認知症治療におけるメマンチンの役割

メマンチン

 抗認知症薬は現在4種類発売されていますが、そのうちの3つはコリンエステラーゼ阻害薬でほぼ同じ作用機序の薬です。一方、メマンチン(メマリー®)は、全く異なる作用機序で、NMDA受容体拮抗薬です。メマンチンはコリン作動薬とは異なり、神経細胞死を抑制し神経保護作用があると考えられています。メマンチンは、中等度から重度のAD患者で効果がありますが、軽度認知症に対する効果は示されていません。本記事では認知症治療におけるメマンチンの役割についてまとめました。

メマンチンの特徴

 メマンチン(メマリー®)は、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬である。メマンチンの作用機序は神経保護作用を有することが示唆されている。グルタミン酸は、皮質および海馬ニューロンにおける主要な興奮性アミノ酸神経伝達物質である。グルタミン酸によって活性化される受容体の一つにNMDA受容体があり、学習と記憶に関与している。脳虚血によってNMDA受容体は過渡に刺激され、興奮毒性を引き起こす可能性がある。NMDA受容体の病的刺激を遮断する薬剤は、血管性認知症(VaD)患者に対してさらなる脳障害から保護する可能性がある。さらに、残存するニューロンの生理的機能が回復し、結果として認知機能を改善させる可能性がある。

メマンチンの適応

 メマンチンは、中等度から重度のアルツハイマー病(AD)患者で中等度の効果がある。投与開始時のMini-Mental State Examination(MMSE)スコアが3~14(平均約8)の252名の患者を対象とした28週間の無作為化試験では、メマンチンが複数の尺度で認知機能悪化を有意に減少させたことが判明した。メマンチンの有害事象発生率はプラセボと同程度であり、メマンチンよりもプラセボを服用した患者で中止になる人数が多かった。この試験の非盲検延長試験では、以前にプラセボを服用していた患者では、すべての有効性指標においてメマンチンの有効性が示され、二重盲検試験で見られた有害事象のプロファイルも同様に確認された。

 すでにドネペジルを服用している中等度から重度のAD患者295名を対象に、無治療(ドネペジル投与中止)、ドネペジル単独投与、メマンチン追加ドネペジル投与継続、メマンチン単独投与の4つの治療法の有効性を比較した臨床試験が実施された。1年後、メマンチンを投与された患者は、メマンチンを投与されなかった患者に比べて、MMSEのスコアが高く、Bristol Activities of Daily Living (ADL) Scaleのスコアが低かった(いずれも有益であることを示唆している)。しかし、スコアの平均差(それぞれ1.2および1.5ポイント)は、臨床的に重要であると考えられる事前に設定された閾値を満たしていなかった。この試験は募集が遅かったため、早期に中止された。長期追跡調査では、メマンチンはランダム化後4年間の介護施設への入所率に影響を与えなかった。

 軽度のAD患者がメマンチンの恩恵を受けるという証拠はほとんど確認されない。システマティックレビューでは、軽度から中等度のAD患者を対象としたメマンチンの3件の研究から結果が報告された。治療企図解析では6ヶ月間のメマンチン投与で、認知機能は非常に小さいが統計学的に有意な有益性を示した(ADAS-Cogで70点中1点未満)。しかし、行動やADLには効果がないことが示された。別の研究では、3つの試験から軽度のAD患者431人(MMSE20~23)のデータを分析し、メマンチンによる実質的な効果は認められなかった。

 メマンチンはVaD患者における有効性のいくつかの証拠を示していた。

 ダウン症候群の患者(40歳以上)におけるADの有病率は非常に高く、ADを持つ一般集団に有効な治療法が、ダウン症候群の患者にも有益である可能性を示唆してる。ダウン症候群の40歳以上の患者173人を対象としたメマンチンの無作為化試験では、52週間の治療後にメマンチン治療の有益性は認められなかった。治療開始時の認知症有病率(35%)が低かったことが、否定的な結果をもたらしたと考えられる。

 また、メマンチンはコリン作動性薬物よりも副作用が少ないようである。めまいはメマンチンに関連する最も多い副作用である。錯乱や幻覚は低頻度で起こると報告されている。メマンチンの使用により、一部のAD患者において焦燥性興奮や妄想行動が増加することが判明した。レビー小体型認知症(DLB)患者では、妄想や幻覚の悪化が特に問題となることが報告されている。

メマンチンの問題点

 メマンチンについては、多くの疑問が残っている。

  • 長期治療は軽度のAD患者に効果があるのか?
  • メマンチンは本当に神経保護効果があるのか?その効果はどのように現れるのか?
  • より多くの人に使用した場合、追加の毒性は現れるのか?

 これらの疑問はあるが、調査結果は良好で、特に進行した認知症患者に対する代替治療法は現在ほとんどない。

 これまでのところ、メマンチンは重大な副作用はないとされていたが、2020年に徐脈性不整脈が新たに追加された。2008年のシステミックレビューでは、メマンチンは認知機能や認知症のグローバルな評価を改善することが示されているが、効果は小さく、明確な臨床的意義はないと結論づけられている。また生活の質やその他の領域の改善について効果が示唆されているが、証明されていない。その結果、治療の決定は個別に薬物忍容性とコストを考慮した上で行われるべきである。

メマンチンとコリンエステラーゼ阻害剤の併用

 進行期の患者にはメマンチンとコリンエステラーゼ阻害剤を併用する。疾患修飾性があるため、臨床的に改善が見られない場合でもメマンチンを継続するのが望ましい。

 メマンチンとコリンエステラーゼ阻害薬の併用は、進行した疾患を持つ患者において、認知機能と全人的転帰の緩やかな改善をもたらしている。併用療法の有効性を実証した最大の試験には、以下のものがある。

 24週間の試験では、中等度から重度のAD患者322名を対象に、ドネペジルに加えてメマンチンまたはプラセボを併用した効果が検討された。試験開始時のMMSEスコアは5~14(平均約10)であった。メマンチンとドネペジルの併用投与は、プラセボとドネペジルの併用投与に比べて、認知、ADL、転帰、行動の各指標において有意に良好な結果を示した。プラセボ投与群はメマンチン投与群よりも有意に多くの患者が試験を中止し、有害事象による中止率はプラセボ投与群よりもメマンチン投与群の方が低かった。

 2つ目の24週間無作為化試験では、コリンエステラーゼ阻害薬(ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンのいずれか)の投薬を受けている軽度から中等度のAD患者433人を対象に、メマンチンとプラセボを比較しました。治療群間のアウトカム指標に差は認められなかった。

 すでにドネペジルを服用していた中等度から重度のAD患者295名を対象とした臨床試験では、無治療(ドネペジル中止)、ドネペジル単独投与、メマンチン追加ドネペジル併用投与、メマンチン単独投与の4つの治療戦略の1年間の有効性を比較した。メマンチンとドネペジルを併用しても、ドネペジル単独に比べて有意な効果は認められなかった。しかし、この試験は募集が遅れたため、早期に中止された経緯がある。

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