片頭痛と脳卒中の関係まとめ

片頭痛と脳卒中

 片頭痛に伴う脳梗塞の定義はまだ確立されていません。国際頭痛分類第3版では、前兆症状が60分以上持続する典型的な発作と神経画像検査で関連領域に脳梗塞が認められ、他の診断では説明できない場合としています。今回、片頭痛と脳卒中の関係をまとめました。

片頭痛の合併症

 片頭痛の合併症は、症状の長期化を伴う発作や、まれに梗塞や発作を伴うことが特徴である。長引く症状は、頭痛全体、数日または数週間続くことがあり、場合によっては永続的な神経障害を残すこともある。例えば、梗塞を伴わない持続性前兆(前兆が1週間以上続き、梗塞の証拠がない場合)や、片頭痛性脳梗塞(神経障害が1時間以上続き、神経画像で梗塞が認められる場合)などがある。

 その他の片頭痛には、眼筋型片頭痛、網膜型片頭痛(眼性片頭痛)、錯乱型片頭痛、脳底型片頭痛、片麻痺型片頭痛などがある。

片頭痛性脳梗塞

 片頭痛に伴う脳梗塞の定義については、まだ普遍的なコンセンサスはない。

片頭痛性梗塞の定義

 国際頭痛分類第3版(ICHD-3)では、片頭痛性脳梗塞を以下のような特徴で定義している。

  • A) 基準BおよびCを満たす片頭痛発作
  • B) 前兆を伴う片頭痛患者に発生し、1つ以上の前兆症状が60分以上持続する以外は、過去の発作が典型的であるもの。
  • C) 神経画像診断で関連領域に虚血性梗塞が認められる場合
  • D) 他の診断では説明できない場合

 片頭痛性脳梗塞の定義は、片頭痛誘発性脳卒中とも呼ばれているが、前兆のない片頭痛発作では片頭痛関連脳卒中の可能性を認めていないため、批判されている。しかし、いくつかの報告では、前兆のない片頭痛の発作に伴う片頭痛性梗塞の発生が指摘されているが、ほとんどの研究では、前兆のない片頭痛と虚血性脳卒中の関連性は認められていない。

片頭痛関連脳卒中

 専門家の中には、片頭痛性脳梗塞の定義を拡大し、前兆のない片頭痛の患者を含めることを可能にするために、片頭痛関連脳卒中という用語を使用している者もいる。また、片頭痛に加えて脳卒中のメカニズムが共存する場合には、「片頭痛関連脳卒中」を使う人もいる。

脳卒中の臨床的特徴を有する片頭痛

 前兆のある片頭痛は、片頭痛患者の約15~20%以上に発生し、脳卒中を模倣することがある。典型的な片頭痛の前兆は、5~20分かけて徐々に発生し、1時間以内に終わる。最も多いタイプは、同側の視覚障害を伴うものである。前兆が短く、頭痛に先行している場合には、片頭痛の症状としてこれらの前兆を認識することは、通常、臨床的には困難ではない。片頭痛の前兆には、視覚的なもののほかに、感覚障害や言語障害がよく見られる。

 また、長時間にわたる発作や非典型的な発作は、脳卒中や一過性脳虚血発作(TIA)との鑑別が困難な場合がある。特に、片麻痺型片頭痛の運動性前兆は1時間以上続くことが多い。さらに、高齢患者では、頭痛を伴わない片頭痛の前兆がTIAや脳卒中と混同されることがある。

疫学

片頭痛性脳卒中の有病率

 脳卒中患者の片頭痛の有病率に関するデータは、さまざまなレトロスペクティブ研究で異なっている。

 フランスの研究では、 虚血性脳卒中患者の片頭痛の有病率は対照群の 2 倍(60%対 30%)であった。

 ヨーロッパのWHO共同研究では、すべてのタイプの脳卒中患者における片頭痛の有病率は、対照群と比較して25%対13%だった。この研究は、前兆のある片頭痛患者の割合が前兆のない患者に比べて高いことや、研究参加者における片頭痛性脳卒中の発生率(20~40%)が高いことなど、いくつかの理由で批判され、これは臨床経験と一致しない。

