認知症の発症予防 Up To Dateまとめ

ウォーキング

 認知症は一度発症すると本人だけでなく周りの家族にも多大な負担をかける疾患です。そのため、認知症を予防することは全人類の悲願と言えます。しかし認知症の発症予防に関しては、エビデンスの質が十分ではないため、有効と無効の報告が入り交ざっています。そのため認知症予防の有効な介入法についてはまだ確立されたものがありません。その中で中年期(45~65歳)に危険因子を集中的に修正することで、世界中の認知症発症の相当数を予防できるとの見方もあります。現時点ではライフスタイルの改善(運動・余暇活動・社会活動・高血圧など生活習慣病の予防・地中海式食習慣など)が、実行リスクが低く有効のエビデンスも多いとされています。今回、認知症の発症予防をまとめました。

要旨

  • 認知症初期の患者や認知症の危険因子を持つ患者には、禁忌事項がない限り、身体活動や運動の習慣を維持・増加させるようにする。同様に、認知的余暇活動や社会的交流も可能な限り奨励する。しかし、これらの生活習慣は認知症予防の手段としてはまだ十分実証されていない。
  • 疫学研究では、中年期における多様なリスク因子の削減は、心血管の効果だけでなく、認知機能の健康にとっても価値があると考えられている。高血圧は血管性認知症とアルツハイマー病(AD)の両方のリスクの増加と関連しており、高血圧の治療は、脳血管疾患のリスクを減らすために推奨されている。
  • 果物、野菜、全粒粉、豆類、ナッツ類、種子を多く含み、重要な脂肪源としてオリーブオイルを含む地中海式の食生活は、心血管リスクの低下をはじめとする様々な健康効果と関連しており、認知症リスクを直接的または間接的に低下させる可能性があると考えられている。しかし、認知機能障害や認知症に対する食事介入の予防効果を示す質の高いエビデンスはまだ不足している。
  • プロスペクティブ研究や無作為化比較試験では、認知症予防のためのビタミン、スタチン、コリンエステラーゼ阻害剤、エストロゲン補充剤、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)の全体的な有用性は示されていない。 ビタミンEは健康な成人では認知症予防のためには推奨されていないが、軽度から中等度のアルツハイマー病の患者では、認知症の進行を遅らせる効果があるかもしれない

ライフスタイルの改善

 健康的なライフスタイルと認知症リスク(およびその他の健康上の利点)との関係についての疫学的研究と生物学的研究では、認知症患者に身体活動、運動、認知的余暇活動、社会的交流を維持または増加させることを奨励している。

 健康的なライフスタイルの様々な要素(例えば、社会的交流、教育や精神活動、身体運動)と認知症の発症率との間には、関連する交絡因子を調整した後でも逆相関があることが証明されている。しかし、これらの介入が認知症リスクを効果的に減少させるかどうかは不明であり、ほとんどの研究では比較的短期的な介入と予後のみ調べていた。

運動

 数多くの観察研究で、運動と認知症リスクとの間に逆相関があることが明らかにされている。しかし、運動の保護効果はまだ証明されていない。より包括的な危険因子低減戦略の一環として、運動が相乗効果をもたらす可能性は残されている。

 12の無作為化試験のメタアナリシスでは、健康な高齢者を対象とした有酸素運動は、運動群で心肺機能が改善した試験はあるが、どの領域でも認知的予後を改善しなかった。試験の期間は2ヵ月から6ヵ月であった。座り仕事の多い高齢者と2型糖尿病患者を対象に、より長期的かつ集中的な生活習慣の介入を行った2つの試験でも、認知機能や認知機能の低下、認知症の発生率の改善は認められなかった。

 青年期初期から中年期の運動は、青年期後期の運動よりも認知症リスクに影響を与える可能性が高いとの指摘もある。特に、中年期の心肺体力レベルは、脳血管疾患とは無関係に、後年の認知症リスクを予測する可能性がある。しかし、35~55歳の健康な成人を対象に運動レベルの追跡調査を開始したプロスペクティブコホート研究では、30年近くの追跡調査で運動の保護効果は認められなかった。認知症と診断された患者では、診断の9年前までに運動レベルが低下し始めており、逆の因果関係により、運動が認知症リスクの低下と関連しているという観察結果を部分的に説明している可能性が示唆されている。

