高齢者の体重増加と肥満は認知症リスクが高い(英国からの報告)

肥満

 生活習慣病が認知症のリスクになることはこれまでにも言及されています。高血圧、糖尿病、脂質異常症の治療・予防が特に重要ですが、体重と認知症の関係については諸説があります。今回英国より、体重増加と腹部肥満が認知症発症率の増加に関連したという報告がありましたのでまとめました。

Int J Epidemiol. 2020 Jun 23;dyaa099. doi: 10.1093/ije/dyaa099

要旨

背景:認知症にはいくつかの危険因子が関与しているが、肥満の役割については明らかになっていない。本研究では、英国の高齢者の代表的なサンプルを対象に、体重増加や中心性肥満が認知症発症のリスクの増加と関連しているかどうかを調査した。

方法:英国高齢化縦断研究(ELSA)では、ベースライン時に50歳以上で認知症のない6582人を対象に、第1期(第1期で開始した人は2002-2003年)、第2期(2004-2005年)または第4期(2008-2009年)で再募集した人を対象に調査を行った。BMIはベースライン時に測定し、正常体重(18.5~24.9kg/m2)、過体重(25~29.9kg/m2)、肥満(30kg/m2以上)に分類した。中心性肥満は、女性ではウエスト周囲長(WC)が88cm以上、男性では102cm以上と定義した。認知症の累積罹患率は、ベースラインから第8期(2016-2017年)までのELSAの各期において、医師から診断された認知症、Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly(IQCODE)の総合スコア>3.38、およびHospital Episodes Statistics(HES)のデータに基づいて把握された。ベースラインのBMI値または腹部肥満と認知症発症率との関連を、Cox比例ハザードモデルを用いて、11年間の平均追跡期間中に評価した。

結果:2002年から2017年までの最長15年間の追跡調査期間中に、全体の6.9%(n = 453)の参加者が認知症を発症した。ベースライン時に肥満の人は、正常体重の人と比較して、性別、ベースライン時年齢、APOE-ε4、教育、身体活動、喫煙、配偶者の有無とは無関係に、認知症発症リスクが高かった[ハザード比(HR)=1.34、95%信頼区間(CI)1.07-1.61]。この関係は、高血圧および糖尿病を追加でコントロールした後にわずかに高値を示した(HR = 1.31、95%CI 1.03-1.59)。中心性肥満の女性は、非中心性肥満の女性と比較して認知症のリスクが39%高かった(HR = 1.39、95%CI 1.12-1.66)。正常なBMI・WC群と比較すると、肥満・高WC群は認知症リスクが28%(HR = 1.28、95%CI 1.03~1.53)高かった。

結論:筆者らの結果は、体重増加や腹部肥満が認知症発症率の増加と関連していることを示唆している。これらの知見は、認知症予防と公衆衛生全般に重要な意味を持つ。

キーメッセージ

  • 英国の高齢者の代表的なサンプルでは、認知症を発症した参加者の74%がベースライン時に過体重または肥満であった。
  • 肥満と腹囲の大きさは認知症発症率の増加と関連していた。これらの知見は、人口統計学、生活習慣、アポリポ蛋白E-ε4、高血圧、糖尿病とは無関係に、10年間の追跡調査期間にわたって高い認知症リスクと関連し、認知症予防と公衆衛生全般に重要な意味を持っている
  • 様々な修正可能な危険因子から、肥満は介入の対象となりうる。これらの知見は公衆衛生と認知症予防に重要な意味を持つ。

背景

 認知症は公衆衛生上の大きな負担となっており、2017年には全死亡者の8人に1人以上(12.7%)を占め、イングランドの主要な死亡原因の1つとなっている。そのため、認知症発症の修正可能な危険因子を特定することが公衆衛生上の優先事項となっている。肥満は、心血管疾患、脳卒中、認知症に関連する修正可能な危険因子の1つである。2016年には、成人の39%が太りすぎであると推定され、世界の認知症有病率は1975年から2016年にかけて3倍近くに増加している。生物学的には、過剰な体脂肪はエネルギー代謝の変化、脳病変の蓄積、検出可能な脳体積の減少と関連しており、後者は神経変性の初期マーカーである。