 Collaborative Group for the Study of Stroke in Young Womenでは、女性の脳卒中患者、入院中の対照者、近隣の対照者における片頭痛の有病率は、それぞれ34、33、24%であった。

片頭痛性脳卒中の発生率

 運用定義が曖昧なこともあって、片頭痛性脳卒中の真の発生率は不明である。フランスのケースコントロール研究では、片頭痛を持つ女性の虚血性脳卒中の絶対リスクの計算値は、年間10万人あたり19人であり、比較的低い率であった。比較のために、50歳未満の虚血性脳卒中の全体的な発生率は、10万人あたり年間6.5~22.8である。

 片頭痛を持つ女性と男性を対象とした研究では、片頭痛性脳卒中の発生率は、10万人当たり年間0.8人から10万人当たり年間3.4人まで様々である。片頭痛性脳梗塞の厳密な定義を用いた研究では、若年成人の梗塞の13.7%、全虚血性脳卒中の0.8%を片頭痛性脳卒中が占めていた。同様の結果(すなわち、全急性脳卒中の0.8%)が、別の症例研究で報告されている。

片頭痛と脳卒中のリスク

 片頭痛、特に前兆のある片頭痛と、虚血性脳卒中のリスクとの関連性を示す証拠が蓄積されている。しかし、脳卒中のリスクの絶対的な増加は小さい。さらに、片頭痛は、出血性脳卒中のリスクをわずかに増加させることと関連している。心筋梗塞などの他の心血管疾患についても、片頭痛や前兆のある片頭痛との関連が認められた研究がいくつかあるが、すべての報告で関連が確認されたわけではない。

 片頭痛が虚血性脳卒中の独立した危険因子であることを裏付ける証拠は、2009年1月までに発表された25件の研究(ケースコントロール13件、コホート10件、クロスセクション2件)を含むメタアナリシスから得られている。このメタアナリシスの長所は,主に,多くの研究がケースコントロールの性質を持ち,バイアスの影響を受けやすいことにある。加えて,対象者の特徴や心血管疾患の定義についても異質であった。これらの注意点を考慮した上で、以下のような見解が示された。

  • 9件の研究において、あらゆるタイプの片頭痛を有する被験者の虚血性脳卒中の相対リスク(RR)は1.73(95%CI 1.31-2.29)であった。このリスクの増加は、主に前兆のある片頭痛を有する被験者によってもたらされた(RR 2.16、95%CI 1.53-3.03)。対照的に、前兆のない片頭痛患者のリスク増加は、統計的に有意ではなかった(RR 1.23、95%CI 0.90-1.69)。別のメタアナリシスでも、同様の結果が報告されている。

 データの層別化が可能な研究では、以下のサブグループで 虚血性脳卒中のリスクが有意に増加した。

  • 女性の片頭痛患者(RR 2.08、95%CI 1.13-3.84)。一方、男性の片頭痛患者は多くない(RR 1.37、95%CI 0.89-2.11)
  • 45歳未満の片頭痛を持つ被験者(RR 2.65、95%CI 1.41-4.97)
  • 前兆のある片頭痛を有する喫煙者(RR 9、95%CI 4.2-19.3)
  • 前兆のある片頭痛を発症した経口避妊薬使用中の女性(RR 7、95%CI 1.5-32.7)

 8件の研究では、片頭痛患者の心筋梗塞リスクの有意な上昇は認められなかった(RR 1.12、95%CI 0.95-1.32)。しかし、前兆の有無で結果を層別化した唯一の研究では、前兆のある片頭痛が心筋梗塞のリスクを有意に増加させることがわかった。

