もやもや病の原因・特徴まとめ

もやもや病

 もやもや病はWillis動脈輪周囲の動脈狭窄または閉塞と側副血管の発達を認める脳血管異常です。アジア人に多く、好発年齢は10歳前後と40歳前後と二峰性のピークがあります。症状は脳虚血症状・出血が多いです。今回、もやもや病の原因・特徴をまとめました。

背景

 もやもや病は、進行性の頭蓋内動脈狭窄と顕著な側副小血管の発達によって特徴づけられる脳血管疾患である。後者は血管造影検査で特徴的な煙のような外観を呈することから、”moyamoya “という名前が付けられた。

 もやもや病は1957年に日本で初めて報告された。その後、主に日本および他のアジア諸国で同様の症例が多数報告されている。この疾患は、北米およびヨーロッパではあまり見られない。本記事では、もやもや病の病因と臨床的特徴を解説する。

分類・用語

 もやもや病とは、動脈側副循環が顕著なWillis輪周囲の動脈に片側性または両側性の狭窄または閉塞を認める特異的な血管造影所見を指す。

もやもや病
  • 血管造影で、右上頸動脈、近位中大脳動脈、前大脳動脈(楕円形)の狭窄、レンズ核線条体動脈にモヤモヤ側副血管(矢印)が認められる。

 もやもや病(MMD)とは、もやもや血管造影所見を有する患者で、遺伝的感受性はあるが関連疾患がない患者を指す。原発性もやもや病や特発性もやもや病と呼ばれることもあり、「Willis輪の自然閉塞」という記述もある。

 もやもや症候群(MMS)とは、もやもや血管造影所見を有する患者で、関連疾患を有するものを指す。これらの二次的な病態は、「もやもや現象」、「血管造影もやもや」、「準もやもや病」と呼ばれている。

遺伝学と病理学

 もやもや病(MMD)の病因は明らかにされていないが、遺伝的関連性は明らかにされている。もやもや症候群(MMS)は複数の疾患と関連しており、特徴的な血管異常につながる多様な病態生理学的プロセスが関与している可能性がある。

遺伝的関連

 日本人およびアジア人における発症率の高さと、約10~15%の家族性発症から、遺伝的病因が強く示唆されている。蓄積された証拠は、17q25.3染色体上のRNF213遺伝子が東アジアにおけるMMDの重要な感受性因子であることを示唆している。

 また、家族性MMDと染色体3p24.2、p26、6q25、8q23、12p12との関連性も報告されている。遺伝形式は確立されていないが、ある研究では、家族性もやもや病は不完全な浸透性を持つ常染色体優性疾患であることが示唆されている。筆者らは、ゲノムインプリンティング(ゲノム刷り込み)とエピジェネティック修飾が、優性母系遺伝と女性対男性の罹患率の高さを説明しているのではないかと提案している。

 後に行われたゲノムワイド関連研究では、MMDと染色体17q25上の以前に報告された遺伝子座との関係が確認された。この研究ではまた、ホモシステイン代謝を調節する遺伝子、大血管疾患に関連する遺伝子座、免疫系で高度に発現する遺伝子座など、10の新規リスク遺伝子座も同定された。

関連する疾患

 MMSに関連する疾患は数多くある。それらは因果関係がある場合もあれば、症候性である場合もある。MMSとの関連性が報告されている疾患には、以下のようなものがある。

  • ウィリス輪周囲の動脈に影響を与える疾患
    • 動脈硬化症
    • 脳底部への放射線治療
    • 頭蓋骨外傷
    • 脳腫瘍
    • 髄膜炎
    • その他のウイルス性または細菌性感染症(例:Cutibacterium acnes、レプトスピラ症、HIV)
  • 血液疾患
    • 鎌状赤血球症
    • βサラセミア
    • ファンコニ貧血
    • 遺伝性球状赤血球症
    • ホモシステイン尿症および高ホモシステイン血症
    • XII因子欠乏症
    • 本態性血小板血症
    • プロテインS欠乏症
    • ピルビン酸キナーゼ欠損症
  • 血管炎と自己免疫疾患・多臓器疾患
    • 全身性エリテマトーデス
    • 結節性多発動脈炎と感染後血管障害
    • バセドウ病と甲状腺炎
    • スネドン症候群と抗リン脂質抗体症候群
    • 抗Ro抗体および抗La抗体
    • 1型糖原病
    • 肺サルコイドーシス
  • 遺伝・発達障害
    • Alagille症候群
    • ダウン症候群
    • Hypomelanosis of Ito
    • マルファン症候群
    • 小頭症・骨形成異常 原発性低身長2型
    • 低身長、高ゴナドトロピン性性腺機能低下症、異形症を伴う多系統障害
    • 神経線維腫症1型
    • Noonan症候群
    • 色素性血管腫症IIIb型
    • Prader-Willi症候群
    • 弾性線維性仮性黄色腫
    • Sturge-Weber症候群
    • 結節性硬化症
    • Turner症候群
    • Williams症候群
    • 朝顔視神経乳頭奇形(通常は他の頭蓋顔面異常を伴う)
  • その他の血管障害と頭蓋外循環器疾患
    • 大動脈縮窄症
    • 先天性心疾患
    • 線維筋性異形成症
    • 腎動脈硬化症
    • 代謝性疾患
    • I型糖原病
    • 高リン酸血症
    • 原発性シュウ酸病
  • 腎障害
    • 多嚢胞性腎疾患
    • ウィルムス腫瘍
視神経乳頭
  • 朝顔視神経乳頭奇形:乳頭体は大きく、中央に白い房状のグリア組織がある。網膜血管は乳頭体から放射状に進行する。

