人参養栄湯がアルツハイマー病患者の食欲不振・アパシー・認知機能障害に有効であった報告

漢方薬

 認知症者・高齢者にみられる食欲不振・拒食は全身状態悪化に至る重篤な行動・心理症状(BPSD)の1つです。アルツハイマー病における食欲不振・拒食は無気力(アパシー)によるものが多く、これらがフレイルや認知機能障害を進行させる原因になっています。今回、漢方薬の人参養栄湯(NYT、TJ-108)が食欲不振・アパシー・認知機能障害を改善した報告がありましたので紹介します。

J Alzheimers Dis Rep. 2017 Dec 9;1(1):229-235. doi: 10.3233/ADR-170026.

人参養栄湯のまとめ

 人参養栄湯は12種類の生薬からなる

  • 地黄(ジオウ):血糖降下、止瀉、利尿
  • 当帰:貧血症、月経不順、更年期障害に効果
  • 白朮(ビャクジュツ):健胃、整腸、止瀉、利尿、食欲不振改善
  • 茯苓(ブクリョウ):利尿、健胃、食欲不振改善
  • 高麗人参:強精強壮、食欲不振改善
  • 桂皮:芳香健胃薬
  • 遠志(オンジ):去痰、鎮静、コリンアセチルトランスフェラーゼ活性化
  • 芍薬(シャクヤク):鎮痙薬
  • 陳皮(チンピ):健胃、食欲不振改善、中枢神経系の軸索再髄化
  • 黄耆(オウギ):強壮、血糖降下
  • 甘草(カンゾウ):去痰、消炎、鎮痛、食欲不振改善
  • 五味子(ゴミシ):鎮静、鎮咳、去痰、記憶障害改善

アルツハイマー型認知症の食欲不振・アパシーの原因と人参養栄湯の効果

  • アルツハイマー型認知症の食欲不振・アパシーは中脳辺縁系路報酬系のドーパミン作動性神経伝達の低下の可能性がある
  • 今回、非盲検小規模試験で人参養栄湯は「食欲不振」「アパシー」「MMSE」のスコアを改善させた
  • 人参養栄湯→ドーパミンD2受容体を介したドーパミン機能を活性化→攻撃性・焦燥性興奮や多幸感を悪化させることなく、食欲不振・アパシーを改善→認知機能悪化防止及び介護負担の軽減

要旨

 アルツハイマー病(AD)患者の神経精神症状の最近の分類分析から、虚弱性を示す拒食症を含む無気力(アパシー)と摂食問題を伴う明瞭なクラスターが明らかになりました。アパシーと虚弱性は、病気が進行する際の危険因子です。しかし、現在のところ、ADにおける食欲不振と無気力の両方を治療する有効な薬剤はありません。ここでは、多成分薬である「人参養栄湯」(NYT、TJ-108)が、AD患者の食欲不振と無気力、ひいては認知機能の改善に有効であるかどうかを調べるために、オープンラベルのパイロット試験を実施しました。試験は日本の3施設で実施されました。AD患者19人、食欲不振・無気力を伴う混合型認知症1人を含む20人[男性4人、女性16人、平均年齢=82.6±7.7(平均±SD)歳]を対象とし、NYT(6~9g/日)を12週間投与しました。ベースライン(0週目)、4週目、8週目、12週目に、摂食障害の神経精神医学的インベントリ(NPI)サブカテゴリーを用いた「食欲不振」(primary outcome measure)、「アパシー」を含むNPI、活力指数、Mini-Mental State Examination(MMSE)、身体・血液栄養指数を用いた「食欲不振」のスコアの変化を評価しました。4週目以降、NPIと食事摂取量による「食欲不振」「アパシー」のスコアに有意な改善が認められた。また、12週目にはバイタリティ指数とMMSEスコアが有意に改善しました。ドーパミン調節作用を含む複数の作用を有する多成分製剤であるNYTは、虚弱なAD患者において、食欲不振・アパシーと認知機能障害を同時に改善することが可能な、副作用のリスクの低い新型認知症治療薬であることを提案しました。

背景

 アルツハイマー病(AD)は、加齢に伴う脳の神経変性疾患で、認知症を引き起こす最も一般的な病気の一つです。アルツハイマー病の初期症状は記憶力の低下であり、多くの場合、疾患が進行するにつれて重症化していきます。この記憶喪失と並行して、1996年に国際老年医学会(IPA)が定義した認知症の行動・心理症状(BPSD)という形での精神的・行動的障害も、公衆衛生上の重大かつ増大する問題として発生しています。