認知トレーニング

 記憶トレーニング、外部記憶の手がかりの使用、組織援助を含む様々な認知介入は、健康な高齢者の認知に短期的には肯定的な効果を示しているが、長期的な影響はあまり明らかではない。最大規模の個別試験の例としては、以下のようなものがある。

 ACTIVE試験では、2832人の高齢者を3つの認知介入のうちの1つまたは対照群に無作為に割り付け、10週間の帰納的推論のトレーニングプログラム(言語記憶や処理速度には効果はない)により、日常生活における活動のパフォーマンスが改善され、それは5年後にも持続することが示された。5年後の認知症発症率は影響を受けておらず、このコホートの長期追跡調査は現在も進行中である。

 FINGER試験では、リスクの高い高齢者1,260人を対象に、食事、運動、認知トレーニング、血管リスクモニタリングを含む多面的な介入が行われた。一般的な健康アドバイスを受けた対照群と比較して、介入にランダムに割り付けられた人は、2年後の神経心理学的テストのバッテリースコアでより大きな改善を示した。しかし、その効果の大きさは比較的小さく、介入が認知機能低下や認知症の発症率に影響を与えるかどうかを判断するためには、より長い追跡調査が必要である。

 Multidomain Alzheimer Preventive Trial(MAPT)では、主観的な記憶障害を有する高齢者1525名を対象に、身体活動、認知トレーニング、栄養アドバイスなどの多面的な介入をプラセボとオメガ3脂肪酸補給の有無にかかわらず実施した。3年後には、グループ間で認知テストのスコアに差はなかった。

 現在のところ、市販されているコンピュータによる「脳トレ」プログラムのほとんどは、ACTIVE試験の介入ほど集中的には実施されていない。特定の認知課題で、短期的な練習効果以上の改善を示した証拠は現時点で存在しない。

学歴と認知予備能の役割

 高学歴は、認知症のリスク低下、または神経疾患の症状発症が遅くなることと関連している。高度な教育は、アミロイドや他の病理学的変化の蓄積に対する保護効果ではなく、変性病理の認知機能への影響を減少させ、より高い認知予備能を示すからと考えられている。

 しかし、一旦認知症が発症すると、高学歴や高い水準の職業レベルのある患者では、低学歴の患者に比べて、認知機能の低下がより急速に進行しているように見える。これは症状が顕在化するまでにアルツハイマー病の病理学的な蓄積が進行しているからと考えられる。

血管リスク因子の治療

 修正可能な潜在的リスク因子(高血圧、糖尿病、運動不足)の有病率と認知症の相対的リスクを組み合わせた解析では、リスク因子を10~25%削減することでアルツハイマー病(AD)を1/2まで予防できる可能性が示唆されている。

 集団ベースのデータが完全に一致しているわけではないが、過去数十年の間に先進国では認知症、特に血管性認知症の発生率が減少している。この傾向は、多くの血管性危険因子の有病率が時間の経過とともに低下していることに起因している。ADや他の認知症予防という特定の目的のためにこれらの対策を日常的に使用することを支持する証拠はまだ不足しているが、疫学研究では、心血管系の転帰だけでなく認知機能の健康にも多様な危険因子を削減する価値があるという見解が示されている。

降圧療法

 高血圧は血管性認知症とADの両方のリスクの増加と関連している。降圧療法のリスク低減効果は不確かであるが、中年期に最も重要であるかもしれない。ある分析では、高血圧の有病率と認知症の相対リスクに基づいて、高血圧の有病率を25%低下させれば、ADの発症を10万人近く減少させることができると推定されている。

 より多くのデータが利用可能になるまでは、認知症や認知機能障害の予防のための降圧治療に関する確固たる結論を出すことはできない。米国心臓協会/米国脳卒中協会(AHA/ASA)によるコンセンサスに基づく科学的レビューでは、脳卒中後の認知症リスクを低下させるための血圧低下は有効であり、晩期の認知症リスクを低下させるためには中年期に血圧を低下させるのが妥当であると結論づけられている。レビューでは、80歳以上の高齢者における血圧低下の効果については明らかになっていないことに注意を促している。

