後部大脳皮質萎縮症(PCA)の最新の知見まとめ

大脳の画像

 後部大脳皮質萎縮症(PCA)は視空間機能障害および視知覚機能障害を特徴とする神経変性疾患です。画像検査では初期から後頭葉から頭頂葉に萎縮を認め、神経病理学的にはアルツハイマー病の病理変化が最も多いとされています。記憶障害はないかあっても軽度のため、PCAの診断はしばしば遅れてしまい、患者の不利益に繋がります。PCAの認識と理解を深めることは、PCAの発見・予後・治療の改善につながると考えられます。本記事は「Update on posterior cortical atrophy」から後部大脳皮質萎縮症の臨床的特徴と検査、治療をまとめました。

Curr Opin Neurol. 2020 Feb;33(1):68-73. doi: 10.1097/WCO.0000000000000767.

後部大脳皮質萎縮症のまとめ

  • 特徴:眼科疾患では説明できない初期の顕著な視覚障害を特徴とする神経変性疾患
  • 症状:初期に視空間機能・視知覚機能・読字・遂行機能・計算の障害が起こる。Balint症候群(精神性注視麻痺、視覚性運動失調、空間性注意障害(同時失認))、Gerstmann症候群(失算・失書・左右失認・手指失認)を生じることがある。アルツハイマー病に比べて、エピソード記憶・言語・身だしなみ・洞察力は比較的保たれている。顔の表情処理と顔の識別能が保たれていることが多い。社会的・情動的機能が比較的保たれているという意見あり。
  • 発症年齢:60-70歳(アルツハイマー病より若い)。若年性アルツハイマー病の13%以上を占める。
  • 頭部画像検査:後頭葉および頭頂葉の局所的な萎縮が認められる。海馬は比較的保たれている。
  • PET:[18F]AV-1451を用いたタウイメージングで、外側後頭連合皮質に高い集積を認めた。アミロイドPETではアルツハイマー病と類似した集積を認めた。
  • 髄液検査:特異的な所見を認めず。総タウ・リン酸化タウ上昇を伴わないAβ42減少の所見やアルツハイマー病のパターンを示さない所見もみられた。
  • 網膜イメージング:網膜神経線維層周囲の厚さや黄斑部全体の厚さに差は認められなかった。
  • 病理学的所見:アルツハイマー病の病理所見が最も多い。
  • 治療:コリンエステラーゼ阻害薬を用いた対処療法が多いが、明確なエビデンスはなく、MMSEでは効果は認められなかった。3例にメチルフェニデート(リタリン®)を投与したところ、認知機能の改善はなかったが無気力・引きこもりが改善したという報告あり。認知リハビリテーションと経頭蓋直流刺激療法を組み合わせた治療で、視覚記憶と注意力の改善を認めたという症例報告あり。

背景

 後部皮質萎縮症(PCA)は、眼科疾患では説明できない初期の顕著な視覚機能障害を特徴とする神経変性疾患です。1980年代後半にBensonらによって導入された用語で、PCAには、視空間機能、視知覚機能、読解機能、遂行機能、数学的機能の障害が含まれます。また、Balint症候群(精神性注視麻痺、視覚失調、同時失認)やGerstmann症候群(失算、失書、左右失認、手指失認)の特徴が見られ、PCA患者の日常生活機能に大きな障害が生じることがあります。典型的なアルツハイマー病と比較して、エピソード記憶、言語、身だしなみ、洞察力は比較的保たれていますが、神経変性が進行すると、時間経過とともにより全般的な機能障害が生じます。また、眼球運動障害も認められることがあり、これには動揺性眼球運動、追視障害、固視障害が含まれます。典型的な画像所見は、発症時には海馬の容量は比較的保たれていますが、後頭葉および頭頂葉の局所的な萎縮が認められます。

