潜因性脳卒中に対する卵円孔開存(PFO)の内科的・外科的治療まとめ

心臓と心電図

 60歳以下の卵円孔開存(PFO)を伴う塞栓性脳卒中患者において、経皮的デバイス閉鎖術は抗血小板療法単独よりも脳卒中の再発リスクを減少させると報告されています。内科的治療は抗血小板薬が第1選択となっていますが、深部静脈血栓症や肺塞栓症を合併している場合は抗凝固薬が候補になります。今回、PFOに対する内科的・外科的治療法をまとめました。

経皮的PFO閉鎖術

有益性

 右左シャントのあるPFOを有し、他に脳卒中の原因または機序が同定されていない60歳以下の塞栓性脳卒中患者において、経皮的PFO閉鎖術が抗血小板療法単独よりも脳卒中の再発リスクを減少させる効果が高いことを示唆するエビデンスが多数存在する。デバイス閉鎖術による脳卒中の再発リスクは、内服治療と比較して約60%減少する(3~6年の間に約5%から2%に減少)。この期間に脳卒中の再発を1回防ぐために必要な治療数は約30である。最も恩恵を受ける患者は、大きな右左シャントおよび/または心房中隔瘤(ASA)を有する患者であり、これは奇異性脳塞栓症のリスクが高いことを示唆する特徴である。

 被験者2,531人、追跡期間3.2~5.9年の4つの試験を含む2018年のメタアナリシスでは、PFO閉鎖術は脳卒中の再発リスクを内科的治療の場合の5.1%から1.8%に低下させた(絶対リスク低下[ARR] 3.3%、95%CI 6.2~0.4%)。これらのデータに基づいて、脳卒中の1回の再発を予防するためにPFOデバイス閉鎖による治療に必要な数(NNT)は約30であった。同様に、同じ試験を含む別の2018年のメタアナリシスでは、追跡期間が2.1~5.3年であったが、PFO閉鎖術は内科的治療を行った場合の脳卒中再発リスクを4.1%から1.2%に低下させた(ARR 3.1%、95%CI 5.1~1.0%)。どちらのメタアナリシスもCLOSURE I試験はSTARFlex PFO閉鎖デバイスを使用していたため、CLOSURE I試験は除外されたが、STARFlex PFO閉鎖デバイスは他の試験で使用されたPFO閉鎖デバイスよりも合併症が多く、成功率が低かったため、現在は使用できない。PFO閉鎖術に関する他のメタアナリシスでは、一般的に同様の所見が報告されている。

 個々の試験では、「PFO関連」脳卒中ではなく「Cryptogenic」という広義の用語を使用したが、後者を登録することを目的としており、以下の結果が報告されている。