 観察研究では降圧療法が認知機能低下および認知症のリスク低下と関連していることが示唆されているが、ランダム化試験では一貫性のない結果が得られている。この不一致のいくつかは、これらの試験における追跡期間(2年から5年)および/または使用された降圧療法の種類によって説明できる。また、いくつかの試験では、フォローアップ期間が大幅に短縮される、積極的な治療を受けている患者がプラセボに割り付けられていた。

 9件のランダム化試験と55,325人の高血圧患者を対象としたメタアナリシスでは、血圧降下療法は認知症のリスクを低下させないことが示された(オッズ比[OR] 0.95、p = 0.24;絶対リスク4.0対4.2%)。2型糖尿病患者1,439人を対象とした無作為化試験では、集中的な血圧管理(目標収縮期血圧120mmHg)と標準的な血圧管理(目標140mmHg)との比較で、40ヵ月後の認知機能に対する効果は認められなかった。ベースラインおよびフォローアップの脳MRIを受けた患者のサブ解析では、集中的なコントロールは標準的なコントロールと比較して脳の総容積の減少の増加と関連しており、少なくとも心血管リスクの高い患者では積極的な血圧の低下が懸念されている。

 低エビデンスのデータでは、降圧薬の種類による優位性は支持されておらず、証拠のいくつかは相反するものである。脳血管障害の既往のない患者を対象としたランダム化および観察研究のネットワークメタアナリシスでは、アンジオテンシン受容体拮抗薬は他の降圧薬よりも認知面に対してより大きなプラスの効果があることが示された。しかし、効果の大きさは小さく、治療期間が長くなると(つまり6ヵ月以上)効果は認められなかった。対照的に、2011年のメタアナリシスにおいて、利尿薬および/またはカルシウム拮抗薬(DIU/CCB)の試験をACE阻害薬とアンジオテンシン受容体拮抗薬(ACE/ARB)とに分けて検討したところ、DIU/CCBではプラセボと比較して認知症リスクがわずかながら統計的に有意に減少した(OR 0.88、p = 0.02;絶対リスク差0.4%)が、ACE/ARBでは減少しなかった(OR 1.01)。

現時点で効果が確立されていない予防法

習慣の変化

 健康的な食生活の多くの側面が認知機能の健康や認知症からの解放などの健康上のプラスの結果と相関することが観察されているが、特定の食生活や栄養補助食品が認知症のリスクを減少させると結論づけるには証拠が不十分である。オメガ3脂肪酸(魚の消費または栄養補助食品を介して)と地中海式の食事は、最も研究されているものの一つである。

オメガ3脂肪酸

 魚の食事摂取またはオメガ3脂肪酸サプリメントを介した魚油の摂取は、いくつかの心血管リスク因子に影響を与える。

 魚油摂取が認知症リスクに及ぼす潜在的な効果については、観察研究でもかなり広範囲に研究されているが、結果はまちまちである。多くの縦断的コホート研究では、魚油摂取量の増加と認知症リスクの低下、認知機能の低下、および/または脳MRIにおける白質病変との関連が示されているが、一部例外もある。他の研究では、アポリポ蛋白質E(APOE)遺伝子型によって効果が異なる可能性が示唆されており、ε4キャリアは非キャリアよりも魚を摂取した方が、効果が高いことが示されている。

 しかし、これまでの無作為化試験では認知機能に対する有益性は示されておらず、魚の摂取が認知症の発症を減少させるかどうかを検証するための根拠と期間が不足している。オメガ3サプリメントの認知機能への影響を研究した3つの試験のメタアナリシスでは、オメガ3サプリメントを6~40ヵ月間摂取しても治療の効果は認められなかった。このレビューの後、他の試験でも有益性は認められていない。その中には、黄斑変性のリスクがある4203人の高齢者を対象とした試験で、5年間の複合認知機能スコアに対する魚油サプリメントおよび/またはルテインの効果が認められなかったというものも含まれている。

