進行性核上性麻痺(PSP)の特徴・亜型・病理まとめ

進行性核上性麻痺

 パーキンソニズム(振戦、動作緩慢、筋強剛、姿勢の不安定性)を起こす疾患は、特発性パーキンソン病以外に、皮質基底核変性症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺(PSP)などの神経変性疾患があります。

 PSPは、Richardson症候群としても知られていますが、他にも様々な亜型が知られています。PSPの特徴は、垂直性核上性注視麻痺、転倒を伴う姿勢反射障害、無動、認知機能障害などです。本記事では、PSPの臨床的特徴・亜型・病理について解説します。

歴史的背景

 1964年、Steele、Richardson、およびOlszewskiは、神経病理学的に9例の症例を報告した際、PSPを初めて記述した。彼らの先駆的な研究結果から、この疾患をSteele-Richardson-Olszewski症候群と呼んでいる。それ以降、数百例の症例が追加で報告され、現在では非定型パーキンソン症候群(またはパーキンソン関連疾患)として広く認知されている。最初に記述されたように、PSPは進行性の核上性注視麻痺、歩行障害および姿勢不安定、構音障害、嚥下障害、筋強剛、前頭部認知障害を特徴としている。PSPの病理学的特徴は、主に大脳基底核、小脳、脳幹、大脳皮質にみられる神経細胞の消失、globose型(球状)神経原線維変化、tufted astrocytesにみられるタウ陽性封入体、グリオーシスである。また、astrocytic plaqueやtufted astrocytesは典型的なPSPの特徴が強い

 PSPの診断基準は1996年に当初提案されたが、2017年に改訂された。

 PSPは現在、いくつかの表現型の変異を含有することが知られている。古典的な表現型は現在リチャードソン症候群(PSP-RS)と呼ばれており、他の亜種としては、純粋無動症型PSP(PSP-PGF)、パーキンソン症候群型PSP(PSP-P)、前頭側頭型PSP(PSP-F)がある。

疫学

 PSPは非定型パーキンソン症候群の中で多く、有病率は10万人あたり3~7人と推定されている。

 初期の研究では、PSPの年間罹患率は10万人あたり0.3~0.4であった。しかし、1999年に発表された研究では、10万人あたり1.1人の年間発症率が報告された。後の研究で認められた罹患率の増加は、この疾患の認知度が高まったこともあって、症例の診断がより適切に行われた結果であると考えられる。年間罹患率は年齢とともに増加し、50~59歳では10万人当たり1.7例、80~89歳では10万人当たり14.7例となる。その後の追加の表現型の発見により、真の罹患率はさらに高くなる可能性がある。日本からの非選択連続剖検例998例の報告では、病理学的基準に基づいて診断されたPSPの有病率は予想よりも高かった(約3%)。

 PSPの平均発症年齢は約65歳であり、特発性パーキンソン病よりも年齢が高い。40歳未満の患者の剖検で確認されたPSPの症例は事実上報告されていない。当初の臨床報告では、約8対1で男性優位が指摘されていた。しかし、その後の報告では、PSPにおける明確な性差は認められていない。

 PSPの可能性がある患者121人の研究では、発症年齢、臨床的特徴、疾患期間などのさまざまな疾患指標について、有意な男女差は認められなかった。

危険因子

 PSPの発症の危険因子は年齢以外には証明されていない。いくつかの研究では、教育レベルや環境曝露がリスクの増加と関連している可能性があると報告されているが、結論は出ていない。

 初期の症例対照研究では、PSP患者(n = 50)は対照群に比べて高校と大学を修了している可能性が高いことが明らかになった。しかし、同じ研究者による113人の患者を対象としたその後の研究では、教育レベルの低さがPSPのリスク増加と関連していることが明らかになった。一方、高濃度の毒性曝露の既往歴は検出されなかった。

 フランス北部のPSP症例群は、産業廃棄物、特にリン酸塩とクロム酸鉱物への潜在的曝露と関連していた。2 つの小規模な症例研究では、PSP 患者 13 例中 12 例で有機溶媒への環境曝露が報告されている。

 284人のPSP患者を対象とした多施設症例対照研究では、井戸水(化学物質への曝露はない)の飲用年数が多いほど、、PSPと有意な関連があることが報告されている。また、大卒であることと逆の相関があることも報告されている。