  • CLOSURE I試験では、PFOと脳卒中または一過性脳虚血発作(TIA)を有する60歳以下の患者909人が、PFOデバイスによる閉鎖(n = 447)または薬物療法(n = 462)のいずれかに無作為に割り付けられた。デバイス群の患者はSTARFlex PFO閉鎖装置で治療され、アスピリンとクロピドグレルを6ヵ月間投与された後、アスピリンのみが投与された。薬物療法群の患者はアスピリンまたはワルファリン、またはその両方が投与された。主要エンドポイントは、2年後の脳卒中またはTIAと30日死亡率および30日以降の神経学的死亡率の複合値であった。2年間のintention-to-treat解析では、主要エンドポイント(5.5%対6.8%、ハザード比[HR] 0.78、95%CI 0.45-1.35)、脳卒中(2.9%対3.1%)、TIA(3.1%対4.1%)の発生率には、デバイス閉鎖術と内服治療の間に有意差はなかった。主要な血管合併症は、デバイスの閉鎖術により有意に多く(3.2対0%)、心房細動(5.7対0.7%)と同様に、その大部分は術中であった。
  • PC試験では、PFOと虚血性脳卒中、TIA、末梢塞栓性イベントを有する成人414例(60歳未満)をAmplatzer PFO Occluderまたは内科的治療に無作為に割り付けた。平均4年間の追跡調査後、intention-to-treatコホートの複合主要エンドポイントである死亡、非致死的脳卒中、TIA、末梢塞栓症は、デバイス閉鎖群では204人中7人(3.4%)、薬物療法群では210人中11人(5.2%)で発生した。その差は統計学的に有意ではなかった(HR 0.63、95%CI 0.24-1.62)。重篤な有害事象は、デバイス閉鎖群でわずかに多く(21.1%対17.6%)、デバイス閉鎖群では新規発症心房細動の発生率が有意ではないが高かった(2.9%対1.0%)。
  • RESPECT試験では、PFOとcryptogenic strokeを有する980人の患者(18~60歳)を、Amplatzer PFO Occluderによる治療と内科的治療のどちらかに無作為に割り付けた。主要エンドポイントは、無作為化後の非致死的虚血性脳卒中の再発、致死的虚血性脳卒中、早期死亡の複合値であった。試験結果は、25の主要エンドポイントイベントの目標に到達した後に解析された。25のイベントはすべて非致死的虚血性脳卒中であった。平均追跡期間は約2.6年で、intention-to-treatコホートの主要エンドポイントは閉鎖群499例中9例(1.8%)、薬物療法群481例中16例(3.3%)で発生したが、その差は統計学的に有意ではなかった(100患者年当たりのイベント数は0.66対1.38、HR 0.49、95%CI 0.22-1.11)。

 後に発表されたRESPECTの論文では、追跡期間中央値5.9年での転帰が報告されている。intention-to-treat分析では、閉鎖群では内科的治療群と比較して虚血性脳卒中の再発頻度が低かった(18対28件、100患者年当たり0.58対1.07件、HR 0.55、95%CI 0.31-0.99)。しかし、中途脱落率は内科的治療群の方が高く、治療への曝露量は内科的治療群の方が低かったため、両群間で転帰イベントのリスクへの曝露量が不平等になっていた。

  • REDUCE試験では、18~59歳の奇異性脳塞栓症と経食道心エコー検査で示された右から左へのシャントを有するPFO患者664人が無作為に割り付けられた。患者は、抗血小板療法と併用したPFO閉鎖術群と、抗血小板療法のみの治療を2:1の割合で行う群に無作為に割り付けられた。追跡期間中央値3.2年の間に、intention-to-treat解析による臨床的虚血性脳卒中の発生率は、抗血小板療法単独群に比べてPFO閉鎖群の方が少なかった(441例中6例対223例中12例、1.4%対5.4%、HR 0.23、95%CI 0.09-0.62)。
  • CLOSE試験では、16~60歳のPFOに起因する最近のcryptogenic strokeで、心エコー検査でASAまたは大動脈間シャントが認められた患者が登録された。患者は1:1:1の割合で無作為にPFO閉鎖療法+抗血小板療法、抗血小板療法単独、経口抗凝固療法に割り付けられたが、PFOデバイス閉鎖術または抗凝固療法に禁忌がある患者は、禁忌ではない代替療法または抗血小板療法に割り付けられた。この試験の主要群(n = 473)では、PFO閉鎖療法と抗血小板療法が比較された。平均5.3年の追跡調査では、238人のPFO閉鎖療法群で脳卒中の再発は認められなかったのに対し、抗血小板療法のみの群では233人の患者で14件の脳卒中が認められた(HR 0.03、95%CI 0.0-0.26)。

 これらの試験には、結果の信頼性を低下させる重要な制限がある。以下に例を挙げる。

  • これらの試験はすべてオープンラベルでエンドポイントを確認しており、バイアスのリスクが高くなっている。
  • 一次事象の数は比較的少なく、CLOSURE I試験では52件、PC試験では18件、RESPECT試験では46件、REDUCE試験では18件の臨床事象、CLOSURE試験ではPFO閉鎖術と抗血小板治療を比較した治療群で14件の事象が発生していた。
  • CLOSURE I試験の追跡期間(2年)とRESPECT試験の一次解析(2.6年)は、有効性を示すのに十分な期間ではなかった(例:無症候性頸動脈疾患に対する内膜切除術の試験では、わずか2年では有効性を示すことはできなかった)。
  • これらの試験のほとんどでは登録が遅く、再発塞栓症のリスクが高い患者が、特に初期の試験ではPFO閉鎖術を用いた試験以外で不均衡に治療されていた疑いがある。