病因

 動脈狭窄と小血管の巻き添えにつながる病態生理学的プロセスは、血管壁の肥厚と血管新生に関与している。遺伝的感受性がMMDに関与している可能性があり、その一方で、基礎となる関連疾患がMMSの発症の引き金となっている。

 もやもや病の血管変化は、内皮コロニー形成細胞、様々なサイトカイン、血管内皮増殖因子(VEGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)を含む血管新生関連因子の増加と関連している。動脈成長を刺激する可能性のある線維芽細胞増殖因子の高レベルが、もやもや患者の血管内膜、中膜、平滑筋、脳脊髄液で発見されている。血管新生を媒介するトランスフォーミング増殖因子β-1(TGFB1)もまた、病因に寄与している可能性がある。肝細胞増殖因子(血管新生の強力な誘導因子)の高レベルが、もやもや患者の頸動脈叉および脳脊髄液で検出されている。

病理学的所見

 もやもや病患者の組織解析では、本疾患に特徴的な動脈血管の狭窄や二次性血管増殖のほか、血管異常に関連した組織損傷が認められる。

脳血管疾患

 もやもや病患者の脳組織では、通常、虚血性・出血性脳卒中の既往が認められる。脳梗塞の多発や局所大脳皮質萎縮が多く見られる。大血管狭窄や閉塞はこの疾患の特徴であるが、広範囲の領域梗塞はまれである。脳梗塞は一般に小規模で、大脳基底核、被殻、視床、皮質下領域に認める。しかし、ほとんどの剖検例の死因は脳内出血である。出血は大脳基底核、視床、視床下部、中脳、および/または脳室周囲領域に多くみられる。脳室内への出血が頻回に認められる。

血管狭窄

 病理学的血管病変はWillis輪の大血管および側副小血管に現れる。内頸動脈の末端部、近位中大脳動脈および前大脳動脈が最もよく関与している。一部の患者では、両側性の病変への進行が起こることがあるが、発症時に片側性の狭窄を有することがある。頻度は低いが、後方循環、特に後大脳動脈が侵される。

 罹患した大動脈では、線維細胞性内膜肥厚、内弾性板の蛇行または重複、中膜の減衰を伴う可逆性の狭窄または閉塞がみられる。

側副血管

 もやもや血管の特徴の一つは、Willis輪から分岐する、異常成長し拡張した小動脈、もやもや血管の側副網目構造の存在である。

 もやもや血管の側副小血管の病態は様々である。形態分析では、比較的薄い血管壁で拡張しているもの、厚い血管壁で狭窄しているものが示唆されている。拡張血管は、成人よりも若年者に多く、中膜の減衰を伴う線維化と微小動脈瘤形成を示す傾向がある。動脈瘤の剖検標本の組織学的研究では、内部の弾性板と中膜の消失が認められた。これらの所見は、原発性くも膜下出血で一般的に観察される嚢状型動脈瘤の所見と類似している。

 軟膜血管はもやもや病の側副血管の原因の一つである。頭蓋内頸動脈狭窄の結果として、三大脳動脈(中・前・後)から軟膜吻合が発生することがある。これらの癒着は、既存の動脈や静脈の拡張に起因するものである。さらに、硬膜外吻合(Vault moyamoyaと呼ばれる)は、中硬膜動脈や表在側頭動脈などの頭蓋外動脈から発生することがある。

動脈瘤

 脳動脈瘤は、多くの報告でもやもや病と関連している。動脈瘤はWillis輪内の血管分岐点や側副血管に沿って発生することがある。脳動脈瘤を有するもやもや患者111例のレビューでは、ほとんどが頭蓋内出血を呈し、86%の症例で単一の動脈瘤が認められた。Willis輪に沿った動脈瘤は56%に認められ、そのうち60%近くが後方循環にあった。

 動脈瘤は、側副もやもや小血管、脈絡膜動脈、他の末梢側副動脈からも発生することがある。これらの小血管動脈瘤は、もやもや血管の実質性(脳内)出血の主な原因である。

頭蓋外病変

 もやもや病患者では、線維細胞性内膜肥厚による狭窄が、頸動脈、腎血管、肺血管、冠動脈などの頭蓋外および全身の動脈にも影響を及ぼすことがある。

 腎動脈への侵襲が最も多く報告されている。もやもや病患者86人を対象とした1件の研究では、6人が腎動脈狭窄を有し、2人が関連する血管拡張性高血圧症を有し、1人が腎動脈瘤を有していた。同様に、もやもや病の連続した73人の患者を対象とした後の研究では、4人が腎動脈狭窄を有していた。