 レトロスペクティブな症例対照研究では、高い生活上のストレス因子への曝露がPSPの発症と関連している可能性が示唆されている。

 環境毒素がPSPの発症に関与しているかどうかを判断するためには、さらなる研究が必要である。

遺伝的感受性

 PSPは孤発性の疾患と考えられているが、遺伝的要因が関与していることを示唆する所見もある。

 PSPや他のタイプのパーキンソン症候群の家族歴が陽性であるという報告もある。しかし、これらのケースは明らかにまれである。

 他の研究では、微小管関連タンパク質タウ遺伝子(MAPT)のまれな変異が孤発性PSPの遺伝性表現型につながる可能性が示唆されている。ゲノムワイド関連研究では、MAPTの2つの独立した変異型でPSPのリスクが増加することが報告されている。さらに、この研究では、いくつかの遺伝子(STX6、EIF2AK3、MOBP)に関連したリスクの増加が認められたが、その意義は不明である。さらに、いくつかの報告では、サブハプロタイプ(H1d、H1g、およびH1o)によって誘発されるMAPT H1ハプロタイプに関連したPSPのリスクの増加が示されている。PSP患者の脳にはタウタンパク質が豊富に存在することから、このことは生物学的に妥当であることを示唆している。しかし、タウの蓄積や凝集はパーキンソン病の病理像ではないにもかかわらず、H1ハプロタイプは対照群と比較してパーキンソン病患者ではより多くみられる。したがって、この所見の意味はより明らかにされる必要がある。

臨床的特徴

 リチャードソン症候群(PSP-RS)として知られるPSPの最も「古典的な」表現型では、最も多い初期症状は転倒を伴う歩行障害である。核上性注視麻痺または眼球運動障害は、PSPの特徴である(この疾患の由来となっている)。構音障害、嚥下障害、仮性球麻痺、筋強剛、動作緩慢、前頭認知障害、睡眠障害も多い臨床症状である。しかし、臨床所見は非常に多様であり、患者の大部分は変異表現型を呈する。

姿勢の不安定性および転倒

 古典的なPSP-RSの患者は、硬直した広い底幅(wide-based)の歩行で、膝と体幹が伸びた状態(特発性パーキンソン病の前屈姿勢とは対照的)になり、腕がわずかに外転した状態になる傾向がある。前頭葉障害によるものと思われる衝動性があり、傾いてよろめく傾向がある。歩幅は、底幅と同様に変化している。パーキンソン病で見られるような一括した振り返りではなく、素早く振り返る傾向があり、バランスをさらに崩し、防御手段をとることができないことを示している。これは時に ” drunken sailor gait “と呼ばれている。転倒するときは、通常は後方に倒れる。疾患の経過とともに、このような転倒は、打撲、裂傷、骨/頭蓋骨の骨折、硬膜下血腫、場合によっては死亡を含む一連の傷害をもたらすことがある。姿勢不安定および転倒がこの疾患の唯一の特徴である場合には、姿勢反射検査(患者の肩を後ろから静かに、しっかりと引っ張って、患者が制御不能に後方によろけているかどうかを確認する)に対する異常反応が、患者の診察における唯一の異常である場合がある。

眼球運動所見

 核上性注視麻痺または眼球運動障害はPSPの特徴であるが、発症には10年ほどかかることがあり、平均は3~4年である。この特徴的な眼球所見は、まず、垂直方向のサッケードの速度低下(早期診断の可能性がある重要な特徴)が認められ、その後、サッケード範囲の制限が生じる。併存する側方注視制限がしばしばみられるが、それほど顕著ではない。眼球の追従運動は遅く、ぎくしゃくしており、不安定な固視を伴うものもある。眼球運動障害は、最初は人形の目現象によって是正されるが、疾患の進行および脳幹の病変により、前庭眼反射が失われることがある。

 PSPにおけるその他の眼球運動所見としては、固視への衝動性眼球運動妨害(矩形波眼球運動)、視運動性眼振の消失(特に垂直方向)、輻輳消失、眼瞼痙攣、開眼失行などが挙げられる。

 瞬目、顔面ジストニア、注視障害のまれな組み合わせは、驚愕的な顔面表情をもたらす。垂直方向の注視障害は、読書、食事中の食べ物のこぼれ、歩行中のつまずきなどの問題を引き起こす。

運動障害

 顕著な小字症を伴う動作緩慢は、PSPのすべてのタイプでみられる主要な特徴である。タッピングテストでの振幅の鈍化と減少を伴うパーキンソン病の古典的な動作緩慢とは異なり、PSP患者では、非減少性の非常に低い振幅の高速なタッピングを示すことがある。PSP患者の筋強剛は通常、四肢の筋肉よりも体幹筋、特に頸部と体幹上部に顕著である。頸部の受動運動に対する抵抗性が検査で明らかになる。