 一般的にPCAはアルツハイマー病の病態と関連しており、レビー小体型認知症、皮質基底核変性症(CBD)、プリオン病との関連は少ないと言われています。2017年には、PCAの診断と分類に関するコンセンサス基準が更新され、研究機関間で定義の整合性が取れるようになりました。PCAは通常、典型的なアルツハイマー病よりも若い60~70歳代に発症します。PCAは比較的まれな疾患であるとされてきましたが、若年性アルツハイマー病の13%以上を占めており、発症年齢が若いことと、非健忘性アルツハイマー病の認知度が低いことから、誤診や過小評価を受けている可能性が高いです。最近のPCAの研究では、この症候群の臨床的特徴をより明確にし、臨床的な検出方法を改善し、効果的な治療法を開発することが求められていますが、全体的にはまだ十分な研究がなされていません。

PCAの縦断的特徴

 PCA患者では時間の経過とともに認知症が進行することが知られていますが、縦断的な研究が不足しているため、個々の患者の自然経過を予測することは困難です。このギャップに対処するために、英国・米国・スペインに拠点を置くPCAの研究者たちは、PCA-アルツハイマー病患者117人のコホートを、典型的なアルツハイマー病患者116人と健康な対照者138人と比較するために、これまでで最大規模の縦断的臨床・画像データベースを作成しました。Firthらは、PCAは典型的なアルツハイマー病と比較して、発症と空間的・時間的な進行のパターンが異なることを明らかにし、初期の後頭部と頭頂部の萎縮がアルツハイマー病と比較して進行が早いことを報告しました。側頭葉の萎縮はPCAでも発生していますが、後頭葉と同程度になるまでに約10年を要しました。側頭葉内側と前頭葉は比較的保たれていました。

PCAにおける後頭葉皮質障害

 PCAの主な特徴は、後頭頭頂葉および後頭側頭葉経路に関係する視覚刺激の処理障害、視覚運動機能障害(視覚失調症、眼球運動失調症など)、同時失認、読字・計算障害、失語症などの症状を伴います。Pressmanらによる研究では、典型的なアルツハイマー病と行動障害型前頭側頭型認知症と比較して、PCAでは顔の表情処理顔の識別能が相対的に保たれていることが明らかになりました。著者らは、これらの知見は、PCAでは社会的・情動的機能が保たれていることを説明し、「情動的失明」の起源(皮質の視覚欠損にもかかわらず、情動に関連する視覚刺激に反応する能力)は、一次視覚皮質機能障害の中で、網膜-視床枕経路が保たれていることによるという理論を支持するものであると推測しました。de Bestらによる第2の研究では、PCA患者の後頭部受容野は、健常対照者と比較して、眼窩後頭領域内では正常よりも大きく、眼窩領域外では正常よりも小さいことが明らかになりました。著者らは、PCAでの視覚的混乱は、中心窩受容野内に「非顕著性(非サリエンシー)」視覚刺激が含まれていることによるものであり、同時失認は、非中心窩後頭領域での全知覚の構築に関連する「顕著性(サリエンシー)」視覚刺激が排除されていることによるものであると結論づけました。これらの知見は、他の障害(弱視、脳卒中など)における視覚的混乱と同時失認で、リハビリテーションのアプローチに重要な意味を持ちます。

PCAにおける非視覚的認知障害

 前頭葉および前側頭領域の後方連絡を含むネットワーク障害もまた、PCAの臨床症状に関係しています。例えば、言語のエピソード記憶は、定義上、PCAでは比較的保たれていますが、しばしば障害を認める報告もあります。自伝的記憶(ABM)に関する最近の研究では、ABMは遠隔記憶だけでなく、文脈の詳細や感情的な環境との関連付けを必要とし、すべて時空間的な枠組みの中で行われることが明らかになっています。これまでの研究では、内側側頭葉と前頭葉の役割に焦点を当てたものが多かったですが、AhmedらはPCA患者14人、アルツハイマー病患者18人、健常対照者28人を対象に自伝的インタビューを行いました。アルツハイマー病とは異なり、PCA患者では、より多くの余計な目的から外れた詳細な情報が得られました。PCA患者は、特定のイベントの想起を保持することができないことが多く、話題が飛び回り、知覚的および時空間的な詳細を欠き、自分自身の話を繰り返し、個人的な経験よりも多くの意味的事実を話し、ABMの「同時性」を示唆していました。この研究では、PCA患者の知覚レベルは、精神・視覚空間イメージとエピソード記憶の想起に関連する領域である右楔前部の灰白質密度と正の相関がありました。他の研究では、エピソード記憶は内側側頭葉だけでなく、背側頭頂部領域を含む背側注意ネットワーク(DAN)内の接続性に関係しており、DANの障害がPCAにおけるエピソード記憶障害の原因となっていることも明らかにされています。

