病変、軟膜の造影効果、散在性の深部梗塞を伴う。

 RCVS患者159人とPACNS患者47人を比較したレトロスペクティブな報告では、いくつかの特徴がRCVSの診断に対して98~100%の特異性を示し、同様に高い陽性予測値(すなわち、陽性所見のある患者がこの病気に罹患している可能性)を示した。これらは以下の通りであった。1)再発性の雷鳴頭痛、2)正常な神経画像所見、境界域梗塞、血管新生性浮腫のいずれかを伴う単一の雷鳴頭痛、3)雷鳴頭痛はないが、血管造影検査に異常があり、神経画像検査に脳病変がない場合である。脳病変がない場合、PACNSは事実上除外されることに注意する。

 これらの基準は、RCVS患者173人とPACNS患者110人のコホートを比較した研究で独立して検証された。脳血管造影やフォローアップ画像での血管攣縮の消失の記録がなくても、入院時のベッドサイドでの診断に用いることができる。

 稀に、不可逆的な血管造影変化を伴う重度の長期にわたる血管攣縮の症例が報告されており、血管炎と血管攣縮の鑑別は非常に困難である。困難な症例では、高分解能造影MRIが役立つかもしれないが、脳血管炎の症例では動脈壁の増強が示唆されているが、RCVSの症例では示唆されていない。しかし、この検査の有用性はまだ確認されていない。

管理・治療

支持療法

 RCVSには証明された治療法や確立された治療法はない。ほとんどの患者は時間の経過とともに完全に回復するが、3分の1までは初期の数日間に一過性の症状を呈することがあり、まれに進行性の臨床経過をたどることがある。したがって、症状発症後数日間は、観察・疼痛管理・支持療法のために患者を入院させるのが妥当である。

血圧

 重度の血管造影異常を有する患者は、神経学的モニタリングと血圧管理のために集中治療室に入院することが多い。血圧管理の目標については議論がある。コンセンサスはないが、一般的には収縮期血圧を90~180mmHgの広い範囲で許容している。血管攣縮が強い場合は、90mmHgの閾値は低すぎるかもしれないが、低血圧(収縮期<90mmHg)の場合は点滴で治療する。高血圧(収縮期>180mmHg)は、ラベタロール(トランデート®)またはニカルジピン(ペルジピン®)で治療する。理論的には、薬理学的に誘発された高血圧は、さらに脳血管攣縮を誘発し、脳出血を引き起こす可能性があり、脳血管攣縮の場合には、軽度の低血圧であっても虚血性脳卒中の引き金となる可能性がある。

疼痛

 RCVSに関連した頭痛の痛みは非常に強く、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)に加えてオピオイド系鎮痛薬の使用が必要となることが多い。筆者らの経験では、痛みの管理には通常、ヒドロモルフォン(ナルサス®)またはアセトアミノフェン-コデイン(トラムセット®)の経口投与で十分である。雷鳴頭痛は通常、数日から数週間の間に強度と頻度が低下する。トリプタンおよびエルゴタミン系薬剤は、血管攣縮作用があるため禁忌である。

発作

 急性発作は、通常、再発することはないが、抗痙攣薬による治療が必要である。長期の発作予防はおそらく不要である。発作のない患者には発作予防は必要ない。

経験的グルココルチコイドの使用を避ける

 RCVSが疑われる原発性中枢神経系血管炎(PACNS)に対しては経験的グルココルチコイド療法を使用しないことを推奨する。しかし、グルココルチコイドは、迅速な免疫抑制療法を行わなければ進行性で致命的になる可能性があるPACNSでは、治療を遅らせるリスクを最小限に抑えるために投与されることが多い。残念なことに、多くの患者がグルココルチコイドを長期間服用したままになり、重篤なステロイド関連の副作用のリスクを負うことになる。

 グルココルチコイド治療を避ける理由は以下の通りである。

  • 急性期におけるRCVSとPACNSの鑑別は一般的に簡単である。
  • 数日の治療遅延がPACNSの予後悪化のリスクを増加させるという証拠はほとんどない。
  • グルココルチコイドはRCVSの予後の悪化と関連している。

 ベッドサイドでの取り組みは、初期の臨床および画像診断の特徴に基づいてRCVSとPACNSを区別することに焦点を当てるべきであり、診断が不確かなままで臨床経過が急速に悪化する稀な患者に対しては、経験的なグルココルチコイド治療を行うべきである。

