レビー小体型認知症の最新の治療戦略

lbd

 レビー小体型認知症はパーキンソニズム、精神症状、認知障害、レム睡眠行動障害(RBD)など多彩な症状を特徴とする疾患です。現在、レビー小体型認知症に対する薬物治療は、認知機能障害に対してコリンエステラーゼ阻害薬(ドネペジル)が保険適応になりましたが、他は対症療法が中心です。また精神症状が高率に発症しますが、抗精神病薬に過敏性を示すところが本疾患のやっかいなところです。今回は以下のレビューを参考に、レビー小体型認知症の最新の治療戦略を解説します。

Curr Neurol Neurosci Rep (2017) 17: 68. DOI 10.1007/s11910-017-0778-2

レビー小体型認知症の薬物治療まとめ

臨床症状薬剤エビデンス解説
認知機能障害コリンエステラーゼ阻害薬有効ドネペジル(アリセプト®)、リバスチグミン(リバスタッチ®)で有効。
メマンチン不十分全般的臨床改善度は小さいが有意差あり
パーキンソニズムレボドパ不十分パーキンソン病に比べて有効性乏しい。精神症状悪化のリスクあり。
幻覚コリンエステラーゼ阻害薬不十分有効とする報告もある
抗精神病薬未確定過敏性あり、安全性に対する十分な配慮が必要
起立性低血圧ドロキシドパ(ドプス®)、ミドドリン(メトリジン®)、フルドロコルチゾン(フロリネフ®)不十分パーキンソン病性認知症では有効の報告もある
うつパロキセチン(パキシル®)、ベンラファキシン(イフェクサー®)、ノルトリプチリン(ノリトレン®)不十分有効性の報告はあるが、エビデンスは一定しない
RBDメラトニン、クロナゼパム(ランドセン®、リボトリール®)不十分パーキンソン病で有効とされている
傾眠モダフィニル(モディオダール®)不十分非ランダム化試験で有効性の報告あり

要旨

 本論文は、レビー小体病(LBD)の現在の治療戦略と最近の進歩をレビューしています。現在行われている対症療法は、モノアミン系、コリン作動性、グルタミン作動性の神経伝達系に基づいています。LBDの認知障害に対するコリンエステラーゼ阻害薬、パーキンソン病の抗うつ薬、クロザピン、最近では精神病に対するピマバンセリンなどが比較的有力なエビデンスとして挙げられています。インターピジン(RVT101)やネロタンセリンは現在調査中です。

 認知刺激、身体運動、神経調節戦略などの非薬物的介入はパーキンソン病では有用であるかもしれませんが、認知症ではまだテストされていません。疾患修飾的アプローチは、病的タンパク質の産生、凝集、沈着を予防、遅らせる、または改善することを目的としており、α-シヌクレインを標的とした免疫療法や、グルコセレブロシダーゼ活性を高めてα-シヌクレインというタンパク質のレベルを低下させるアンブロキソールを用いた現在進行中の試験などがあります。その他の疾患修飾を目的とした臨床試験としては、インスリンシグナル伝達を増強する薬剤、幹細胞治療、アミロイド病変の軽減、遺伝子治療などがあります。

背景

 レビー小体病(LBD)はレビー小体型認知症(DLB)とパーキンソン病性認知症(PDD)に分けられます。レビー小体型認知症(DLB)は2番目に多い進行性認知症です。DLBとパーキンソン病性認知症(PDD)は臨床症状および病理学所見とも類似しており、両症候群は症状の順序に基づいて鑑別されます。PDとの関連で認知症が発生した場合はPDDであり、パーキンソン病の症状の前に認知症が発症した場合はDLBとしています。LBDは、神経細胞の喪失を伴うα-シヌクレイン神経細胞内構造物(レビー小体、レビーニューライト)ですが、アミロイドβ(Aβ)やタウ病変などの他の病態もよくみられます。臨床的には、パーキンソニズム、神経精神症状、認知障害、レム睡眠行動障害(RBD)などの睡眠随伴症、および過度の昼間の眠気と自律神経障害を特徴とする症候群です。LBDにおけるこのような複雑な臨床表現型は、生活の質、介護者の負担、健康関連コストに大きな影響を与えます。

 LBDの治療は、疾患を改善する薬剤がないため、対症療法が中心となっています。LBD管理の課題としては、症状が多様であること、薬剤による有害事象に対する感受性が高いこと、薬剤によって症状が改善されても他の症状が悪化する可能性があることなどが挙げられます。

神経伝達経路の治療

 現在、コリンエステラーゼ阻害薬(ChEI)はLBDの治療選択肢の中心となっています。DLBに対するコリンエステラーゼ阻害薬(ChEI)の4つの研究を含む17のRCT(1798人)を含むメタアナリシスでは、ドネペジルとリバスチグミンはいくつかの有効性(認知、行動障害、日常生活活動(ADL)、全体機能)を認め、運動機能は悪化しないという結果が得られています。DLB患者を対象とした12週間の無作為化試験では、ドネペジル5mgと10mgの投与で良好な忍容性が示され、最高用量では認知、行動、身体機能が有意に改善し、介護者の負担が軽減されました。DLB患者を対象にドネペジルを5mg/日投与した52週間の多施設共同非盲検延長試験では、忍容性が良好であり、52週間まで認知機能と精神症状に持続的な効果があったことが示されています。メマンチンについては、2つの比較的小規模な研究で混合した結果が報告されており、1つの研究ではLBD併用群の主要なグローバル転帰指標で肯定的な結果が得られています。メタアナリシスでは、DLBにおいてメマンチンで全体的な改善がみられることが示唆されています。