地中海式食生活

 単一の地中海式食生活は存在しないが、典型的には果物、野菜、全粒穀物、豆類、ナッツ類、種子を多く含み、重要な脂肪源としてオリーブオイルを含む。通常、魚、鶏肉、乳製品は低〜中程度であり、赤身の肉はほとんどない。

 異なる集団コホートにおける食事へのアドヒアランスを評価し、定量化するために食事アンケートを使用した観察研究では、この食事に最もアドヒアランスの高い患者は、この食事に従わなかった患者と比較して、軽度認知障害とADの発生率が低く、認知機能低下の速度が遅いことが判明した。

 同様の利点は、自然の植物をベースにした食品、ベリー類、緑黄色野菜に特に重点を置いた修正地中海式食生活を実践している人にも報告されている。これらの研究には、経済的および教育的要因による交絡について同様の制限がある。さらに、ADのリスクがある人はベースラインで軽度の認知機能障害を持っている可能性があることを考えると、食事を評価するための質問紙の使用は問題があるかもしれない。

 それにもかかわらず、複数のコホート研究と1つの大規模無作為化試験(PREDIMED)では、地中海式食生活の遵守が脳卒中を含む心血管系の転帰を改善し、これらの効果が直接的または間接的に認知症リスクの低下を促進する可能性が示唆されている。さらに、PREDIMED試験のポストホック・サブセット分析では、ベースラインと試験終了時の両方の試験を完了した患者では、対照群と比較して、地中海式食事療法に割り付けられた患者で認知機能検査のスコアが改善されたことが明らかになった。

 ADの経過に対する地中海式食事療法の有益な効果のさらなる支持は、AD患者192人のコミュニティベースの研究から得られています。AD関連死亡率の減少は、食事のアドヒアランスが高いグループで認められ、用量反応効果の可能性を示唆している。

アルコール

 軽度から中等度のアルコール摂取が認知機能の保護効果の可能性があるという証拠がいくつかあるが、これは主に観察研究に基づいており、結果は一貫性がない。

ビタミン補給

抗酸化ビタミン

 前臨床および剖検研究は、酸化ストレスがアルツハイマー病(AD)や他の認知症の発症に重要であることを示唆しており、いくつかの観察研究は、測定された交絡因子とは独立して、抗酸化物質の高い食事摂取量とADのリスクの低下との間の関連を発見した。これらの所見から、AD予防のための補助的な抗酸化物質(例えば、ビタミンE、β-カロテン、フラボノイド、ビタミンC)の役割を評価することに関心が集まっている。

 しかし、今日までのランダム化試験では、有益性を確認することができなかった。正常な認知または軽度認知障害を有する高齢者を対象とした複数の大規模ランダム化臨床試験では、ビタミンE、ビタミンC、β-カロテン、セレンを含むさまざまな抗酸化ビタミンの補給は、7年から10年の追跡調査期間にわたって認知機能の変化や認知症の発症に影響を与えないことが示されている。

 β-カロテンの補給は、Physicians’ Health Studyに登録された4052人の患者を対象に研究されており、追跡調査に再登録することに同意した。研究者らは、プラセボ投与群と比較して長期(18年)のサプリメント投与を受けた患者の認知スコアに有益性があったと報告しているが、この研究の方法論的な問題から、これらの知見の妥当性に疑問が投げかけられている。

 ビタミンEの補充には潜在的なリスクがあるため、ADや他の認知症の予防のためにビタミンEや他の抗酸化物質を補充することは推奨しない。

 無作為化試験からのデータは、抗酸化物質であるビタミンEが、すでに診断を受けているAD患者において疾患の進行を遅らせるのに有益である可能性を示唆している。

ビタミンB6、B12、葉酸

 血清ホモシステインの上昇および/または葉酸、ビタミンB6、ビタミンB12の血清レベルの低下が認知障害および認知症のリスクと関連しているという証拠はいくつかあるが、ビタミン補給が認知症を予防するという臨床試験からの説得力のある証拠はない。