 うつ病や他の気分障害がないのに日常活動への興味や意欲の喪失によって特徴づけられるADにおける無気力(アパシー)は、最も多いBPSDの一つであり、日本人の97%まで影響を与え、アイルランド人の76%、アメリカ人AD患者の71%まで影響を与え、また、無気力は認知症の原因となることもあります。アパシーはまた、廃用萎縮を引き起こし、日中の活動量の低下による昼夜の活動レベルの逆転を引き起こす可能性があります。アパシーの直接的な結果として、認知症は悪化し、介護者の負担はさらに増大します。

 AD患者におけるBPSDの最近の分類分析では、アパシーと拒食症を含む摂食問題を持つAD患者の明確なクラスターが明らかになり、虚弱性を示すことが明らかになりました。研究者らは、これらの行動障害が中脳辺縁系路報酬系のドーパミン作動性神経伝達の減少と関連している可能性を示唆しています。コリンエステラーゼ阻害薬は、現在のところこの障害に対する特異的な薬剤がないため、臨床現場ではAD患者のアパシーを治療するために広く使用されてきました。また、ドーパミン増強剤であるメチルフェニデートの効果も米国での臨床試験で検討されていますが、これらの薬剤は食欲不振や体重減少などの副作用を伴うことが多いです。特に高齢者では、食欲不振や体重減少による虚弱体質の悪化が、認知機能障害のさらなる悪化につながる可能性があります。現在のところ、食欲不振・体重減少を伴うAD患者群の治療に有効な副作用のリスクの低い薬剤はありません。

 日本の伝統的な漢方薬である人参養栄湯(NYT、TJ-108)は、12種類の生薬(地黄(ジオウ)、当帰、白朮(ビャクジュツ)、茯苓(ブクリョウ)、高麗人参、桂皮、遠志(オンジ)、芍薬(シャクヤク)、陳皮(チンピ)、黄耆(オウギ)、甘草(カンゾウ)、五味子(ゴミシ))からなる多成分製剤です。NYTは日本では処方薬として承認されており,もともとは病気や疲労,食欲不振からの回復後の体力低下に用いられていたことから,虚弱高齢者の症状を改善することが期待されていました。1992年、尾崎・下村は、NYTが高齢者のアパシーを改善するとともに、向精神作用があり、食欲も改善することを初めて報告しました。その10年以上後、Kudohらは、ドネペジルとNYT治療を受けたAD患者では、ドネペジルのみを処方された患者と比較して認知機能と抑うつ状態が有意に改善したことを報告しました。しかし、AD患者におけるNYTの食欲不振やアパシーに対する効果については、まだ検討されていません。

 今回、NYT治療がAD患者の食欲不振やアパシーを改善し、結果として認知機能を改善するかどうかを調べるために、オープンラベルのパイロット試験を実施しました。

方法

研究デザインと概要

 本試験は、食欲不振を有するAD患者に対するNYTの有効性と安全性を12週間の治療期間で検証するための非盲検試験でする。被験者はスクリーニング時(治療開始2週間前)、ベースライン時(0週目)、4週目、8週目、12週目に試験施設を受診しました。3つの施設が、地元の機関審査委員会の承認を得てこの試験に参加しました。各被験者または法定代理人から本試験への参加に関するインフォームドコンセントを書面で取得し、試験協力者が有効性評価に協力しました。データ収集は2015年4月から2016年9月までとしました。

対象者

 精神障害の診断と統計マニュアル第4版テキスト改訂版(DSM-IV-TR;ワシントンDC:米国精神医学会、2000年)および国立神経・コミュニケーション障害・脳卒中研究所およびアルツハイマー病関連障害協会(NINCDS-ADRDA)で定められた基準で定義されたADと診断された患者は、すべての包含基準を満たしている場合に対象としました。主な包含基準は、年齢が55歳以上、「食欲不振」および「無気力」の神経精神医学的インベントリ(NPI)サブカテゴリースコアが3点以上、およびMMSEスコアが26点以下でした。認知機能に影響を及ぼす可能性のある脳梗塞、「焦燥性興奮」のNPIサブカテゴリースコアが6点以上、過去1年以内に大うつ病または双極性障害(DSM-IV-TR)、過去2年以内にアルコール依存症、薬物依存症、悪性腫瘍またはその他の生命を脅かす疾患に罹患していた場合は除外されました。また、過去2週間以内にNYT以外の典型的または非定型抗精神病薬、抗不安薬、運動促進薬、胃腸薬、漢方薬を投与されていた場合も除外されました。治療期間中の継続使用は、過去12週間以内に開始された睡眠薬、抗うつ薬、抗痙攣薬、認知症治療薬(コリンエステラーゼ阻害薬、メマンチン)、過去2週間以内に開始された抗潰瘍薬について認められました。参加者のスクリーニング時には、過去6ヶ月以内に2~3kgの体重減少があった患者から候補者を選択しました。

