もやもや病の治療と予後まとめ

もやもや病治療

 もやもや病の虚血性脳卒中の予防治療は抗血小板薬の長期服用が推奨されています。外科治療には浅側頭動脈-中大脳動脈バイパス術などの直接血行再建術と間接血行再建術があります。無治療の経過は脳卒中の再発が少なくないため、外科治療が推奨されています。今回、もやもや病の治療と予後をまとめました。

要旨

  • もやもや病の急性期脳梗塞に対しては、頭蓋内圧の上昇を抑え、脳血流を改善し、発作をコントロールすることを目的とした対症療法を行う。
  • 入院中や周術期の管理は、特に小児では以下の点に注意が必要である。
    • 泣き声や過呼吸を最小限に抑えるための注意
    • 痛み対策
    • 低血圧、低カリウム血症、高体温、高炭酸血症、低炭酸血症の回避
  • 症候性もやもや病患者の二次脳卒中予防は、外科的血行再建術が中心となっている。抗血小板薬の有用性に関するエビデンスは限られており、明確ではない。経口抗凝固薬は、出血のリスクと治療レベルの維持が困難であるため、虚血性もやもや病(MMD)の小児にはほとんど使用されていない。成人では、出血がもやもや病の主な症状であり、抗凝固療法は一般的には適応外とされている。
  • 無症候性または症候性の虚血性MMDまたはもやもや症候群(MMS)を有する小児および成人に対しては、アスピリンまたはシロスタゾールによる長期治療を推奨する(グレード2C)。この提案は外科的血行再建術を受ける患者にも適用される。
  • MMDまたはMMSの患者で以下のような適応がある場合は、外科的血行再建術(グレード2C)を推奨する。
    • 一過性脳虚血発作、認知機能の低下、虚血性脳卒中と頭蓋内出血を含む脳虚血に関連した症状を有する小児および成人。
    • 脳血流試験で測定される局所脳血流低下または不十分な灌流予備能を有する無症状児。
  • 血行再建術の一つの方法が他の方法よりも効果的であるという説得力のあるデータはない。しかし、一般的には低年齢の小児では間接的血行再建術が好まれている。
  • MMDやMMSの小児や成人では出血のリスクが高いため、長期的な抗凝固療法は一般的に禁忌とされている。
  • MMDの自然経過は進行する傾向にある。未治療の患者では、虚血性脳卒中や出血を繰り返すことで認知機能や神経学的な低下をきたすことが多い。

背景

 もやもや病は、進行性の頭蓋内動脈狭窄と顕著な小血管側副路の発達によって特徴づけられる特異的な脳血管疾患である。後者は血管造影検査で特徴的な煙のような外観を呈することから、「もやもや」と呼ばれている。本記事では、もやもや病の治療と予後とについて解説する。

急性期治療

 もやもや病と急性期脳卒中の小児および成人に対しては、急性期治療は主に対症療法であり、頭蓋内圧の上昇を抑え、脳血流を改善し、痙攣をコントロールすることを目的としている。脳内出血のある患者では、脳室ドレナージや血腫除去が必要となることが多い。

 急性脳卒中の入院中や手術中には、以下のような管理上の問題があり、特に小児のもやもや病では特に注意が必要である。

  • 泣き声や過呼吸を最小限に抑えるための注意:いずれもPaCO2を低下させ、血管収縮を起こして脳虚血を誘発・悪化させる可能性がある。
  • 鎮痛対策:脳卒中のリスクや入院期間の短縮につながる可能性がある。具体的な方法としては、術後の鎮静、無痛の創傷処理技術(例:Steri-Strip閉鎖術、パラフィンガーゼの使用、粘着テープの使用回避)、術後疼痛管理などがある。
  • 低血圧、低カリウム血症、高体温、低炭水化物を避ける。通常の維持率の1.25~1.5倍の等張液による静脈内水分補給が推奨されている。血圧をやや高めに保つ専門家もいる。しかし、再灌流術後の症候性過灌流症候群を予防するためには、血圧を下げることが有効な場合がある。
  • 酸素投与。

 残念ながら、もやもや患者の脳卒中転帰を改善することが知られている急性期治療はない。もやもや病に伴う虚血性脳卒中の急性期における血栓溶解療法や抗血栓薬の使用については、これまで体系的な研究は行われていない。広範囲のもやもや側副血管がある領域では出血のリスクがあるため、多くの専門家はもやもや病患者の急性期虚血性脳卒中の治療に血栓溶解療法を使用することに消極的である。米国胸部医師会(American College of Chest Physicians)のガイドラインでは、もやもや病に続発する急性動脈性虚血性脳卒中を有する小児の初期治療として、無治療よりもアスピリンを推奨している。