 このことは、22,000人の参加者を含む11の無作為化試験のメタアナリシスによって示されている。1,340人を対象とした4つの試験では、ビタミンB群治療が特定の認知領域に及ぼす影響を平均2.3年かけて評価し、2万人以上を対象とした7つの試験では、平均5年かけて全世界の認知機能スコア(通常はMini-Mental State Examination [MMSE]による)を測定した。ビタミンB群治療はホモシステイン濃度を26~28%低下させたが、ビタミンB群対プラセボ群への割り付けは、ベースラインから治療終了までの認知領域スコア(zスコア差:0.0、95%CI -0.05-0.06)またはMMSE型スコア(zスコア差:-0.01、95%CI -0.03-0.02)には影響を与えなかった。

ビタミンD

 ビタミンD欠乏が高齢者の認知障害と関連しているという証拠がいくつかある。この影響は小さく、臨床的意義は不確かである。

 健康な成人やビタミンD欠乏症の患者におけるビタミンD補給が認知機能低下や認知症のリスクを減少させるかどうかは明らかではなく、これらの転帰に有益ではないという質の低いエビデンスもある。対照的介入研究の結果が出るまでは、認知機能の低下や認知症を予防する目的でビタミンDの補給を処方する説得力のある理由はない。

マルチビタミン

 短期および長期のマルチビタミン補充の無作為化試験では、健康な成人の認知機能低下の予防には有益性がないことが示されている。

その他

 看護師の健康調査では、フラボノイドを多く含むベリー類(例:ブルーベリー、イチゴ)の食事摂取は、認知機能低下の速度低下と関連していた。フラボノイドは抗酸化作用と抗炎症作用を持つと考えられており、保護効果に寄与する可能性がある。

 350人の健康な閉経後女性を対象としたランダム化試験では、イソフラボンを豊富に含む大豆タンパク質の補給は2.5年後に認知転帰を改善しなかった。

スタチン

 認知症予防におけるHMG CoA還元酵素阻害薬(スタチン)の使用には関心があるが、確立された証拠はない。スタチンもまた、認知症やADの治療には現在のところ役割が定義されていない。

 いくつかの大規模なレトロスペクティブ研究では、スタチンの使用は認知症のリスク低下と関連しており、相対的なリスク低下は15~40%であった。ある研究では、その効果は親油性スタチンと親水性スタチンで類似しており、スタチン以外のコレステロール低下薬を服用している患者では観察されなかった。別の研究では、この関連性は性別と特定の薬剤によって異なり、黒人アメリカ人男性では認められなかった。

 スタチン系薬剤の予防効果は、以下のメカニズムに基づいて仮説が立てられている。

  1. アミロイド処理と脳内コレステロールとの直接的な関連。前臨床モデルでは、スタチンはアミロイド前駆蛋白代謝の非アミロイド性αセクレターゼ経路を促進し、炎症を減少させることでアミロイド蓄積を減少させる。
  2. 小さな脳梗塞でもADの重症度を悪化させるため、脳卒中リスクの低下を介した間接的な効果。

 一方で、観察された関連性は適応の偏りによって混同される可能性がある。医師は初期の、まだ診断されていないAD患者にスタチンを処方する、より重度の認知症患者にスタチンの使用を中止する可能性は低いかもしれない。また、スタチンの使用は、独立した要因ではなく、認知症リスクを軽減するより一般的な健康増進行動の指標である可能性もある。

 患者集団、転帰指標を用いたプロスペクティブ観察研究では、認知症の発症率、加齢に伴う認知機能低下の程度、アルツハイマー病の神経病理学的負担の軽減に対する現在または過去のスタチン使用の有効性については、やや異なる結果が得られている。いくつかの研究では、観察された有効性は脂質低下に関連していたが、他の研究では関連していなかった。

 25,000人以上の心血管疾患患者を対象とした2つの大規模ランダム化比較臨床試験のデータでは、スタチンの認知に対する保護効果は示されなかったが、これらの研究は認知症やADを特定するために設計されたものではなく、治療は比較的高齢の時期に開始されたものであり、おそらく認知症がすでに進行した後に開始されたものである。認知症リスクに対するスタチンの効果を決定するためには、認知症や認知機能低下を主要エンドポイントとした無作為化比較臨床試験が必要である。