 それにもかかわらず、肥満度(BMI)が高いことと認知症の発症との関連性の証拠は完全には明らかになっていない。英国臨床実践研究データリンク(CPRD)の200万人の患者の電子記録を対象としたレトロスペクティブ研究では、中年期の肥満が認知症リスクの大幅な低下と関連していることが示された。しかし、メンデル無作為化アプローチを考慮した場合でも無関連を示した研究もあれば、肥満が男性よりも女性にとってより重要な危険因子であることを示唆した研究もあった。時間的な変化という点では、BMIの上昇と認知症発症リスクの増加との関連性を支持する研究もあるが、高齢者(70歳以上)のBMIの上昇は認知症リスクに対して保護的であることが示されている。これらの知見は、体脂肪と認知症の病因との関連性を理解する上での不確実性を高めている。

 さらに、肥満は高齢者の生存率向上と関連しており、「肥満パラドックス」とも呼ばれる逆因果関係の証拠を示しており、高齢者における肥満と認知症リスクの関係についての現在の理解をさらに複雑にしているとの主張もある。さらに、いくつかの研究では、腹部肥満の指標であるウエスト周長(WC)がBMIよりも感度の高い脂肪マーカーである可能性を示唆しており、高い脂肪率と認知症リスクの増加との関連性を支持する証拠を提供している。特にWCが大きい高齢者の間でより強い関連性を示している。しかし、2 件の縦断的研究では、晩期の WC と認知症リスクとの関連は認められなかった。

 本研究では、最大 15 年間の追跡調査を受けた 50 歳以上の英国人成人(ベースライン時の平均年齢 63 歳)の代表的な集団サンプルを対象に、肥満と認知症リスクの関係を調査することを目的とした。その結果、BMI値が高くWC値が高い人は、BMI値が低い人と比較して、フォローアップ期間中の認知症発症率が高くなるという仮説が立てられた。

方法

サンプル

 English Longitudinal Study of Ageing(ELSA)は、2002~2003年にイングランドの地域社会に居住する50歳以上の男女11391人から構成されている。ベースラインは、第1期で研究を開始した参加者(2002-2003年)、その後再募集した第2期(2004-2005年)または第4期(2008-2009年)の参加者とした。これらの解析時に入手可能な最新データは第8期(2016-2017)であったため、本研究で使用した解析では、最大15年(2002-2017)の追跡調査データを使用した。BMI 解析では 6582 名(62.6±9.0 歳、男性 46.0%)、WC 解析ではベースライン評価時に認知症がなく、関心のあるすべての変数で完全なデータを持つ 5538 名(63.5±9.3 歳、男性 45.4%)を対象とした。

認知症と生存年齢

 認知症評価は、3 つの情報源を用いた三角法を用いて決定した。第一に、第5期から第8期までの間に医師から認知症またはアルツハイマー病と診断されたことを、個人的に参加者から報告をもらった。第二に、情報提供者(家族または長期介護者)が過去2年間の機能的・認知的パフォーマンスと現在のパフォーマンスを比較するために、16の項目からなる短形式の質問票(IQCODE)を第二の基準として使用した。5点満点のスケールで、各項目は1=かなり改善されたから5=かなり悪化したまでの間で採点される。IQCODEで3.38以上の閾値を用いて、感度(0.82)、特異度(0.84)で認知症を定義した。第三に、入院の主な原因が認知症でない場合でも、認知症患者を特定するために、病院の記録を用いた。生存期間は、ベースラインの面接日から認知症の診断日、死亡日、中止前の最新の面接日、または今回の解析時に入手可能な最新の面接日のいずれかの経過時間として計算した。

測定

 BMIは標準的な計算式(体重はキログラム/身長は平方メートル)を用いて計算し、世界保健機関(WHO)の標準的な基準に従って、低体重(BMI<18.5kg/m2)、正常体重(18.5~24.9kg/m2)、過体重(25~29.9kg/m2)、肥満(≧30kg/m2)に分類した。この研究では低体重に分類された参加者の数が限られていたため(n = 61)、筆者らは低体重グループを主要な分析から除外し、感度分析でのみ提示した。WCは腸骨稜と肋骨下部の中間点を用いて2回測定した。その差が 3 cm 以下であることから、最初の 2 回の有効な測定値の平均値を使用した。腹部肥満は、女性は WC > 88 cm、男性は >102 cm と定義した。