副作用

 新規発症の心房細動は、PFO装置閉鎖術の最も多い副作用である。2018年に発表されたいくつかのメタアナリシスでは、PFO閉鎖術が心房細動または心房粗動のリスクを増加させることが明らかになっており、メタアナリシスの1つではリスク差(絶対リスク上昇率)が3.4%であった。

 その他の合併症は、すべてまれであるが、穿刺部位の血腫、デバイスの移動、デバイスの塞栓、デバイス侵食、デバイスの血栓症を含み、可能性のある虚血性脳卒中および再発性の虚血性脳卒中がある。

 デバイス侵食はASDのデバイス閉鎖術後では少なく(症例の0.2~0.3%)、ほとんどの症例は移植後最初の6ヵ月間に発生し、PFOのデバイス閉鎖術ではまれである。デバイス浸食は、心嚢液貯留、心タンポナーデ、瘻孔形成を伴う心臓穿孔を引き起こす可能性があり、まれに心房中隔欠損を生じることもある。

処置前の画像検査

 塞栓性脳梗塞を有し、他に明らかな脳卒中の原因がなく、PFO閉鎖術を検討している患者は、心臓内シャントがPFOによるものであることを確認し、心房中隔解剖学(PFO周囲の縁の厚さを含む)とデバイス閉鎖の適合性を定義し、塞栓性脳卒中の他の原因(例:心房内血栓、腫瘤、疣贅)またはシャントを除外するために、経食道心エコー(TEE)を受けるべきである。心房中隔は、1つまたは複数のASDおよび/または心房中隔瘤(少なくとも10~15mmの位相可動域を有する卵円窩の領域にある可動性のある房間中隔組織と定義される)があるかどうかを判断するために注意深く検査されるべきである。PFOトンネルの長さも評価する。PFOが1つまたは複数の中隔型ASDを伴う場合、これらの欠損の位置と大きさを調べ、1つまたは2つのデバイスですべての欠損を経皮的に閉鎖できるかどうか、外科的アプローチが好ましいかどうかを判断する。

手技

 経皮的PFO閉鎖術は、承認されたPFO閉鎖デバイスを使用して行う必要がある。右大腿静脈を介して右心房へのアクセスを確立し、透視下および心エコー(TEEまたは心臓内)ガイダンスの下でガイドワイヤーまたはカテーテルを用いてPFOを交差させる。左心房にアクセスした後、交換長の硬いガイドワイヤーを肺静脈に進める。バルーンサイジングは、デバイスのサイズを決定するために使用されることがある(典型的には、欠損部のバルーン延伸直径の2倍のサイズ)。バルーンが引き出された後、送達システムは、ガイドワイヤーを介して左心房内に進められる。デバイスとデリバリーシステムは、挿入前にフラッシュされ、空気塞栓症を避けるためにカテーテルを吸引する。左側のオクルーダーは、左心房で開かれ、右側のオクルーダーが開かれる前に、心房間中隔に対して引っ込める。心エコー検査でデバイスの位置を確認した後、閉鎖デバイスはデリバリーシステムから解放される。デバイス開放後に心エコー検査を行い、残留シャントや合併症の有無を評価する。

 心エコーガイドは、心臓内エコー(ICE)またはTEEによって行われる。ICEは右心房への二次静脈アクセスを介して行われ、TEEに必要な全身麻酔と挿管を避けることができるため、一般的に好まれている。TEEを使用しない場合、経皮的閉鎖術(ICEを使用)は一般的に意識的鎮静下で行われる。