疫学

発生率および有病率

 もやもや病(MMD)およびもやもや症候群(MMS)の相対有病率は地域で異なる。MMDは東アジア諸国で多く見られ、日本、中国、韓国で最も有病率が高い。

 日本で実施された疫学調査では、以下のような観察がなされている。

  • もやもや病の年間発生率は人口10万人あたり0.35~0.94である。
  • もやもや病の有病率は人口10万人あたり3.2~10.5人。
  • 女性優位で、男女比は1.9。
  • 患者の10~12%にMMDの家族歴がある。

 入院患者のデータを用いた米国の研究では、10万人/年あたりの発生率は0.57であると報告されている。カリフォルニア州の民族グループでは、アジア系アメリカ人のもやもや発生率は10万人あたり0.28で、日本と同様であった。アフリカ系アメリカ人、白人、およびヒスパニック系集団では発生率が低かった(それぞれ10万人あたり0.13、0.06、および0.03)。日本におけるMMSの発症率はMMDの約10倍である。

年齢分布

 MMDとMMSは小児と成人の両方で発症するが、乳児期に発症することはまれである。日本の全国的なMMD症例2545例の登録簿から得られたデータによると、MMDの発症年齢には二峰性の分布があり、10歳前後にピークがあり、40歳前後に第二の広いピークがあることが示されている。中国のMMD患者802人を対象としたコホート研究でも、5~9歳に大きなピークがあり、35~39歳に別のピークがあるという二峰性の年齢分布が示されている。

臨床症状

 もやもや病は様々な臨床症状を呈する。疾患の発症および発症時の年齢は、地域差および民族差の影響を受ける。

虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作

 もやもや病の最も一般的な初期症状は虚血性脳卒中である。一過性脳虚血発作(TIA)も頻回な初期症状であり、再発することがある。

 米国のあるレトロスペクティブシリーズでは、もやもや病(MMD)またはもやもや症候群(MMS)の成人31人のうち61%が虚血症状を呈していた。脳卒中を呈した患者では、境界域梗塞のパターンが多かった。別のレトロスペクティブ研究では、ドイツのMMD患者21人がすべて虚血性イベントを呈し、そのうち16人は症状発症時に成人であった。

 小児では、前大脳動脈領域および中大脳動脈領域における虚血エピソードは、一般的に運動、泣き声、咳、緊張、発熱、過呼吸によって誘発されることがある。もやもや病の小児174人が参加した国際小児脳卒中研究では、虚血性脳卒中は小児の90%、TIAは7.5%で初期症状であった。前方大脳循環(前大脳動脈領域および中大脳動脈領域)の狭窄の傾向を反映して、片麻痺または言語障害の虚血性症状が優勢であった。この研究では、小児の20%が13ヵ月の追跡期間中、症状の再発を認めた。

 他の研究でも複数回の再発イベントは多く、これはおそらく低灌流を再発しやすい狭窄を反映していると考えられる。6~216ヵ月間追跡された88人の小児および成人を対象とした韓国の1件の研究では、55%に多発性脳血管イベントが発生した。再発は虚血性が最も多かった。

脳内出血、脳室内出血、くも膜下出血

 虚血性症状は発症時により多いが、もやもや病の出血性合併症、主に脳内出血(ICH)は、重大な臨床的負担となっている。

 ICHは小児よりも成人に多く見られる。国際小児脳卒中研究(International Pediatric Stroke Study)では、ICHは2.5%の患者に認められたが、成人患者の研究では10%の患者に頭蓋内血腫が認められた。

 システマティックレビューでは、中国と台湾の患者では米国よりも初診時の脳内出血の頻度が高かった。

 韓国からの1件の報告によると、ICHを伴うか否かにかかわらず、脳室内出血はMMDの多い症状であったとされている。ICHまたは脳室内出血を呈した成人では、脳室周囲の小さな動脈瘤が報告されている。患者はくも膜下出血を呈することもある。

動脈瘤
  • 血管造影でもやもや病患者の動脈瘤(矢印)がみられる

発作

 もやもや病の患者が発作を起こすことはまれで、しばしば虚血性障害に続発することがある。小児では成人よりもてんかんの発生率が高い場合がある。

その他の症状

頭痛

 もやもや患者では頭痛が多い。ある患者のコホートでは、緊張型頭痛よりも片頭痛症状の方が多かった。

その他の神経学的症状

 もやもや病患者でジストニア、舞踏病、ジスキネジアを発症した症例報告があるが、これらはまれな症状である。

無症候性疾患

 もやもや病は、他の疾患のスクリーニング画像検査を受けている無症候性の患者や家族歴があるために偶発的に発見されることがある。1994年に日本で行われたアンケート調査を用いた全国調査では、全2193人の患者のうち33人(1.5%)の無症候性症例が確認された。

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