共変量

 ベースラインの共変量は、年齢、性別、アポリポ蛋白Eε4対立遺伝子(APOE-ε4)の有無、教育(資格なし、Aレベル、学位以上)、配偶者の有無(既婚・未婚)、現在の喫煙の有無、身体活動の有無、高血圧(140/90mmHg以上)、糖尿病の有無である。教育と婚姻状況は交絡因子として考慮されたが、正式な教育を受けた年数が多い人ほど認知症リスクが低いことが示唆されているためである。最後に、認知症と関連する遺伝的危険因子として確立されているAPOE-ε4のような修正不可能な危険因子を加えた。APOE-ε4キャリアの状態は、なしを0、ありを1としてコード化した。

統計解析

 第5期(2010-2011年)と第8期(2016-2017年)の間のベースライン時のBMIまたはWCレベルと認知症発症率との関係を評価するために、Cox比例ハザード回帰を実施した。また、BMIと認知症リスクのWC層(正常BMI+WC、正常BMI+高WC、肥満+正常WC、肥満+高WC)内での関連を評価した。この関連における共変量の役割を理解するために、4つのモデルが段階的にこれらの分析に適合した。最初のモデルは、ベースラインの年齢、性別、APOE-ε4のみで調整された(モデル1)。第2のモデルは、ベースラインの教育および配偶者の有無でさらに調整された(モデル2)。第3のモデルには血管リスク因子である喫煙と身体活動(モデル3)が追加され、最終モデルには糖尿病と高血圧(モデル4)が追加調整された。

感度分析

 3つの感度分析を追加で実施した。最初の感度分析では、BMIを4つのグループ(正常、低体重、過体重、肥満)に再コード化して使用し、低体重グループが少なかったにもかかわらず、これらのBMIカテゴリーの完全な内訳を調査した。2回目と3回目の感度分析では、多重入力のmissForest法を用いて、入力されたデータセットで2つの主要な分析を繰り返した。

結果

サンプルの特徴

 本研究のフォローアップ期間は 15 年までとした[範囲=0.08~15 年、平均=11.4 年、標準偏差(SD)=3.3]。第1分析サンプルのベースライン時に認知症を発症していなかった6582人のうち、453人(6.9%)がその後認知症と診断され、75,220人年分の認知症を発症した。追跡調査中に認知症を発症した参加者は、認知症のない参加者(平均61.9歳、SD=8.7)と比較して、ベースライン評価時の年齢が高かった(平均71.8歳、SD=7.8、t=-25.7、自由度=538.1、P < 0.001)。第2分析サンプルの5538人のうち、432人(6.9%)がその後認知症と診断された。追跡期間中に認知症を発症した参加者は、認知症のない参加者(平均62.7歳、SD=9.0)と比較して、ベースライン評価時の年齢が高かった(平均72.2歳、SD=7.9)。認知症患者は、認知症を発症していない患者と比較して、APOE-ε4キャリアである可能性が高く、未婚であること、資格を持っている可能性が低いこと、糖尿病や高血圧であること、座った仕事をしている(すなわち、身体活動をしていない)ことが多かった(いずれもP<0.001)。しかし、これらのグループはWC、BMI値、性別、喫煙については大きな差はなかった。