 神経学的障害が持続する患者では、機能的予後を改善するためのリハビリテーションが推奨される。

二次予防

 特発性もやもや病(MMD)の治療法はない。症候性もやもや病患者の二次予防は、外科的血行再建術が中心となっている。もやもや症候群(MMS)患者では、基礎疾患の探索と治療も重要である。主な例は鎌状赤血球症であり、一次的・二次的な脳卒中予防には輸血療法が有効である。

 抗血小板薬、通常はアスピリンが、MMDまたはMMSの一部の患者、特に無症状または軽度の虚血性疾患を有する患者、または外科的転帰が不良になるリスクが高いと考えられる患者の治療に使用されてきた。もう一つの抗血小板薬の選択肢は、ホスホジエステラーゼ阻害薬であるシロスタゾールであり、アスピリンと比較して出血のリスクが低いことが示されている。日本で行われた観察研究では、もやもや病を発症した無症候性の成人患者69人を対象に、研究開始時と2年間の追跡調査でPETによる脳血流測定を評価した。患者は最初にクロピドグレル(50歳以上の場合)またはシロスタゾール(50歳未満の場合)で治療された。いずれかの薬剤に耐性のある患者は他の薬剤に切り替えられた。シロスタゾールで治療された患者では、2年間のPETスキャンで脳血流の増加が認められたが、クロピドグレルで治療された患者では増加は認められなかった。さらに、神経心理学的検査により、シロスタゾール群の患者では認知機能が改善していることが示唆された。これらの知見の明らかな限界は、シロスタゾール群の患者の年齢が若かったことがシロスタゾールに関連した有益性の原因である可能性があることである。

 経口抗凝固薬は、偶発的な外傷後の出血リスクがあり、治療レベルの維持が困難であるため、虚血性もやもや病の小児にはほとんど使用されていない。成人では、出血がもやもや病の主な症状であり、抗凝固療法は避けるべきである。

 血管内塞栓術は、もやもや病に関連した破裂頭蓋内動脈瘤または偽動脈瘤を治療するための小規模な非対照試験で評価されている。

血行再建術

 もやもや病の外科的治療の目標は、脳循環を改善することで虚血性脳卒中のリスクを低下させることである。そのため、認知機能の低下や症状が進行している虚血型もやもや病の患者には、外科的処置が最も多く用いられている。

 外科的手技は、直接血行再建術と間接血行再建術に分けられ、それらを組み合わせて行うことができる。

 直接血行再建術は多くの施設で行われており、もやもや病に伴う血管造影や脳血流異常、予後の改善が期待できると考えられている。表在側頭動脈-中大脳動脈(MCA)バイパス術や中硬膜動脈-MCAバイパス術が最も多い直接血行再建術である。直接法は供給血管や受容血管のサイズが小さいため、小児では技術的に困難である。

 特に皮質受容動脈が吻合できない場合には、他の施設では間接的血行再建術が好まれている。この手技は、時間をかけて新しい血管網の発達を促進することを目的としている。一般的に、間接的血行再建術は直接血行再建術よりも手術時間が短く、手技に関連する合併症も少ない。間接血行再建術には以下のものがある。

  • Encephaloduroarteriosynangiosis (EDAS) and a modification called pial synangiosis
  • Encephalomyosynangiosis
  • Encephaloarteriosynangiosis
  • Encephalodurogaleosynangiosis
  • Omentum transplantation
  • Craniotomy with inversion of the dura
  • Multiple burr holes without vessel synangiosis
  • Cervical sympathectomy

 複合血行再建術療法では、直接血行再建術(脳血流を直ちに増強する)と間接血行再建術(経時的に血流の改善を促進する)が行われる。

手術の有効性

 もやもや病に対する外科的治療の有効性を支持するエビデンスのほとんどは、ランダム化比較試験が少ないため、レトロスペクティブな症例研究や症例報告から得られている。

 2つのメタアナリシスでは、外科的血行再建術療法を受けた患者と保存的治療を受けた患者のデータを比較した。全体として、外科的再建術を受けた患者は保存的治療を受けた患者と比較して脳卒中のリスクが減少していた。1つのメタアナリシスでは、出血を呈した患者のサブグループで手術の有益性が認められた。別のメタアナリシスでは、直接血行再建術の方が間接血行再建術に比べて脳卒中リスクの低下が大きかった。

 小児症例については、2005年に発表されたシステマティックレビューで、MMDまたはMMSのために外科的血行再建術を受けた1156人の小児(主に日本)のデータを含む55件の研究が同定された。ほとんどの患者は間接再建術、または直接法と間接法を組み合わせた治療を受けていた(それぞれ73%、23%)。平均術後フォローアップ期間58ヵ月間で、以下の観察結果が報告された。