 遂行機能の検査の多くが視覚に依存しており、遂行機能障害に対する「非視覚的」要素の相対的な寄与を切り離すことが困難であることは注目されます。記憶と同様に、PCAにおける遂行機能障害は、側頭頭頂部および内側頭頂部領域が遂行機能ネットワークに関与していることから、ネットワークの混乱に起因すると考える理由があります。Putchaらは、19人のPCA患者に神経心理学的検査を行ったところ、89%に軽度の遂行機能障害と注意力障害、79%に記憶機能障害が認められました。これらの所見は、左下頭頂葉(IPL)および頭頂内溝(IPS)の萎縮と相関しており、精神的操作や情報のイメージに関与する領域でした。IPL/IPSの選択的脆弱性は、DAN、デフォルトモードネットワーク(DMN)、および前頭頭頂葉ネットワークを含む複数の大規模なネットワークの重要な「皮質ハブ」の一部として、この領域に高い代謝需要のために、神経変性疾患に関係する可能性があります。典型的なアルツハイマー病の側頭葉萎縮に見られる純粋な記憶障害とは対照的に、PCAでは後頭頭頂部および側頭葉萎縮が記憶の符号化および想起の障害に寄与していることが明らかになりました。

 本研究では、PCAにおける神経ネットワークの障害は、視覚イメージの障害が同一ネットワークにある他の脳機能にも影響を及ぼす可能性があることから、PCAにおける神経ネットワークの障害を考慮する必要性があることを明らかにしました。

PCAのバイオマーカー

 現在のところ、PCA症候群に特異的なバイオマーカーは存在しません。アルツハイマー病やプリオン病には感度の高い疾患バイオマーカーがありますが、レビー小体型認知症(DLB)やCBDにはありません。臨床表現型のマーカーとしてのネットワーク構成の研究は、いくつかの有望性を示しています。

機能イメージング

 Agostaらは、PCA患者(N = 21)では、健常対照者44人と比較して、脳梁、上縦束(前頭葉と頭頂葉領域を連絡)、下縦束(側頭葉と後頭葉猟奇を連絡)の統合性が低下していることを明らかにしました。PCAでは、罹病期間が長く、臨床症状が重度であるほど、帯状束の白質損傷が強く、前頭葉 – 線条体、背側注意ネットワークおよび感覚ネットワークの機能的接続性が損なわれていることと関連していました。社会的・情動的機能に関与する感覚ネットワークは、PCAの初期には、比較的広範で増大しているため、特に注目されています。視空間ネットワークがますます障害を受けるようになると、感覚ネットワークの活動と接続性の増加という解放現象が起こり、臨床的には不安や苦悩として現れ、特にいくつかの症例ではDMNの接続性が温存されているか増加している場合には、そのような症状が現れます。この接続パターンは、PCAをDMNの活動が低下している典型的なアルツハイマー病と区別するのに役立つ可能性があります。Fredericksらは、機能的な接続性の相対的な増加と減少は、特定の視床核、例えば内側視床枕などによって調節されているのではないかと推測しています。