 スタチンが認知症の予防に役割を持つ可能性を示唆する上記の観察とは対照的に、他の研究では、スタチンが特定の患者で認知機能障害を引き起こす可能性があることが示唆されている。

現時点で効果がみられない予防法

コリンエステラーゼ阻害薬

 コリンエステラーゼ阻害薬は、認知症と診断されている一部の患者では中程度の対症療法的効果があるが、軽度認知障害の患者では認知症の発症を遅らせることができないことが、低いエビデンスから示唆されており、予防目的には推奨されていない。

ホルモン療法

 ホルモン療法は認知症の予防には推奨されない。疫学研究ではエストロゲン補充が認知症を予防する可能性が示唆されているが、Women’s Health Initiative (WHI)およびWHI Memory Study (WHIMS)のデータはこれらの観察を支持しておらず、エストロゲン補充は認知症を予防せず、リスクを増大させる可能性があることを示唆している。

 デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)というホルモンは副腎で産生される。産生および血清中濃度のピークは青年期に起こり、その後徐々に低下する。DHEAは、認知機能障害や認知症などの老化に伴う疾患を遅らせることで多くの潜在的な利益を持っていることが提案されている。しかしDHEAの3つの小規模臨床試験のシステマティックレビューでは、データは認知機能に対するDHEAの有益性を支持していないと結論づけられている。

NSAIDs療法

 非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)は認知症を予防しないという中程度の質の高い証拠があり、潜在的な有害性を考えると、認知症や認知機能障害の治療や予防に使用すべきではない。

 大規模無作為化試験では、少なくとも1人の家族にAD様認知症の既往歴のある70歳以上の患者2528人を対象に、ナプロキセン(ナイキサン®)、セレコキシブ(セレコックス®)、プラセボのAD予防における有効性が研究された。スクリーニングが不完全であったために、発症前の認知症または軽度の認知機能障害を有する53人が登録された。2年間の追跡調査後、これらの患者を除外した研究集団を分析したところ、両治療群でADリスクが実際に増加していることが示された(HR = 4.1、3.6)。認知の他の尺度は改善されず、治療群では悪化した可能性があった。ナプロキセンで治療された患者の心筋梗塞リスクが増加したため、この試験は早期に中止された。特定のCOX-2阻害薬の長期使用もまた、心血管イベントのリスクの増加と関連している。

 6,377人の参加者を対象とした別の大規模ランダム化研究では、低用量アスピリンに無作為に割り付けられた高齢女性は、5年以上の追跡調査の後、プラセボ投与群と比較して認知機能の低下率が同等であることが明らかになった。同様に、50歳以上の3350人を対象とした低用量アスピリンの5年間の研究では、認知テストのスコアに治療の効果は認められなかった。

イチョウ葉エキス

 3,069人の高齢者(75歳以上)を対象としたイチョウ葉エキスの多施設、無作為化、二重盲検プラセボ対照試験では、中央値6年の追跡調査の後、治療はADやその他認知症の発生率を減少させるのに有効ではなく、ベースラインで正常な認知力または軽度の認知機能障害を持つ人の認知機能の低下を遅らせることはなかったことが判明した。同様に、記憶障害を訴える70歳以上の患者2,854人を対象とした別の臨床試験では、イチョウ葉エキスの治療は5年後の認知症発症率の低下とは関連していなかった。

 臨床試験 アルツハイマー病(AD)やその他の認知症のリスクのある患者を対象とした大規模な臨床試験が進行中または開発中である。予防薬理学的戦略は、抗アミロイド抗体から免疫療法まで多岐にわたる。例えば、A4試験では、ポジトロン断層撮影(PET)で脳アミロイドの証拠があるが、まだAD認知障害や認知症の症状を示さない高齢者において、抗アミロイド抗体であるソラネズマブが認知機能の低下を遅らせるかどうかを試験することを目的としている。しかし、現時点でほとんどの臨床治験が有効性を示さず中止となっている。

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