 5件の研究では、片頭痛患者の心血管疾患による死亡は増加しなかった(RR 1.03、95%CI 0.79-1.34)。

 片頭痛と出血性脳卒中との関係は、8件の研究(ケースコントロール4件、コホート4件)のメタアナリシスで支持されており、その結果、いずれかの片頭痛を持つ被験者の出血性脳卒中の全体的な効果推定値は1.48(95%CI 1.16-1.88)であった。

女性

 前兆のある片頭痛を持つ女性は、虚血性脳卒中のリスクが高いという証拠があるが、脳卒中のリスクの絶対的な増加は小さい。喫煙、エストロゲン-プロゲスチン系避妊薬の使用、年齢45歳未満は、これらの女性にさらなるリスクをもたらすようである。

 注目すべき点は、片頭痛と脳卒中のリスクに関する関連研究のどれもが、エストロゲン-プロゲスチン避妊薬のエストロゲン含有量が高いか低いかを区別していないことである。

急性片頭痛性脳梗塞

 脳卒中を完全に評価した急性片頭痛性脳梗塞の患者の報告はわずかしかない。最新の神経画像を用いた最大の研究は、8137人の患者からなる脳卒中データベースから特定された、厳格な基準に従った片頭痛性梗塞の患者11人(ほとんどが女性)の報告である。すべての患者が、発症時の症状は以前の片頭痛の前兆と類似しており、新たな症状や非典型的な症状はなかった。しかし,以前は一過性であった前兆症状が持続していた。拡散強調MRI画像では,11名の患者のうち4名に,主に後方循環領域に梗塞と考えられる複数の小病変があり、4名には後方循環領域に孤発した病変が、3名には中大脳動脈領域に孤発した病変があった。

片頭痛性脳梗塞
  • 片頭痛性脳梗塞患者11人の拡散強調画像による病変パターン。患者1~4には複数の小病変、患者5~8には後方循環領域の孤発病変,患者9~11には中大脳動脈領域の孤発病変が認められた。

不顕性脳病変

 いくつかの前向きな集団ベースの研究では、前兆のある片頭痛と脳MRIにおける無症候性梗塞病変との間に関連性が認められている。しかし、これらの研究で報告されたMRI病変の原因、性質、臨床的意義については不明である。

 オランダの30〜60歳の成人を対象とした横断的なCAMERA研究では、前兆のある片頭痛患者161名、前兆のない片頭痛患者134名、対照者140名が無作為に抽出された。前兆を伴う(伴わない)片頭痛は,潜在的な後方循環領域の梗塞病変のリスク上昇と関連していた。片頭痛患者では、33個の病変のうち32個が小脳に、1個が海馬に見られた。別のCAMERA研究では、片頭痛患者は、対照群と比較して、T2およびプロトンMRIシーケンスにおいて、ほとんどが中脳~橋に位置する小さなテント下高輝度病変の有病率が有意に高かった(4.4%対0.7%)。

 集団ベースの AGES-Reykjavik 研究では、平均 51 歳で最初に評価され、平均 76 歳で再評価された 4689 名を対象に、問診と脳 MRI スキャンによる長期追跡調査が報告されている。ベースライン時に月1回以上の頭痛を報告していない被験者と比較して、初回評価時に前兆のある片頭痛を有していた被験者(n = 361)は、25年後に梗塞様病変のリスクが増加していた(調整済みオッズ比[OR]1.4、95%CI 1.1~1.8)。この結果は主に、前兆のある片頭痛を持つ女性のサブグループで小脳梗塞様病変のリスクが上昇したことによるものであった(OR 1.9、95%CI 1.4~2.6)。

