神経核内封入体病(NIID)の特徴まとめ

神経核内封入体病

 神経核内封入体病(NIID)は中枢神経系、末梢神経系の神経細胞・グリア細胞・他臓器の細胞などに核内封入体を認める神経変性疾患です。症状は認知症と四肢脱力が多く、急性・慢性発症両方起こります。頭部MRI拡散強調画像で皮髄境界の高信号や皮膚生検での核内封入体の存在、NOTCH2NLC遺伝子のGGCリピート増幅が確定診断になります。今回、NIIDの2症例の報告とレビューをまとめました。

Neurol Sci. 2020 Aug 25. doi: 10.1007/s10072-020-04613-0.

神経核内封入体病(NIID)の特徴

  • 歴史:神経細胞の核内封入体を特徴とする進行性の神経変性疾患で、近年まで剖検でのみ診断されていたが、2011年に皮膚生検が診断に有効と報告された後、症例数が増加している。
  • 病理:中枢神経系・末梢神経系の神経細胞、グリア細胞、シュワン細胞、一般臓器の細胞の核内にエオジン好性に染色される核内封入体が広範に認められる。抗ユビキチン抗体もしくは抗p62 抗体を用いた免疫染色では、陽性に染色される核内封入体がみられる。     
  • 原因:2019年にNOTCH2NLC 遺伝子上のGGC リピート配列の延長が原因であると同定された。
  • 症状:初発症状から、物忘れ群と筋力低下群にわかれる。
  • 物忘れ群:物忘れ、縮瞳、失調、膀胱機能障害、遷延する意識障害、全身性痙攣など
  • 筋力低下群:筋力低下、感覚障害、膀胱機能障害、縮瞳など
  • 頭部MRI:拡散強調像(DWI)で皮髄境界に高信号、病状進行に伴う高度白質脳症を認める。
  • 確定診断:皮膚生検で核内封入体の同定。遺伝子検査でNOTCH2NLC 遺伝子上のGGC リピート増幅。
  • 鑑別診断:同様の臨床症状や画像パターンを示すfragile X-associated tremor/ataxia syndrome(FXTAS)はFMR1遺伝子のCGGリピートの増幅を認める。

要旨

 神経核内封入体病(NIID)は、神経系および複数の内臓臓器に好酸球性の核内封入体が存在することを特徴とする、まれでゆっくりと進行する神経変性疾患である。家族性よりも孤発性のNIID症例が多くみられる。本研究では、同じ家系から2例の成人発症NIID患者を報告し、臨床・画像・病理学的特徴を述べた。最初の患者は61歳の男性で、非特異的な頭痛とめまいのみを呈したが、脳MRIの拡散強調画像(DWI)で前頭葉と頭頂葉の皮髄境界部の小領域に高信号が認められた。

 前者の姉である64歳女性が突然右手足の脱力を発症して当院神経内科に入院した。MRI検査では、最初の患者と比較して、DWIの高信号は類似していたが、皮髄境界部の範囲が拡大しており、T2強調画像では白質脳症も認められた。重要なことに、最初の患者の皮膚病理学的検査では、汗腺細胞、脂肪細胞、線維芽細胞の核にp62抗体とユビキチン抗体陽性の明確な封入体が認められた。FMR1遺伝子は陰性だった。まれではあるが、成人発症NIIDは、脳MRIのDWIで皮髄境界部を巻き込んだ高信号の特徴的な放射線学的変化が認められた場合には考慮すべきである。さらに、FMR1またはNOTCH2NLC遺伝子検査と組み合わせた皮膚生検の病理学的結果は、本疾患の正確な診断に寄与する可能性がある。本論文では、症例紹介と文献のレビューを行い、放射線科医のNIIDに関する知識を向上させることを目的とした。

背景

 神経核内封入体病(Neuronal intranuclear inclusion disease: NIID)は、中枢神経系、末梢神経系、内臓に好酸球性の核内封入体を認める慢性進行性の神経変性疾患である。最近では,特徴的な放射線学的変化が皮膚生検の病理学的結果と組み合わされ、FMR1やNOTCH2NLCの遺伝子検査が本疾患の正確な診断に寄与すると考えられている。臨床症状は患者によって異なり、発症年齢によって乳児型、若年型、成人型の3つに分類される。症状の多様性と発症年齢の違いにより、診断が困難な場合がある。今回、ある家族から成人発症の2例のNIID患者を報告する。

症例報告

症例1

 症例は61歳の男性。1週間前からめまいと頭痛の主訴で当院神経内科病棟に入院した。頭部MRI DWI検査で、両側前頭葉と頭頂葉の皮髄境界部に高信号病変が認められた。また、FLAIR画像やT2強調画像でも、対応する部位に異常信号が認められた。非特異的な臨床症状ではあるが、神経内科医は、特徴的な放射線所見からNIIDの可能性を考えた。皮膚生検を行い、免疫組織化学検査の病理学的結果では、汗腺細胞、脂肪細胞、線維芽細胞の核にP62とユビキチン抗体強陽性の特徴的な封入体が認められた。また、FMR1遺伝子検査の結果は陰性であった。典型的な画像所見と皮膚生検の結果から、NIIDと診断された。