試験薬

 12週間の治療期間中、医療用医薬品である人参養栄湯(NYT、TJ-108、ツムラ物産株式会社、東京都)を1日3回(各3g、9g/日)投与しました。NYTの投与量は、対象者の年齢や体重、有害事象の発現などの治療に対する反応性に応じて、1日2回6g/日まで減量しました。NYTは日本では医療用医薬品として承認されています。有害事象の評価については、NYTの添付文書に記載されている有害事象との因果関係、及び病因に関する医学的見解をもとに判定し、機関別審査委員会の承認を得ています。

転帰尺度

 この試験の主要転帰尺度は、摂食障害のNPIサブカテゴリーによる「拒食症」のスコアの変化です。スコアは4項目の頻度評価と3項目の重症度評価の積として導出されました。NPIサブカテゴリーは最大12点満点のスケールで構成されており、スコアが高いほど障害が大きいことを示します。

 副次的転帰尺度には、NPI総スコアの変化、「アパシー」を含むNPIサブカテゴリースコア、活力指数、MMSE総スコア、食事回数、食事時に摂取した食物量のスコアリング、身体的および血液栄養指標(体重、BMI、四肢周長[上腕、太もも、ふくらはぎ]、血清アルブミン値、総リンパ球数、赤血球数、ヘモグロビン濃度)、および12週目までの安全性評価が含まれました。また、人口統計学的データ、病歴、臨床検査値を調査しました。

結果

被験者の選択、プロトコルの変更、人口統計学

 NYT治療の有効性と安全性を評価するために、AD患者19名と混合型認知症患者1名の計20名のデータを解析しました。4名の患者が有害事象により本試験を辞退しました。本試験の途中で、対象年齢を55~84歳から55歳以上に変更し、登録を増やしました。患者の平均年齢は82.6±7.7歳でした。ベースライン時のFAST、NPI合計スコア、MMSEはそれぞれ4.7±0.9、13.75±1.54、17.32±1.29でした。一般的に女性の割合が高いAD患者を考慮しても、本研究では女性の割合が男性の割合よりもはるかに高い結果でした。このバイアスは参加した地域の特徴と考えられますが、男性と女性の間では効果の差は認められませんでした。

主要転帰指標

 NYTによる治療は、摂食障害のNPIサブカテゴリーによる「食欲不振」のスコアを4週目までに有意に減少させました(ベースライン:4.85±0.58;4週目:3.06±0.60、p<0.05;8週目:1.50±0.43、p<0.001;12週目:1.00±0.44、p<0.001)。

副次的転帰指標

 4週目までに有意な摂取量の増加が認められました(4週目:0.61±0.14、p<0.01、8週目:0.94±0.17、p<0.001、12週目:0.94±0.19、p<0.001)。食事回数、身体栄養指標または血液栄養指標(体重、BMI、四肢周長、血清アルブミン値、総リンパ球数、赤血球数、ヘモグロビン濃度;データは示していない)には有意な変化は認められませんでした。

 「アパシー」と「摂食障害」の合計NPIスコアとNPIサブカテゴリースコアは、4週目までに有意に減少していました。「焦燥・攻撃性」や「多幸感」を含む他のNPIサブカテゴリーのスコアには有意な変化は認められませんでした。NPIで評価された総介護者苦痛スコアにも、8週目から有意な減少が観察されました。総バイタリティ指標スコアは、MMSEスコアと同様に、12週目にはベースラインと比較して有意に増加しました((ベースライン:17.32±1.29、12週目:19.44±1.30、p<0.001)。

有害事象

 重篤な有害事象は3例に認められました。しかし、低血圧を伴う意識レベルの悪化(死亡、休薬)、腰痛の悪化(入院、休薬)、転倒による骨折(入院、休薬)の3例については、いずれもNYTとの因果関係は認められませんでした。また、NYT投与との関連が疑われる重篤でない副作用として、γ-GTP上昇(継続投与)、嘔吐(休薬)が2例認められました。

考察

 アパシーのあるAD患者では、NYT治療により、主要アウトカムである「食欲不振」のNPIスコアに4週目までに有意な改善が認められました。患者の食事摂取量に変化はありませんでしたが、ベースライン時にはほぼ全員が1日3食を食べ、介護者が推定した食事摂取量スコアは4週目までに有意に上昇しました。NYTの成分である高麗人参、白朮(ビャクジュツ)、茯苓(ブクリョウ)、陳皮(チンピ)、甘草(カンゾウ)が食欲不振を改善することはよく知られています。しかし、12週目までは身体栄養指標や血液栄養指標に有意な変化は認められませんでした。我々は、小腸絨毛の上皮細胞からの吸収が加齢により低下しているため、食欲不振や食事摂取量の改善が必ずしも身体栄養指標や血液栄養指標に反映されていない可能性があると仮説を立てました。体力や血液中の栄養の変化を引き出すには、より長い調査期間が必要となる可能性があります。