 頸部後屈は、この障害の初期の記述では重要な身体所見として強調されていたが、現在では症例の25%未満で起こると推定されている。後屈斜頸に加えて、他のタイプのジストニアには、眼瞼痙攣、およびまれに四肢または片側ジストニアが含まれる。開眼失行は、典型的な眼瞼痙攣と間違われることがあるが、眼瞼の強制的な閉眼がないことで区別される。多くの患者では、これは真の失行ではなく、瞼板前部の眼輪筋の単離性収縮による眼瞼痙攣の一形態である可能性がある。

 顔面はジストニアのために硬直し、動かず、深く眉を寄せている(驚愕表情)。PSP患者の約3分の1は、腱反射亢進およびBabinski徴候を含む錐体路徴候を認める。顔面や顎のピクつきが誇張される。舌の収縮が強く、動きが遅い。痙性構音障害、発声障害および嚥下障害は、疾患の中期から後期に重篤なものとなる。PSPの他の臨床的特徴としては、吃音およびパリラリア(単語または語句の不随意の反復)がある。

 PSP患者の中には、疾患の初期段階でドーパミン作動薬に対して中等度の反応を示す患者もいるが(一般に、パーキンソン症候群型PSP [PSP-P]変異型)、ほとんどの患者はそうではない。一部の患者では、歩行やバランスの問題がレボドパによって悪化する。

認知および行動異常

 PSPの神経心理症状には、主に前頭葉機能障害が関与している。患者は抽象的思考障害、言語流暢性の低下、運動忍耐力の低下、および前頭葉の行動障害を示す。

 初期および重度の前頭前野認知(遂行)障害の存在は、PSPで多い所見である。遂行機能障害は、一部の患者ではPSPの代表的症状となることがあるが、疾患の後期に特徴的である。

 311人のPSP患者のコホートでは、全般性認知障害は約57%で認められているが、単一または複数の領域の認知障害はそれぞれ40%、前頭機能障害は62%で認められている。認知障害は初期段階では50%に認められた。運動失調はPSP患者の一定の割合で見られ、典型的には皮質基底核症候群の特徴を示す患者である(皮質基底核症候群型PSPまたはPSP-CBSと呼ばれている)。Queen Square Brain Bank研究では、CBSは皮質基底核変性症、PSP-CBS、アルツハイマー病を含む多くの多様な病態と関連していた。

 行動異常もPSP患者では多い。22人のPSP患者の症例研究では、最も多い行動異常はアパシー(91%)、脱抑制(36%)、不機嫌(18%)、不安(18%)であった。PSP患者188人を対象とした研究では、50%の患者に抑うつ症状が、37%の患者に不安症状が認められた 。一方、PSP患者74人を対象とした別の研究では、24%の患者に強迫症状が認められたと報告されている。

 仮性球麻痺もPSPの特徴的な特徴の1つである。情動失禁は、仮性球麻痺に比べてはるかに少ないが、PSP患者ではうめき声とともに特徴的な嗄れた発声が多くみられる。発話の反復および失語症は観察されるが、真の失語症ではない。PSP患者の中には、非流暢性失語症の亜種(言語/言語障害が優勢なPSP、またはPSP-SL)を呈するものもある。

睡眠障害

 早期または後期の不眠症および睡眠維持の困難は、すべてPSP患者で報告されている。中等度~重度のPSP患者10人の睡眠ポリグラフ評価では、顕著な睡眠異常が明らかになり、すべての患者に有意な期間(2~6時間)の不眠が認められた。顕著な筋強剛は、ベッドで快適に過ごすことができず、睡眠不足をさらに助長している可能性がある。プロスペクティブな症例対照研究では、PSP患者ではサーカディアンリズムが乱れていることが明らかになった。

対照的に、REM睡眠行動障害(RBD)がPSPと関連することはまれである。この否定的な所見は、嗅覚の温存と同様に、タウの障害であるPSPをパーキンソン病や多系統萎縮症と鑑別する際に有用である。

Variant PSP

 病理学的研究からのエビデンスは、PSPには広い範囲の臨床的変異があることを示唆している。病理学的にPSPと診断された261人の患者と231人の病理学的に診断された疾患の対照者を対象とした2017年のシステマティックレビューでは、リチャードソン症候群以外のPSPの表現型の有病率が高かった。同様に、100例の病理学的に確認されたPSPの症例を対象とした多施設共同研究の報告では、リチャードソン症候群は症例の24%に過ぎず、残りは様々な他の症状が占めていることが明らかになっている。