神経核内封入体病

症例2

 前患者の姉である64歳女性。1日前から突然右上下肢脱力を呈し、弟の退院後に当院の神経内科に入院した。歩行や重いものを持つことができず、発語が不明瞭、嚥下困難、性腺機能低下を認めた。当初は急性脳梗塞の疑いがあった。脳CTを施行し、脳室周囲白質の低吸収変化を認めたが、特異所見なしと報告された。入院期間中に手足の脱力症状が徐々に悪化し、無反応、尿失禁を伴った。頭部MRIのDWI検査では両側大脳半球の皮髄境界部に曲線状高信号が認められた。また、FLAIRおよびT2強調画像では、深部白質病変が顕著に認められた。神経内科で抗血小板療法、血行改善、栄養神経治療を行ったところ、四肢脱力症状が改善し退院した。経過観察の際に、退院1年後に逝去したことを告げられた。他院で皮膚生検を受けた。病理検査の結果、NIIDの診断を支持する好酸球性封入体の存在を示唆していたが、病理画像は得られなかった。

考察

 1970年代にLindenbergらは、精神発達遅滞、進行性麻痺、運動失調などの臨床症状を呈する28歳男性の症例を最初に報告し、病理生検で神経細胞に好酸球性封入体の存在を認めたことから、「神経核内封入体病」と命名した。NIIDは、様々な臨床症状を呈する慢性の異種性神経変性疾患と考えられているが、急性発症の場合もある。本研究の2人目の患者は、突然右手足の脱力感を呈し、その後、意識障害と尿失禁を発症した。このため、当初は急性虚血性脳血管障害と誤診し、皮髄境界部でのDWI高信号は低灌流によるものと考えていた。しかし、高信号は寛解しても消失しなかった。このような高信号は、急性期脳梗塞では説明できないことは明らかである。NIIDでは認知症が最も多い臨床症状であるが、本研究の患者には認知症の症状はなかった。NIIDの他の症状としては、自律神経障害、筋力低下、意識障害、異常行動、感覚障害、いわゆる前頭徴候などが病状の進行に伴って出現した。

 従来、診断には剖検や脳生検が必要で、費用が高く、複雑な貫通外傷が頻繁に発生していたが、現在では皮膚生検が可能となり、診断が容易になった。病的特徴は、中枢神経系の神経細胞や非神経細胞、自律神経系の末梢細胞、さらには内臓臓器や皮膚に好酸球性ヒアリン性の核内封入体を認めることである。核内封入体とは、電子顕微鏡で見ると、膜構造を持たない繊維状物質からなる核周囲直径1.5~10μmの丸い物質である。皮膚生検標本の核内封入体は、ユビキチンやp62に対して中枢神経系と同様の免疫陽性反応を示した。

 脳MR画像上のNIID所見(DWI上の皮髄境界部に沿った曲線的な高信号で、経過とともに悪化する)は、NIIDの生前診断の有力な指標である。疾患の進行に伴い、MRIのT2画像で広く拡大した白質脳症を認めるが、連続的な線形DWI高信号は深部白質にまで拡大しなかった。放射線技師にとってDWI高信号はNIIDの診断の有力な手がかりとなるが、まれに消失することがあるため誤診につながる可能性がある。この現象は神経細胞の喪失やグリア症と関連している可能性があることが研究で示されている。しかし、筆者らの研究では、成人発症患者2名のDWI高信号は、長期間の追跡調査を行っても消失しなかった。Jun Soneらの報告によると、孤発性のNIID患者と家族性のNIID患者の81.8%に皮髄境界部に沿ったDWI高信号が観察された。

 最近では,大脳皮質と白質の境界部に影響を与える両側性高信号異常のDWIパターンがFXTASでも起こることが報告されており、臨床的・神経病理学的特徴が類似していることから、NIIDの重要な鑑別診断の一つであることがわかってきた.fragile X-associated tremor/ataxia syndrome(FXTAS)を除外するためには、FMR1遺伝子のCGGリピート長を解析する必要がある。FMR1遺伝子のCGGリピート数が正常範囲内であれば、FXTASを除外してNIIDを診断することができる。2019年の最新の研究では、NOTCH2NLC遺伝子の5′-非翻訳領域(5’UTR)におけるGGCリピート拡大がNIIDの病態に関与していることが明らかになり、NOTCH2NLC遺伝子を用いてNIIDの診断が可能になった。しかし、NOTCH2NLC遺伝子が発表されたのは同年8月のことである。今回報告した患者は、以前の遺伝子診断基準に従ってFXTASを除外するためにFMR1 CGGリピート増幅の遺伝子検査を行っており、NOTCH2NLC遺伝子は検査していなかった。したがって、最新の研究結果によれば、皮髄境界部に沿ったDWI高信号を有する患者は、NIIDを診断するためにNOTCH2NLC遺伝子の検査を行うべきである。

 まとめると、NIIDには様々な臨床症状があり、慢性的なものから急性的なものまであり、主に認知症や四肢の脱力を呈することがある。脳MRIでは、DWI高信号がNIIDの診断の有力な手がかりとなる。皮髄境界部にDWI高信号が認められた場合には、皮膚生検の精査が推奨されている。FMR1やNOTCH2NLCなどの遺伝子検査を行うことで、正確な診断が可能となる。