幻視の治療

 LBD患者は、典型抗精神病薬と非典型抗精神病薬の両方に過敏性がみられ、認知機能の悪化やせん妄の危険性があるため、抗コリン作用の強い薬は使用しない方が望ましいです。幻覚のある患者に対しては、視力の最適化、精神教育(精神保健サービスを求めている人や受けている人に教育と情報を提供すること)、認知行動療法、せん妄のための内科的検査、ドーパミン作動性薬物の減量などの一般的な戦略が試みられるべきです。

 幻視に対してコリンエステラーゼ阻害薬による治療は試みても良いです。低用量のクロザピン(クロザリル®、1日あたり12-5-50mg)は、慎重なモニタリング(無顆粒球症のリスクあり)のもとで検討します。他の非定型抗精神病薬については、結果はほとんどないか、あるいは全くなく、忍容性も悪い結果でした。幻視および関連症状に対する他の治療法としては、アポモルヒネ(アポカイン®)、電気けいれん療法(ECT)があります。

 選択的セロトニン5-HT2A逆作用薬であるピマバンセリン(日本未発売)は、有望な新薬であり、PDの精神病に対して1日40mgの投与で効果を示しています

 ネロタンセリンは、セロトニン受容体サブタイプ5-HT2Aの逆アゴニストであり、DLBまたはPDDと診断された人を対象に、幻視およびレム睡眠行動障害の試験が行われています。

 DLBの非対照試験では、レボドパはパーキンソニズムの運動症状を改善することが報告されています。食後および起立性低血圧はよくみられ、認知機能の低下に寄与する可能性があります。1例の報告では、DPP-4阻害薬シタグリプチン(ジャヌビア®)の投与により、患者の食後低血圧エピソード、起立性低血圧、および認知機能が改善されました。

 最近のパイロット研究では、DLB外来患者に12週間にわたって投与された覚醒促進薬モダフィニル(モディオダール®)が過眠症と覚醒度の改善を示したことが示されています。クロナゼパムを用いたレム睡眠行動障害の改善を示唆するオープンラベルの報告があります。メラトニンを用いた報告もあります。しかし、DLBにおけるうつ病や不安症の治療薬はほとんどありません。パロキセチン(パキシル®)、ベンラファキシン(イフェクサー®)、ノルトリプチリン(ノリトリン®)などの抗うつ薬がPDに有効性を示しているので、これらの薬もPDDやDLBで治験が行われるかもしれません。しかし、抗うつ薬はAD患者には有効ではないため、LBDにおける抗うつ薬の系統的な試験が必要です。

認知トレーニング

 PDにおける身体運動や認知訓練(認知課題に脳を用いることで認知力を向上させる)などの非薬物的アプローチに関する研究があり、DLBなどの神経変性疾患の治療法としての可能性を秘めています。PDにおける認知訓練に関する最近の2件の第2相試験では、認知に対する肯定的な効果が示されており、認知機能の低下の予防または遅らせる可能性があります。無作為化比較試験では、PD患者を対象にデュアルタスクの統合的トレーニングと連続的トレーニング(歩行と認知運動を組み合わせたトレーニング)を比較し、転倒リスクを増加させることなく、デュアルタスクの歩行速度が同様に持続的に改善することが示されました。3ヵ月間の統合的認知リハビリテーションプログラム(REHACOP)を用いた別の無作為化比較試験では、PD患者の脳機能に有意な変化が認められ、PD患者に対する認知リハビリテーションプログラムの有効性の証拠となりました。

軽度認知障害を伴うパーキンソン病

 近年、認知症への進行の危険因子であるPDの軽度認知障害(MCI)に注目が集まっています。現在進行中の多施設ランダム化第2相試験「Parkin’Play」では、軽度認知障害を有するPD患者222人を募集し、複数の認知領域を対象としたユニークなウェブベースの健康ゲームを用いた介入を行うことを目的としました。

 Progressive Resistance Exercise Training in Parkinson’s Disease(PRET-PD)では、2年間にわたって2種類の運動介入を使用しましたが、軽度認知障害のある患者では注意力と実行機能の改善が示されました。

神経刺激

 視床下核の深部脳刺激(DBS)はPDにおいて確立された治療法であり、アルツハイマー病(AD)患者におけるマイネルト基底核コリン作動性刺激後の認知効果については、いくつかの予備的な証拠があります。LBDの認知障害にコリン作動性障害が寄与している可能性が高いことを考えると、このアプローチはDLBやPDDにも当てはまるかもしれません。