経皮的抗血栓療法

 経皮的デバイス閉鎖術を受ける患者は、特定のレジメンは異なるが、手技の前、術中、および術後に抗血栓療法を継続的に受ける。例えば、CLOSE試験では、経皮的PFO閉鎖術を受けるすべての患者にクロピドグレル300mg、低分子ヘパリン、または術前の抗血小板療法の継続が行われた。手技中は、未分画ヘパリン100国際単位/kg(最大10,000国際単位)を静脈内投与した。手技後、患者はアスピリン75mg/日とクロピドグレル75mg/日を3ヶ月間投与された。4ヶ月目からはアスピリン単独、クロピドグレル単独、またはアスピリン・徐放性ジピリダモールの併用療法を行った。

 経皮的PFO閉鎖術後は、アスピリン75mg/日+クロピドグレル75mg/日で3ヶ月間治療し、その後はアスピリン療法(75mg/日)を継続する。

内科的治療

一般的な対策

 虚血性脳卒中または一過性脳虚血発作(TIA)を起こしたPFO患者は、すべての適切なリスク低減戦略、最も重要な抗血栓療法で治療すべきである。その他の対策としては、生活習慣の改善(食事と運動)、血圧の低下、スタチン(適応があれば)などがある。

抗血栓療法

 PFO関連塞栓性梗塞を有し、他の明らかな脳卒中の原因がなく、デバイス閉鎖術を行わないほとんどの患者には、抗凝固療法ではなく抗血小板薬による抗血栓療法を推奨する。しかし、後述するように、静脈血栓塞栓症のリスクが高いと予想される患者に対しては、抗血小板薬ではなく抗凝固療法を推奨する

 PFOのデバイス閉鎖術を行った患者にも抗血小板薬による治療を行うべきである。PFOを伴う虚血性脳卒中またはTIAを有する患者における二次的な脳卒中予防のためのさまざまなタイプの抗血栓療法の比較有効性は不確かであるが、アスピリンが虚血性脳卒中予防に有効であるというランダム化試験からの良好なデータがある。

 抗凝固療法は、急性深部静脈血栓症(DVT)、肺塞栓症、他の静脈血栓塞栓症(VTE)、または高凝固状態の証拠を有するPFO関連脳卒中患者のほとんどに適応となる。抗凝固療法が禁忌とされている患者、または長期的な出血リスクがVTEのリスクを上回る患者には、速やかに下大静脈フィルターを留置すべきである。

 使用時には、一般に静脈血栓塞栓症の治療に特化して抗凝固療法を数ヶ月間継続し、抗凝固療法が中止された時点で二次的な脳卒中予防のための抗血小板療法が開始される。しかし、特発性DVTの患者は再発リスクがかなり高いようであり、長期的な抗凝固療法が有効である可能性がある。

比較研究

 PFOおよび虚血性脳卒中患者における脳卒中予防のための抗血小板療法とワルファリンの有益性を比較したエビデンスは、主に非ランダム化研究または無作為化試験から得られたものであり、以下の観察結果に示されるように、重要な制限がある。

 虚血性脳卒中とPFOの内科的治療を受けた患者2,385人が参加した12件の観察研究の参加者個人データを対象とした2015年のメタアナリシスでは、脳卒中の再発、TIA、死亡の複合転帰(9対10%、調整後ハザード比0.76、95%CI 0.52-1.12)については、抗血小板療法と比較して経口抗凝固療法による治療の間に有意差はなく、脳卒中の再発のみの転帰(4対5%、調整後ハザード比0.75、95%CI 0.44-1.27)について差はなかった。

 抗凝固療法または抗血小板療法に無作為に割り付けられたPFOおよび脳卒中患者を対象とした3つの試験(PICSS、CLOSE、NAVIGATE ESUS)のデータを組み合わせたメタアナリシスでは、虚血性脳卒中の再発リスクは抗凝固療法の方が低かった(オッズ比0.48、95%信頼区間0.24-0.96)。しかし、この結果の信頼性は、アウトカムイベントの数が少ないことと信頼区間が広いことによる不正確さによって制限されている。