 意欲の評価であるバイタリティ指数は、12週目に有意に改善しました。この変化は、食事に関するサブカテゴリーの改善によって認められました(食欲、ベースライン:1.35±0.11;12週目:1.81±0.10、平均±SE、p<0.05)。また、意欲のもう一つの評価である、食事と食欲に関連しない「アパシー」のNPIサブカテゴリースコアも、前述の食欲不振の改善に伴い、4週目までに有意に改善されました。無気力は、中脳辺縁系路報酬系のドーパミン作動性ニューロンの機能不全とともに、AD患者の食欲不振と関連しています。最近、研究者たちは、水に浸漬することで餌の摂取量と営巣行動の減少を示すアパシーに似た新しいマウスモデルを作成しました。この動物モデルにおける食欲不振/アパシー様行動がドーパミン分解酵素MAO-Bの阻害剤であるパルギリンの投与により、食物摂取量の減少と営巣行動の両方が回復し、この動物モデルにおける食欲不振/アパシー様行動がドーパミン機能障害と関連していることを示しました。NYTは、ドーパミンD2受容体拮抗薬との共投与により、食物摂取量の減少と営巣行動を回復させ、その効果を完全に消失させました。さらに、道具的動機付けは腹外側線条体におけるドーパミンD2受容体発現の機能障害によって損なわれるという知見が最近注目されています。したがって、我々は、AD患者におけるNYT治療による食欲不振/食欲不振の改善は、ドーパミンD2受容体を介したドーパミン機能の活性化の結果である可能性を提案します。また、NYTは攻撃性・焦燥性興奮や多幸感を悪化させることなく、食欲不振・アパシーを改善しました。また、これらの改善により介護者の苦痛が軽減されることも明らかにしました。

 本研究の注目すべき結果は、NYTを12週間投与した後、MMSEスコアが有意に上昇したことです。認知症の標準治療薬であるコリンエステラーゼ阻害薬は、12週間投与後にピークとなるMMSEスコアを上昇させることが知られていますが、継続投与にもかかわらず、その後の認知機能は徐々に低下していきます。それでも継続投与は認知機能の低下を減衰させると考えられており、できるだけ長く認知機能を維持するための治療が重要です。本研究では、登録された患者のほぼ全員が認知症治療薬を服用していましたが、認知症治療薬の増量終了後、少なくとも12週間以上安定して服用している患者を登録基準としました。そのため,今回のMMSEスコアの有意な上昇は,これらの認知症治療薬とNYTの併用か、NYT単独投与によるものと考えられました[3名の患者は認知症治療薬を服用していませんでした]。しかし、この3例でもMMSEスコアの上昇が認められました(それぞれ3点上昇、2点上昇、離脱によるデータなし)。NYT投与による認知機能の改善は以前にも報告されており、ドネペジルとNYTを2年間投与したAD患者で認知機能が改善したことが報告されています。NYTとその成分は、以下の基礎動物研究でも認知機能における役割について研究されています。NYTとNYTの成分である陳皮は、加齢による脱髄を逆転させ、脳の軸索再髄化の加速をもたらしました。NYTのもう一つの重要な成分である遠志(オンジ)は、前脳基底細胞のコリンアセチルトランスフェラーゼ活性を高め、アストロサイトの神経成長因子分泌を促進しました。さらに、遠志は、抗酸化作用と抗炎症作用を持ち、iNOS発現を減衰させる新たに同定された天然糖である1,5-アンヒドロ-D-フルクトースが含まれています。NYTの成分である五味子から分離されたデオキシシザンドリンは、マウスのアミロイドβ(Aβ)1-42誘発性記憶障害を改善しました。さらに、海馬のドーパミンD2受容体は、記憶と学習に重要な役割を果たしていることがよく知られています。NYTのいくつかの成分のこれらの作用は、付加的または相乗的にAD患者の認知機能を改善する可能性があります。NYTは認知症の標準治療薬の認知機能改善効果を強化する効果があります。

 虚弱/アパシーと認知機能障害は、互いに影響を与え、障害を加速させる可能性があります。虚弱やアパシーは、通常、病気の進行段階を超えて回復しません。そのため、フレイル/アパシーの早期治療がAD患者にとって重要です。ここでは、ドーパミン調節作用を含む複数の作用を有する多成分製剤であるNYTが、虚弱なAD患者の食欲不振・アパシーと認知機能障害を同時に改善する新しいタイプの認知症治療薬であることを提案します。また、NYTはβサイトAPP切断酵素1(BACE1)を介したAβ産生の抑制と脳からのAβ排泄の促進の両方を伴う脳血流の改善をもたらすことから、無気力や白質変化を伴う軽度認知障害や虚弱患者の認知症予防にも有益な効果があると考えられます。これらの知見は、今後、サンプルサイズが大きく、治療期間が長い無作為化試験やプラセボ対照試験で確認されるべきです。