 PSPの多くの変異型では、剖検時に典型的なパターンでタウ病理が認められ、他の神経変性疾患と臨床的にかなり重複している。PSPと診断されている表現型には以下のものがある。

 PSPの古典的な形態であるリチャードソン症候群(PSP-RS)を伴うPSPは、姿勢反射障害および転倒の早期発症、垂直方向のサッケードの鈍化、その後の核上性垂直性注視麻痺、および認知機能障害を特徴とする。体幹の筋強剛は四肢筋強剛よりも顕著であり、しばしば後屈を認める。これはPSP症例の約24%を占める。

 他の表現型は、どのような特徴が早期に優勢であるかに基づいて記述されているが、この区別は他の特徴の進行と発達に伴って薄れていく。このスキームは、早期診断の向上を図るために開発されたものである。

  • パーキンソン症候群型PSP(PSP-P)は、振戦を含む四肢症状の非対称的な発症、およびレボドパに対する中等度の初期治療反応が特徴である。PSP-Pはしばしば特発性パーキンソン病と混同される。PSP-Pは、PSP-RSよりも疾患の進行速度が遅い。PSP-Pでは、PSP-RSに比べて転倒や認知機能障害の発現が遅い。
  • 眼球運動障害型PSP(PSP-OM)は、PSPの眼球運動機能の特徴(例:核上性垂直性注視麻痺、垂直サッケードの速度低下)を呈し、姿勢不安定性、無動、認知機能障害が最小限または全くないことを特徴とする。
  • 姿勢反射障害型PSP(PSP-PI)は、姿勢不安定性と、眼球運動機能障害の発症が遅いことが特徴である。
  • 純粋無動症型PSP(PSP-PGF)は、初期(初期症状または1年目に多くみられる)にすくみ歩行、動作緩慢、筋強剛、ドーパミン系薬剤に対する反応性の低下を特徴とする。しかし、この症候群はいくつかの基礎疾患の結果である可能性がある。進行性のすくみ歩行を有する9人の患者を6~16年間追跡したプロスペクティブ研究で示されている。3人は最終的に臨床的にPSPと診断され、1人は臨床的に皮質基底核症候群(PSPの変形表現型である可能性がある)と診断され、それぞれ1人の患者は病理学的にレビー小体型認知症と淡蒼白変性を伴う認知症と診断された。
  • 前頭側頭型PSP(PSP-F)は、前頭葉機能障害に起因する認知障害や行動変化を特徴とし、行動変容型前頭側頭型認知症を含む。最も多いPSP-F症候群は、アパシー、精神緩慢、遂行機能障害、言語流暢性の低下、脱抑制、衝動性、忍耐力の低下などの特徴を含んでいる。
  • 発話・言語障害型PSP(PSP-SL)は、原発性進行性失語症の非流暢/作文変化を示すか、または進行性失語症を示す。
  • 皮質基底核症候群型PSP(PSP-CBS)は、進行性の非対称性失行、ジストニア、皮質性感覚障害、エイリアンハンド、レボドパの無反応性を特徴とする。PSP-CBSはPSP病理学的にはまれな症状であり、Queen Square Brain Bank研究で病理学的に診断された179例のPSP症例のうち6例にしか認められなかった。それにもかかわらず、CBSの原因のうち、PSPは皮質基底核変性症に次いで2番目である。
  • 小脳失調型PSP(PSP-C)は、PSP-RSの基本的な特徴を発症する前の初期症状および主症状として小脳運動失調を特徴としている。
  • 原発性側索硬化症型PSP(PSP-PLS)は、上位運動ニューロン病変と皮質脊髄路の変性が特徴である。

神経画像学的検査

 PSP-RS患者では、脳のCTおよびMRIを用いた神経画像検査で、特に中脳を中心とした脳幹の萎縮が認められる。脳の矢状断MRIではハチドリのクチバシまたはペンギンのシルエットに類似していることから、「ハミングバードサイン」または、「ペンギンのシルエットサイン」とも呼ばれ、中脳の萎縮が顕著で、比較的温存された橋を伴う。上小脳脚萎縮はPSPで多く、疾患期間と相関している。axial T2強調MRIでは、中脳被蓋の外縁陥凹部の萎縮を「朝顔」サインと呼ぶ。