追加の予防策

 心房中隔異常に対して選択された治療法とは無関係に、特定の一般的な予防策が有益である場合がある。塞栓物質は下肢静脈に最も多く発生するため、リスクのある患者は、膝を曲げた状態で長時間座ることや足を組むことを避け、長時間の受動的な立位を避けるべきである。長時間の飛行機はリスクが示唆されている。個々のVTEの危険因子を有する長距離旅行者に対しては、旅行に関連したVTEのリスクを軽減するために、頻繁な歩行とふくらはぎの運動、脱水または鎮静剤の使用の回避、段階的な弾性ストッキングの着用を推奨する。これらの対策は、最初の脳血管イベント発生時に深部静脈血栓症が確認された患者では特に重要である。

再発性脳梗塞

 他の脳卒中と同様に、PFO閉鎖後に虚血性脳卒中を再発した患者は、PFO閉鎖デバイスの欠陥、デバイス血栓症、残留シャントの評価を含め、脳卒中のメカニズムを決定するために、再度包括的な評価を受けるべきである。再発性虚血性脳卒中は、PFOが閉鎖されたかどうかにかかわらず、心原性脳塞栓症、大動脈アテローム性動脈硬化症、小動脈疾患、および他の病因が決定された脳卒中など、奇異性脳塞栓症とは無関係の機序により、PFOを有する患者で起こりうる。PFO閉鎖患者の少数派では、残留シャントが持続し、奇異性脳塞栓症の潜在的なリスクが継続することを可能にしている。あるいは、血流の停滞により、PFO装置の上またはその近傍、または左心房に血栓が自然発生的に形成されることもある。このリスクは、PFO閉鎖後、特にデバイス留置後の最初の数週間で増大する可能性がある。

 脳卒中の再発は、原因となっているメカニズムが特定できれば、それに応じて治療すべきである。

 PFOを閉鎖していない患者で再発し、PFOが脳卒中の最も可能性の高い原因であると思われる場合は、PFO閉鎖を推奨する。

 抗血小板療法を受けている患者で、(PFO閉鎖の有無にかかわらず)PFO関連脳卒中が再発し、長期心臓モニタリングによる再評価で心房細動が認められない場合には、同じ抗血小板薬を継続するか、別の抗血小板薬に切り替えることが選択肢として挙げられる。原因不明の塞栓性脳卒中を再発した患者に対しては、経験的抗凝固療法への切り替えも妥当な選択肢である。

 まれに、抗凝固療法にもかかわらずPFO閉鎖デバイス上に血栓形成が再発する場合には、デバイスの除去が必要となることがある。

PFOの外科的閉鎖

 PFO関連脳卒中を有する60歳以下の患者で、包括的な評価を受けたにもかかわらず他の明らかな脳卒中の原因がなく、心臓外科手術の同時適応(例:弁膜症の手術適応、または技術的な理由でデバイス閉鎖が不可能なPFO)を有する患者に対しては、PFO関連脳卒中後の二次的な脳卒中予防のために、標準的または低侵襲(ロボットを含む)技術を用いたPFOの外科的閉鎖が適切である。

 脳血管虚血イベントの既往歴のある患者におけるPFOの外科的閉鎖の有効性は報告されているが、PFOの外科的閉鎖と経皮的閉鎖術または内科的治療とを比較したランダム化試験は実施されていない。

 外科的閉鎖後の脳血管イベントの再発率は、1~2年後に7~14%であった。PFOのデバイス閉鎖術に関するランダム化比較試験の知見と同様に、これらのイベントは、外科的PFO閉鎖術を受けた1つ以上の脳血管虚血性イベントを有する91人の患者(平均年齢44歳)の報告で示されているように、奇異性脳塞栓症とは無関係のメカニズムによるものである可能性が高い。1年後と4年後の虚血性エピソードからの全生存率はそれぞれ93%と83%であった。再発イベントは一過性脳虚血発作であり、そのうちの1つは巨細胞性動脈炎に起因していた。経食道心エコー検査では、すべての患者で閉塞部が無傷であったことから、奇異性脳塞栓症が虚血性イベントの原因ではないことが示唆された。