血管攣縮

 RCVS患者の約90%では、臨床的にも血管造影的にも自然に消失するため、一般的には血管攣縮を治療するための薬剤は使用しない。

 対照試験がないため、血管攣縮の管理は観察データと専門家の意見に基づいて行われる。雷鳴頭痛を呈しているが、血管画像検査を受けていない患者に対しては、経験的な治療は正当化されない。脳血管攣縮が記録されていても、具体的な治療法はまだ定義されていない。文献には、良好な転帰に関連した様々な治療法が豊富にあるが、これらの報告はおそらく出版の偏りを反映している。

薬理学的治療

 ニモジピンやベラパミル(ワソラン®)などのカルシウム拮抗薬や硫酸マグネシウム、セロトニン拮抗薬、ダントロレン(ダントリウム®)が血管攣縮を緩和するために投与されてきた。2つの前向き症例研究のデータから、ニモジピンは脳血管攣縮の時間経過に影響を与えないことが示唆されている。しかし、ニモジピンは頭痛の回数や強度を緩和する可能性があり、血管造影では画像化しにくい小さな血管系にも効果があることが報告されている。カルシウムチャネル遮断薬を使用している場合は、症状や血管造影異常が解消された後に中止することができる。

 特にRCVS患者の90~95%以上は、重度の血管攣縮や虚血性または出血性の脳病変があるにもかかわらず、良性で自然治癒する症候群であるため、筆者らは動脈内血管拡張術を臨床的に明らかに進行している患者に対しては控えている。残念なことに、臨床的特徴や画像的特徴から疾患の進行を確実に予測できるものは知られていない。

 バルーン血管形成術とニカルジピン、パパベリン、ミルリノン、ニモジピンの動脈内直接投与は、成功例は様々であるが使用されている。RCVS患者では、血管拡張剤を単一の攣縮した動脈に動脈内注入すると、その動脈の血管攣縮を速やかに逆転させることができ、多くの場合、対側の動脈を含む複数の脳動脈の血管攣縮を逆転させることができる。同様の反応は、PACNSや頭蓋内動脈硬化症などのRCVS様疾患ではほとんど観察されていない。これに基づいて、動脈内血管拡張剤の注入を用いた動脈拡張の実証は、RCVSの「診断テスト」として提案されている。しかし、動脈内介入は再灌流障害のリスクを伴う。

予防とカウンセリング

 急性期では、マリファナ、コカイン、運動刺激剤、アンフェタミン、トリプタン、セロトニン系抗うつ薬、あるいは臨床経過を悪化させる可能性のある他の血管収縮薬などの潜在的な誘因にこれ以上さらさないようにすることが論理的である。患者は数週間、身体的労作、性行為、バルサルバ法、およびその他の既知の再発頭痛の誘因となる薬物を避けるべきである。便秘を避けるために下剤と便軟化剤の使用を推奨する(これはValsalva法の引き金となる)。

 RCVSの再発リスクは低いので、臨床的に必要であれば、他の治療法を終了した後に、潜在的な前駆因子(例えば、抗うつ薬)への薬剤再投与を考慮してもよい。抗血小板薬、抗凝固薬、コレステロール低下薬などの通常の脳卒中二次予防薬はおそらく適応外である。RCVSの遺伝的影響は知られていない。

臨床経過と予後

 頭痛、局所性神経障害、血管攣縮を含むRCVSの様々な臨床症状の消失は、常に同じ時間経過をたどるとは限らない。雷鳴頭痛は一般的に数日から数週間で消失する。同様に、ほとんどの患者は数日から数週間以内に視覚およびその他の局所的神経徴候および症状の消失を示す。脳卒中の後遺症を残す患者は15~20%以下であり、ほとんどの場合、後遺症は比較的軽度または中等度である(すなわち、90~95%の患者では、退院時のmRSが0~2である)。

 広範囲の脳卒中、脳浮腫、重篤な罹患率、死亡に至る進行性の脳動脈攣縮は5%未満の症例で発生し、これらの劇症例は分娩後の女性でより多く報告されている。レトロスペクティブなデータは、ベースラインの梗塞およびグルココルチコイド曝露が予後不良の予測因子であることを示唆している。

 患者の中には、難治性の慢性片頭痛様頭痛やうつ病に移行する者もいる。

 血管攣縮の時間経過は様々であるが、ほとんどの患者は3ヵ月以内に解消する。RCVSという用語の「可逆性」とは、血管攣縮の動的で可逆的な性質を意味していることに注意が必要である。 最初の症状が消失した後にRCVSのエピソードが再発することはまれで、2つの研究では約5~6%であり、通常は脳卒中などの合併症を伴わない単発の雷鳴頭痛として現れている。

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