ベースラインBMIと追跡調査中の認知症リスクとの関連性

 11年間の平均追跡期間中のベースラインBMIと認知症発症との関係を調査したCox比例ハザード回帰の結果を示す。モデル1のCox比例ハザード回帰では、ベースラインのBMIが30kg/m2以上の参加者は、BMIが正常な参加者に比べて認知症のリスクが35%高いことが示された(HR = 1.35; 95%CI, 1.09-1.61; P < 0.05)。学歴と配偶者の有無をさらに調整しても(モデル2)、この関連は実質的に変化しなかった(HR = 1.31;95%CI、1.04-1.58;P < 0.05)。肥満は、高血圧と喫煙状態を調整した後も、追跡調査時の認知症リスクの上昇と関連していた(モデル3、HR = 1.34;95%CI、1.07-1.61;P < 0.05)。糖尿病と高血圧を追加でコントロールした完全調整モデルでは、肥満と認知症の関連性はわずかに減少した(モデル4、HR = 1.31、95%CI、1.03-1.59;P < 0.05)。BMIとAPOE(P=0.141)、性(P=0.689)、高血圧(P=0.823)または糖尿病(P=0.941)との間には相互作用の証拠はなかった。各モデルのAIC値を比較することで、AICが最も低く最もフィットしたモデルは完全調整モデルであることが確認された。

ベースラインWCと認知症リスクの関連性

 ベースラインのWC値と認知症発症率との関連を推定したCox比例ハザード回帰の結果を男女別に示す。ベースラインで腹部肥満の女性は、非腹部肥満の女性と比較して認知症リスクが39%上昇した(HR = 1.39; 95%CI, 1.12-1.66; P < 0.05)ことが示された。しかし、男性では認知症との関連は認められなかった(HR = 0.84;95%CI、0.55~1.19;P = 0.23)。

ベースラインBMI+WC値の組み合わせと認知症リスクの関連性

 正常なBMI+WC値と比較すると、肥満であることとWC値が高いことは、認知症リスクの1.28倍の増加と関連していた(95%CI、1.03~1.53;P<0.05)。正常なBMI+高WC(HR=1.01、95%CI、0.26~1.76、P=0.97)、肥満+正常WC(HR=1.32、95%CI、1.03~1.61、P=0.06)のグループと認知症との関連を示すエビデンスはなかった。

感度分析

 最初の感度分析では、分析サンプルに低体重のカテゴリーを含めることを検討し、選択したすべての共変量とは無関係に、肥満は正常体重の参加者と比較して認知症発症のリスクが高いことが示された(HR = 1.32; 95% CI, 1.04-1.60; P < 0.05)。しかし、このグループの参加者数が少なかったためか、体重減少とその後の認知症発症との関連は認められなかった。最後の2つの感度分析では、n=19,184人(うち平均11年間の追跡調査中に認知症を発症した人はn=1,199人、6.3%)を対象に、BMIの3段階分類(正常、過体重、肥満)を調査した。結果は本解析の結果と一致しており、肥満であることは高血圧、糖尿病、生活習慣などの共変量とは無関係に認知症発症率の増加(HR = 1.21; 95% CI, 1.01-1.41; P < 0.05)と関連していることが示された。腹部肥満の人では、正常WCの人に比べて認知症発症のリスクが41%高かった(HR = 1.41; 95%CI, 1.29-1.53; P < 0.001)。

考察

 本研究では、イングランドの高齢者を対象に、ベースラインの体重状態に関連して、最長15年間の追跡調査期間における認知症のリスクを調べた。主な知見は2つある。第一に、筆者らの結果は、APOE-ε4キャリアの状態を含む潜在的な交絡因子をコントロールした後、肥満と認知症リスクとの間に正の独立した関連性を示す更なる証拠を提供している。第二に、より腹部肥満が強い、特に女性における認知症発症率の増加を示唆していた。これは、高BMIと高WCが認知症発症に寄与していることを示した以前の報告と一致している。それにもかかわらず、この結論を否定する証拠がいくつかある。このことは、BMI(肥満度)の高い女性は認知症のリスクが高いことが証明されたこれまでの研究結果とは異なっている。また、今回の研究は、高BMIとWCの組み合わせが認知症発症の高いオッズと関連していることをさらに裏付けるものである。

 認知症のリスクに脂肪が寄与する可能性のあるメカニズムには、併存疾患、遺伝学、炎症過程が関与している。この関連性は、高血圧、心血管疾患、糖尿病などの他の併存疾患によって媒介される可能性があることを示唆するエビデンスもあるが、筆者らはこれらの見解を支持するエビデンスを見いだせなかった。APOE-ε4は認知症の強力な遺伝的危険因子であるが、今回の解析ではAPOE-ε4の状態が肥満と相互作用するという証拠は見つからなかった。