 心血管リスクが高く、偶発的にPFOが発見された患者では、外科的閉鎖術は実際に術後脳卒中のリスクを高める可能性がある。この結論は、PFOまたは心房中隔欠損の事前診断のない成人13,000人以上を対象とした心胸部外科手術を受けたレトロスペクティブ研究から得られたものである。2,277人の患者で術中にPFOが検出され、28%の患者で外科医の判断で閉鎖が行われた。傾向スコアマッチ分析を用いたところ、外科的にPFO閉鎖を行った患者では、行わなかった患者よりも周術期脳卒中のリスクが有意に高かった(2.8%対1.2%;オッズ比2.47、95%CI 1.02-6.0)。長期生存期間については、両群間に差はなかった。制御されていないレトロスペクティブなデザインとイベント数の少なさが、この研究の強度を制限している。

まとめ

  • 60歳以下のPFO関連脳卒中(包括的な評価を行ったにもかかわらず、右から左への動脈間シャントを有するPFOが存在し、他に脳卒中の原因がない場合の非ラクナ性虚血性脳卒中)を有する患者に対しては、PFO閉鎖術が内服治療のみの治療よりも有効であることを示唆するエビデンスが多数ある。デバイス閉鎖による脳卒中の再発リスクは、内科的治療と比較して約60%減少し、3~6年の間に約5%から2%に減少する。この期間に脳卒中の再発を1回防ぐために必要な治療回数は約30回である。最も恩恵を受ける可能性の高い患者は、大きな右から左への房間シャントおよび/または関連する房室中隔瘤(ASA)を有する患者であり、奇異性脳塞栓症のリスクが高いことを示唆している。
  • 新規発症の心房細動は、PFOデバイス閉鎖術の潜在的な副作用である。
  • PFO関連脳卒中患者におけるPFO管理の推奨事項は以下の通りである。
    • 塞栓性脳卒中を呈し、包括的な評価を受けたにもかかわらず、他の明らかな脳卒中の原因がなく、バブル試験で右から左へのシャントが検出されたPFOを有する60歳以下の患者に対しては、抗血小板療法単独ではなく、経皮的PFO閉鎖療法を推奨する(グレード2B)。
    • 塞栓性脳卒中を呈する60歳以下のまれな患者で、包括的な評価を受けたにもかかわらずPFOを有し、他の明らかな脳卒中の原因がなく、心臓外科手術の同時適応(例:弁膜症の手術適応)または技術的な理由で装置による閉鎖が不可能なPFOを有する患者に対しては、PFO関連脳卒中後の二次的な脳卒中予防のためのPFOの外科的閉鎖は、経皮的PFO閉鎖に代わるものである。
    • 発作性心房細動の長期モニタリングを含む包括的評価にもかかわらず、PFOを有し、他に明らかな脳卒中の原因がない60歳をこえる塞栓性虚血性脳卒中患者に対しては、経皮的PFO閉鎖術または抗凝固療法(グレード2C)ではなく、抗血小板療法を推奨する。例外は、急性深部静脈血栓症、肺塞栓症、またはその他の静脈血栓塞栓症を有する患者を含む、奇異性脳塞栓症の強い臨床的証拠を有する厳選された患者に適用される。
  • PFO閉鎖術を検討している患者は、脳卒中神経内科医と循環器内科医の両方による包括的な評価を受け、最も可能性の高いメカニズムがPFOを介した奇異性脳塞栓症であることを確認すべきである。
  • 抗血小板療法で治療したがPFO閉鎖療法を行わなかったPFO関連脳卒中の既往歴があり、他の原因が特定されていない塞栓性脳卒中が再発している患者には、PFO閉鎖療法を勧める。最初の脳卒中の後にPFOが閉鎖されたかどうかにかかわらず、cryptogenic strokeの再発に対する追加の選択肢としては、同じ抗血小板薬を継続するか、別の抗血小板薬に切り替えるかがある。原因不明の塞栓性脳卒中を再発した患者では、経験的抗凝固療法への切り替えも妥当な選択肢である。

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