  • 症候性脳虚血の完全な消失または症状の軽減は、1003人の小児で報告された(87%)。詳細には、転帰はそれぞれ51%、36%、11%、3%の患者で無症状、改善、変化なし、悪化した。
  • 周術期の脳卒中率は4.4%であった。
  • 間接血行再建術群と直接血行再建術+間接血行再建術群では、アウトカムに統計学的に有意な差はなかった。

 米国で行われた、MMDまたはMMSと虚血性エピソードを持つ143人の小児を対象とした研究では、術後11人(8%)に周術期脳卒中が発生した。1年以上経過観察した126人の患者では、4人(3%)に遅発性脳卒中が発生した。脳卒中を呈し、5年以上経過観察された46例では、2例(4%)に遅発性脳卒中が認められた。

 中国の鈴木分類末期MMD患者82人を対象としたレトロスペクティブ研究では、直接血行再建術による周術期脳卒中の発生率は7%であった。平均55ヵ月の追跡調査では、直接血行再建術は脳血流の改善と関連していたが、保存的治療と比較して脳卒中の再発リスクの低下は見られなかった(10%対9%)。

 出血性もやもや病に対する手術は、血行再建術が再出血のリスクを高める可能性があるという懸念から、議論となっている。しかし、利用可能なデータは、血行再建術は少なくとも成人では再発出血のリスクを減少させることを示唆している。

 出血性もやもや病を評価した9件の研究のネットワークメタアナリシスでは、外科的治療を受けた患者557例と保存的治療を受けた患者493例のデータを用いて、外科的血行再建術は保存的治療よりも脳卒中の全再発率、虚血性脳卒中、出血性脳卒中の減少率に優れていた。

 Japan adult moyamoya (JAM)試験では,頭蓋内出血を呈した88例を評価し,両側直接頭蓋外→頭蓋内バイパス手術群と保存的治療群に無作為に割り付けた。5年間の追跡調査では、手術群では出血または脳卒中の再発という複合エンドポイントのイベントが少なかった(14%、保存的治療群では34%;ハザード比0.39、95%CI 0.15-1.03)が、統計的有意性を欠く所見であった。

 限られたエビデンスは、特に虚血症状を呈する小児において、血行再建術が成人よりも小児において効果的であることを示唆している。もやもや病の若年患者に対する早期手術は、発症時の年齢が若いほど、特に3~6歳未満の小児では梗塞の発生率が高くなり、予後が悪くなるというエビデンスに基づいている。

手術の合併症

 手術を受けた成人のもやもや病患者1600人以上を対象とした8件の研究のメタアナリシスでは、術後脳卒中の独立した危険因子は、手術による虚血性イベント、後大脳動脈病変、糖尿病であった。周術期に最適な脳灌流を維持するために特別な予防措置を講じるべきである。相対的な低灌流は、脳の自己調節機能が損なわれている状況で、既存の側副循環と新しい吻合部からの血流の競合の結果として起こる可能性がある。高炭酸血症と低炭酸血症の両方とも、血管収縮と血管拡張を介した盗血現象のメカニズムを介して、局所脳血流を変化させる可能性がある。虚血性合併症を予防するためには、周術期および周術後も正常炭酸血症を維持することが推奨されている。

 もやもやの血行再建術の合併症としては、周術期脳卒中のほかに、脳過灌流症候群や硬膜下血腫などがある。脳過灌流症候群は、内頸動脈血行再建術後によく報告されているが、まれである。このメカニズムは、慢性的な脳血行動態不全によって誘発される脳の自己調節能の変化と関連しており、脳血管の代償的血管拡張をもたらす。血行再建後、血流は以前に灌流低下した大脳半球内の正常または上昇した灌流圧に復元される。慢性的に拡張された脳血管は、障害された脳血流の自己調節のために毛細血管床を保護するのに十分な速さで血管収縮することができない。破綻した灌流圧は、その後、頭痛、発作、可逆性局所神経学的障害、脳浮腫、まれに脳内出血を含む臨床症状を引き起こす。

 もやもや病のバイパス手術後の臨床的に症状のある脳過灌流症候群の発生率は15~47%と報告されている。小児の発生率は成人よりも低いようである。ほぼすべての症例で、数日から数週間で完全に治癒する。しかし、過灌流症候群の患者の中には、特に脳内出血を有する患者では、神経学的障害が持続することがある。術後の予防的な血圧低下は、症候性の脳過灌流を予防または改善する可能性がある。