 APOE-ε4が後期認知症リスクに対する肥満の影響をどのように変化させるのか、正確な生物学的メカニズムはまだ十分に理解されていない。APOE-ε4が神経血管機能障害、すなわち血液脳関門障害、血液から脳への毒性誘導体タンパク質の暴露、小血管の減少につながる炎症性カスケードを誘発することが示唆されている。脳と末梢を結ぶいくつかの内分泌経路はまた、アディポカインと脂肪組織を関与させることにより、海馬と視床下部の機能に影響を与えることが示唆された。

 本研究で報告された結果は、認知症の予防と発症の遅延に重要な意味を持つと考えられる。実際、肥満は認知症の危険因子として示唆されており、その有病率は過去40年間で約5倍に急増している。現在進行中の肥満の増加は、近い将来に認知症の急増を引き起こすと予測されている。本研究で報告された結果は、肥満に対処し、認知症を予防するための潜在的な公衆衛生上の介入を検討する必要性を強調している。しかし、現在のところ認知症国家計画を策定している国は少なく、これまでの介入のほとんどは肥満以外の生活習慣因子に焦点を当てている。より多くのエビデンスを提供する更なる研究が必要である。

方法論的考察

 本研究の強みは、英国の中高年の代表的なサンプルが含まれていることであり、男女の分布が比較的均等であるため、結果の一般化可能性が向上していることである。また、定期的な看護師の訪問や標準化された客観的なBMI測定値を用いていることから、解析に用いたデータの質が保証されている。また、認知症の症例は医師が診断したものであり、認知症の報告を繰り返し測定することで、経時的な累積イベントを把握し、生存率分析を行うことができた。これまでのところ、本研究は英国人成人の大規模な代表サンプルにおいて、中高年のELSA参加者の肥満とその後の認知症リスクとの関連を検討した初めての研究であり、認知症予防や発症遅延のための修正可能な危険因子の観点から介入を計画した場合の意味合いを持つ可能性がある。

 それにもかかわらず、この研究にはいくつかの潜在的な限界がある。認知症の発症をモニタリングする場合、特に前駆期の初期症状と潜在的な危険因子を区別する場合には疑問が残る。また、英国の65歳以上の認知症有病率の推定値と比較すると、この分析サンプルでは、一般集団で予想されていたよりも認知症と診断された症例数が少なかった。認知症診断の確定はまだ困難であるため、認知症の症例が過小評価されている可能性がある。この研究のもう一つの限界は、認知症の識別が医師の診断に基づいていることである。認知症患者数が少ないため、本研究では全タイプの認知症に焦点を当てており、アルツハイマー病や血管性認知症などの認知症のサブカテゴリーによる層別分析を行うことは不適切であった。

 同様に、本研究では、ベースライン時に低体重であった参加者のうち、その後に認知症と診断された人の数が少なく、低体重と分類された人の割合が予想よりもはるかに低かったため、低体重レベルのBMIを調査することができなかった。このように、ベースライン時に低体重だった人の認知症リスクを調べるには症例数が不足していた。これらのメカニズムを理解するためには、より大規模なサンプルを用いた追加研究が必要であり、また、認知症診断時には体重が減少する傾向があるため、より早い時期に肥満度を測定することを検討すべきである。最後に、本研究は縦断的ではあるが観察的な性質を持っているため、因果関係を推測したり、残留交絡の役割を排除したりすることはできない。

結論

 本研究の結果、過体重または肥満であることは、その後の認知症発症率の上昇と関連していることが示された。さらに、腹部肥満の女性では認知症発症率が高いことも明らかになった。世界的に肥満レベルの増加が続いていることを考えると、これらの知見は、認知症の発症を含む肥満と関連する結果の要因を予防し、管理するための適切な介入を設計する上で重要な意味を持っている。認知症のリスクが高い人を特定することは、将来の治療や認知症のリスクを軽減するための介入に役割を果たす可能性がある。

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yshima脳神経内科医
認知症専門医の資格を持つ脳神経内科医です。 神経内科専門医・指導医、総合内科専門医・指導医、認知症サポート医。 M.D., Ph.D.