 2013年に行われた4つの臨床ベースの症例対照研究のシステマティックレビューとメタアナリシスでは、白質病変が対照群と比較して片頭痛を持つ被験者に多く見られることがわかった。その関連性は、前兆のある片頭痛では統計的に有意であり(OR 1.68, 95% CI 1.07-2.65)、前兆のない片頭痛では有意ではなかった(OR 1.34, 95% CI 0.96-1.87)。一方、その後に行われた集団ベースの研究(ARIC)では、白質病変の体積は、前兆のない片頭痛とは有意に関連していたが、前兆のある片頭痛とは関連していなかった。いずれの報告でも、前兆のある片頭痛とない片頭痛を比較した場合、白質病変のリスクに有意な差はなかった。縦断的なARIC研究では、片頭痛は経時的な白質病変の進行とは関連しないことがわかった。

 梗塞様病変と同様に、片頭痛に関連する白質病変の臨床的意義は不明である。

メカニズム

 脳卒中の原因として、あるいは脳卒中の危険因子としての片頭痛の基礎となる病態生理は明らかではない。推定されるメカニズムは以下の通りである。

  • 血管攣縮と脳血流の変化:血管攣縮は歴史的に片頭痛による脳梗塞の潜在的なメカニズムとして最も注目されている。
  • 大脳皮質拡延性抑制と前兆の長期化
  • 虚血性脱分極に対する感受性を高める神経細胞のグルタミン酸過剰
  • 血小板凝集能の亢進
  • 血栓形成促進因子や血管作動性ペプチドの放出
  • 内皮細胞の異常
  • セロトニン作動性縫線核細胞の活動異常による興奮毒性
  • 遺伝的多型。例えば、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素C677T遺伝子型は、前兆のある片頭痛のリスクを高め、脳卒中の危険因子であるホモシステインの軽度の上昇と関連している可能性がある。
  • 片頭痛に伴う自律神経障害に起因する心房細動、脳塞栓症に関連する心房細動

 想定されるメカニズムのうち、脳卒中と片頭痛を結びつける病態生理学的な説明として確認されたものはまだない。しかし、CAMERA試験の研究者は、片頭痛における後循環境界域病変の最も可能性の高い説明は、低流量(低灌流)と局所的な血栓塞栓症の組み合わせであることを示唆した。

片頭痛と他の脳卒中危険因子との相互作用

 片頭痛は、以下のような他の既知または推定の脳卒中危険因子と関連している。

  • ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、MELAS
  • CADASIL
  • 頸動脈解離
  • 抗リン脂質抗体とループス
  • 網状皮斑とSneddon’s症候群

非特異的頭痛と脳卒中リスク

 非片頭痛、非特異的頭痛、慢性頭痛は、虚血性脳卒中リスクの予測因子となる可能性があるが、エビデンスは相反している。

 Physician’s Health Studyでは、男性において、非片頭痛と脳卒中の関連性は認められなかった。同様に、Women’s Health研究では、女性において、一般的な頭痛と非片頭痛は脳卒中リスクと関連しないと報告している。

 フィンランドの男女35,056人を対象とした前向きコホート研究では、慢性的な特定不能の頭痛を持つ男性は、頭痛を持たない男性と比較して、追跡期間の最初の12ヶ月間における脳卒中のリスクが4倍高かった。男性の頭痛(非特異的)に関連した脳卒中のハザード比は、1年後の4.1(95%CI 2.1-7.93)から、5年後の1.86、23年後の1.2へと、追跡期間が長くなるごとに減少した。同じ研究において、女性では慢性頭痛と脳卒中のリスクとの間に有意な関連は認められなかった。この知見は、女性では非特異的な頭痛の有病率が高く、病因がより不均一であることに起因すると考えられた。この研究では、片頭痛の問題は直接議論されていない。

 米国の国民健康栄養調査では、14,000人以上の参加者 を10年間追跡調査した。この研究では、女性と男性の両方において、脳卒中と重度の非特異的頭痛および片頭痛との間に有意な関連性が認められた。45歳未満の参加者では、頭痛のないグループに比べて、頭痛のあるグループでは脳卒中が5倍に増加していた(男性では3.6%対0.7%、女性では2.2%対0.4%)。頭痛に関連する脳卒中のリスクは、年齢が上がるにつれて減少した。