分子イメージング

 アミロイドPET検査では、PCAと典型的なアルツハイマー病との間では、アミロイドPETの所見が顕著に類似しています。アミロイドPETは、レビー小体型とアルツハイマー病との併存性が高いため、DLBとアルツハイマー病との鑑別には有用ではありません。アミロイドイメージングとは対照的に、Nedelskaらによる最近の研究では、PCA-アルツハイマー病とDLBの鑑別において、[18F]AV-1451を用いたタウイメージングの高い識別妥当性が示されました。PCA患者18人とDLB患者33人を比較したところ、PCAでは大脳皮質全体、特に外側後頭連合皮質でAV-1451の取り込みが顕著に高い結果でした。また、パーキンソン病やレム行動障害などのDLBの臨床的特徴を有するPCA患者でも、PCAの臨床的特徴を有しないDLB患者よりもAV-1451の取り込みが高い結果でした。

脳脊髄液

 PCAにおけるアルツハイマー病脳脊髄液(CSF)バイオマーカーの特徴は、総タウやリン酸化タウの上昇を伴わないアミロイドβ-42の減少を認める非定型的なものであり、より典型的なアルツハイマー病CSF結果は、左側頭葉の変化やより広範な疾患と関連しています。Montembeaultらは、アルツハイマー病のCSF結果を認めない5人のPCA患者がすべてドパミントランスポーターシンチグラフィーで異常を示し、3年の追跡期間内に2人の患者がDLBの臨床的特徴を発現したことを報告しました。この非アルツハイマー病のCSF結果群では、左尾状核、右背外側前頭前皮質、前内側側頭葉でより特異的な萎縮がみられ、DLBやCBDでよくみられるパターンを含んでいました。重要なことは、アルツハイマー病CSF結果の変化を認める群と認めない群では、臨床的特徴や認知症状に差は認められなかったことであり、PCAは様々な病態から発現する症候群であることが強調されました。

網膜イメージング

 den Haanらは、PCA、典型的なアルツハイマー病と健常者との間で、網膜神経線維層周囲の厚さや黄斑部全体の厚さに差がないことを発見しました。今回の所見をより理解するためにはさらなる研究が必要です。

PCAの治療最新情報

 PCAやその他の神経変性性認知症に対する疾患修飾療法は、未だに不明な点が多いです。PCAではコリンエステラーゼ阻害薬を用いた対症療法が頻繁に用いられていますが、臨床的影響を証明するために研究された患者は非常に少なく、PCAに特化した治療法としてアメリカ食品医薬品局(Food and Drug Administration)に承認されたものはありません。PCA患者18人を対象としたドネペジルの短期二重盲検プラセボ対照試験では、MMSEを用いても有意な認知機能の効果は認められませんでした。治療群では悪夢や鮮明な夢を見る率が有意に高く(44対プラセボ0%)、典型的なアルツハイマー病の使用例(8~18%)で報告されているものよりも高い結果でした。

 Mendezは、3人のPCA患者に低用量のメチルフェニデートを投与したところ、有意な副作用はなく、客観的な認知機能の改善は見られなかったものの、無気力感や社会的ひきこもりが減少したことを報告しています。1件の症例報告では、PCA患者に認知リハビリテーションと経頭蓋直流刺激療法を併用し、MMSEのスコアは低下したものの、視覚記憶と注意力の改善が認められたと報告しています。

結論

 PCAは過去に考えられていたほど珍しいものではなく、しばしば過小評価されたり誤診されたりすることがあります。PCA患者は初発症状から診断までの時間が長く、機能障害が著しい段階で初めて診断される可能性が高いです。PCAの初期段階を明らかにするためには、高齢者の視覚症状と非視覚後症状を集団レベルで評価することが必要であり、この知識を身につけることで、神経変性性認知症に対する認識を高め、その病態を解明することができると考えます。ネットワーク機能障害の視点を通してPCAを研究することは有望であり、本症候群の広範囲にわたる初期の症状を理解することができるかもしれません。また信頼性のあるバイオマーカーが必要であり、PCAに特化した新しい測定法を開発する必要があります。PCA患者の日常生活機能と生活の質を改善するためには、効果的な治療法が切実に必要とされています。