ハミングバードサイン
ハミングバードサイン

病理学

 PSP患者の脳の肉眼的評価では、中脳の高度萎縮および大脳皮質萎縮、黒質および青斑核の色素沈着の減少、第3脳室およびシルビウス裂の拡大が認められる。PSPにおける顕微鏡所見は特徴的である。病変部位は大脳基底核、特に黒質、視床下核、小脳、淡蒼球内節、動眼神経核複合体、中脳水道周囲灰白質、上丘、橋底部、歯状核、前頭前野である。大脳皮質の関与も認められる。PSPの病理学的特徴は脊髄にも報告されており、排尿障害の可能性を説明している。

 PSPの組織学的特徴には、神経細胞の喪失、グリオーシス、およびアストロサイト、オリゴデンドロサイト、ニューロンを含む特定の解剖学的領域におけるタウ陽性の糸状体封入体が含まれる。生き残ったニューロンにおけるタウの細胞質封入体は、globose型(球状)神経原線維変化として知られており、PSPでは古典的に報告されているが、PSPに特異的なものではない。神経原線維変化は、アルツハイマー病、脳炎後パーキンソニズム、ボクサー認知症などの外傷性脳症、グアムのパーキンソニズム-認知症複合体などにも認められる。オリゴデンドロサイトによく見られるタウ陽性の封入体は “コイル小体(coiled bodies) “と呼ばれている。アストロサイトに見られるタウ陽性封入体は「tufted astrocyte」と呼ばれ、現在ではPSPの特徴と考えられている。

 PSPの神経原線維変化は、アルツハイマー病で多く見られる対をなすらせん状のフィラメントとは対照的に、単一の直線状のタウフィラメントで構成されている。他の神経変性疾患では、タウ病理学的には炎型(flame-shaped)であるが、PSPでは球状(globular)である。PSPに特徴的な神経細胞およびグリアのタウ封入体に加えて、他の異常凝集タンパク質(例:Aβ、α-synuclein、TDP-4)が、PSPの病理診断を受けた患者の剖検時に一般的に見られる。

  PSPにおける神経原線維変化の主要な構成物は、異常にリン酸化されたタウタンパク質である。タウは軸索輸送や神経細胞の微小管の安定化に関与するタンパク質である。タウの異常なリン酸化は微小管の機能を阻害し、軸索輸送を障害し、タウが凝集して神経原線維変化に至ると考えられている。正常な脳のタウは、17番染色体上の1つのタウ遺伝子の代替スプライシングによって生成される6つのアイソフォームを含んでいる。微小管関連タンパク質(MAPT)タウ遺伝子の変異は、パーキンソン病を伴う前頭側頭型認知症と関連している。これまでの研究では、PSPと皮質基底核変性症は遺伝子型的に重複していることが強調されており、両疾患はH1タウハプロタイプのホモ接合性(パーキンソン病にも見られる)との関連性が高いことが示されている。さらに、ゲノムワイドな関連研究では、PSPのリスクがMAPT遺伝子の2つの独立したバリアントと関連していることが確認されており、そのうちの1つはMAPTの脳の発現に影響を与えるものである。さらに、PSPと皮質基底核変性症の両方に共通するアイソフォームは、エクソン10のスプライシングのために生じる4リピート(4R)微小管結合ドメインの凝集体であり、3リピート(3R)形態が優位な他のタウ障害とは対照的である。3Rと4Rの正常なタウの比率はほぼ等しい。

 神経化学的研究は、PSPにおける変性過程には、線条体を支配するドーパミン作動性ニューロン、線条体および他の基底核神経節および脳幹核におけるコリン作動性およびγ-アミノ酪酸(GABA)介在ニューロンおよび求心性ニューロンがそれぞれ関与していることを示している。PSP患者の剖検研究では、線条体D2受容体の著しい減少が示されているが、線条体D1受容体は比較的保たれている。脳幹では、コリン作動性ニューロンの変性が、 Edinger-Westphal核、 Cajal吻側間質核、内側縦束、上丘、 脚橋核で観察される。アセチルコリン小胞トランスポーターの減少は、PSPを他の神経変性疾患と区別する可能性がある。グルタミン酸は線条体、淡蒼球、側坐核、後頭側頭皮質で増加する。ある剖検の研究では、GABA作動性基底核出力ニューロンが50~60%減少していることが示されており、このことが、この障害を有するほとんどの患者におけるドーパミン作動性治療への反応が悪いことの一端を説明しているかもしれない。

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