術前評価

 狭窄や閉塞の部位、側副循環の状態、供給血管を評価するために、内頸動脈および外頸動脈と椎骨動脈の両側からの術前脳血管造影が一般的に推奨されている。一部の施設では、術前に高解像度3テスラ磁気共鳴画像(MRI)とMR血管造影(MRA)を併用して受容動脈を同定している。虚血性および出血性の脳病変の証拠および脳卒中全体のリスクをCTまたはMRI神経画像で評価すべきである。急性脳卒中は周術期の脳卒中および過灌流症候群のリスクが高いことに関連している可能性がある。

血行動態学的検査

 血行動態学的検査は脳の血行動態を反映することができるが、必ずしも虚血症状と相関するとは限らない。アセタゾラミドやCO2による血管拡張の前後のパラメータの比較は、脳血管予備能の評価に有用である。いくつかの施設では、外科的治療前後のもやもや病患者を評価するために使用されている。

 経頭蓋ドップラー超音波検査(TCD)は、Willis動脈輪で大血管の血流速度を測定することにより、頭蓋内血行動態を評価する非侵襲的な方法を提供する。血流の平均速度は動脈径に反比例しているため、TCDは動脈閉塞性疾患を検出することもできる。速度の局所的な増加は通常、大動脈狭窄を示唆している。

 裏付けとなるエビデンスは限られているが、治療前後のMMD患者における安静時脳灌流および血流予備能の程度を判定するのに有用な追加の方法として、以下のようなものがある。

  • CT 灌流画像
  • perfusion MRI
  • キセノンCT脳血流動態検査
  • PET
  • SPECT

治療法の選択

 無症候性または症候性の虚血性MMDまたはMMSを有する小児(2~5mg/kg/日)および成人(50~100mg/日)には、アスピリンの長期投与を推奨する。代替薬としてシロスタゾールを使用してもよい。

 脳虚血(一過性脳虚血発作、認知機能低下、虚血性脳卒中を含む)または出血に関連した症状を呈するもやもや病またはもやもや症候群の小児および成人で、手術に禁忌がない場合には、外科的血行再建術を行うことを提案する。また、脳血流検査で局所脳血流の低下または不十分な灌流予備能を有する無症候性の小児に対しては、外科的血行再建術を行うことを推奨する。

 米国胸部医師会(ACCP)および米国心臓学会(AHA)脳卒中評議会の現在のガイドラインもまた、血行再建術を支持している。AHAのガイドラインでは、脳血流の低下または不十分な脳灌流予備能を示す証拠がある患者には、血行再建術が有用であることに留意している。同様に、日本などのガイドラインでは、虚血症状が進行している成人と小児、および無症候性の小児で脳血流予備能の低下または不十分な脳血流の証拠がある場合の外科的血行再建術を支持している。

 血行再建術でどの手技が効果的であるかという説得力のあるデータはない。しかし、一般に低年齢児では間接的血行再建術が好ましいとされている。

 もやもや病小児や成人には長期抗凝固療法を行わないことを推奨する。

自然経過と予後

 もやもや病の自然経過は、成人患者でも進行する傾向がある。血管病理は通常、頭蓋内大動脈閉塞や側副循環が広範囲に発生して悪化する。患者はしばしば虚血性脳卒中や出血を繰り返すために、認知機能や神経学的低下をきたすことが多い。転帰の範囲は、以下のような観察結果で示されている。

 未治療患者を長期追跡調査した研究では、50~66%の患者で進行性の神経学的障害と予後不良が報告されている。

 臨床的に無症候性のもやもや病を有する日本人成人患者40人の研究では、偶発的またはスクリーニングで発見され、初期のMRIでは12人(30%)に梗塞が認められた。非外科的治療を受け、平均44ヵ月間経過観察した34人の患者のサブセットでは、1人と3人の患者に虚血性脳卒中と頭蓋内出血が認められた(それぞれ3%と9%)。

 もやもや病は、外科的治療を受けた韓国の患者204人を対象とした単施設観察研究で証明されているように、成人よりも若年者で進行が早く、予後が悪い可能性がある。6歳以下の小児では、6歳以上の小児に比べて初診時の梗塞の頻度が有意に高く、その後の術前梗塞も同様であった。症状の発症から術前梗塞までの間隔の中央値は3ヵ月(範囲1~14)であった。好ましい臨床転帰の割合は、3 歳未満の小児では,主に術前梗塞が原因で、3~6 歳以上の小児と比較して有意に低かった.

 もやもや病の自然経過は、患者の発症が遅く、出血性脳卒中を発症する可能性が低い北米では異なる可能性がある。

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