直接皮質刺激

 経頭蓋直流電気刺激(tDCS)は、DLBとPDDの参加者において、実行可能で忍容性が高いことが示されており、左背外側前頭前皮質へのtDCSはLBDの注意力に効果があるかもしれないという暫定的な証拠が示されています。また、幻覚に対する後頭部tDCSの試験も進行中です。

 2002年12月から2007年9月までに筑波大学医学部附属病院に入院した50歳以上の臨床例167例を対象とした症例記録研究では、ECTと経頭蓋磁気刺激(TMS)がDLBや薬物治療抵抗性うつ病患者のうつ病を軽減することが示されていますが、プラセボ対照群がなく、サンプル数も少ない結果でした。

疾患修飾治療を含む今後の治療戦略

 DLBでは、α-シヌクレインタンパク質は、神経細胞またはグリア細胞の細胞質構造物であるレビー小体として、神経細胞および非神経細胞の皮質および皮質下核に蓄積します。140アミノ酸分子であるα-シヌクレインはシナプス末端に集中しており、生理的にはシナプス伝達と小胞放出の役割を果たしています。α-シヌクレインは神経毒性のあるオリゴマー、プロトフィブリル、フィブリルとして蓄積し、プリオンのような形でDLBやPDにおいて細胞から細胞へと伝播します。コリン作動性ニューロン、グルタミン作動性ニューロン、ドーパミン作動性ニューロンのシナプス喪失および選択的喪失は、PDおよびDLBにおける神経変性過程の特徴です。また、レビー小体型認知症におけるADの神経病理との重複もあり、初期のPD患者ではPD精神病の発症前にアミロイド沈着のバイオマーカー(CSF Aβ1-42の減少)が認められます。現在進行中の治療戦略は、一般的にDLBにおけるα-シヌクレイン沈着を減少させることを目的としています。

α-シヌクレイン免疫療法

 皮質レビー小体病理はPDDおよびDLBにおける認知症の主な基質であるため、α-シヌクレイン病理の予防または軽減を目的とした戦略は、PDに加えてPDDおよびLBDにも関連しています。新たな治療アプローチとして、α-シヌクレイン免疫療法があります。

 α-シヌクレインワクチンの一つであるAFFITOPE ® PD01(Affiris社、オーストリア・ウィーン)は、現在、臨床試験に持ち込まれています。トランスジェニックマウスでは、AFFITOPE ® PD01はα-シヌクレインに対して特異的に反応し、対照マウスと比較して、脳内α-シヌクレイン沈着物のレベルを低下させ、神経細胞の損失を減少させ、Morris Water Maze testで評価した認知機能を改善することが示されました。AFFITOPE ® PD01は、現在、32人のPD患者を含む第I相臨床試験で評価されています。

 臨床試験におけるα-シヌクレイン免疫療法の評価には大きな課題があります。Lindstromらが述べているように、DLBは他のα-シヌクレイン症と同様にゆっくりと進行し、症状の発現は基礎疾患のプロセスが進行してから数年後になる可能性が高いです。したがって、広範な追跡期間を有する試験を設計することが重要である。免疫療法や他の種類の薬物治療では、有意な再生効果は期待できず、神経変性がすでに顕在化している患者では、臨床的な改善は期待できません。しかし、病期に関係なく、おそらく有害と思われる種を除去し、それによって残存する神経細胞を温存することで、疾患の進行を食い止めることができると期待されています。

アミロイド戦略

 アミロイド病理はLBDの発症に重要な役割を果たしているため、Aβの毒性を低減させる戦略が重要であると考えられます。興味深いことに、PDでは運動合併症の治療に用いられるアポモルヒネは、動物実験でAβの蓄積と毒性を減少させることが示されており、おそらく抗酸化メカニズムを介していると考えられています。最近の死後の研究では、アポモルフィン治療を受けた認知症のないPD患者は、未治療の患者に比べてAβの蓄積が減少していることが示されています。したがって、アポモルフィンがPDにおける認知症の発症を遅らせることができるかどうかを検証するプラセボ対照臨床試験が必要です。

幹細胞治療

 最近、神経栄養ペプチド混合物であるセレブロリジン(CBL)は、神経幹細胞(NSC)治療の補助として、PD/DLBのα-シヌクレイントランスジェニック(tg)モデルで使用されました。この研究では、CBL治療はNSCの生存率を高め、行動障害を改善することが示されました。

遺伝子治療

 DLBの感受性遺伝子はPARK11 とGBAです。GBAはLBDスペクトル全体の感受性遺伝子であるが、ADではなく、LBD-ADよりもPDやpDLB(DLBを伴う純粋な認知症)のリスクが高いと考えられています。GBA変異を有するPD患者は、変異のないPD患者よりも認知機能障害を有する可能性が高いです。細胞内のα-シヌクレイン凝集体の検出とクリアランスのために、細胞内scFv(イントラボディ)を用いた遺伝子治療が検討されています。

治療戦略としてのインスリン抵抗性

 インスリン抵抗性(IR)は、末梢IRと脳IRの両方で、認知障害やADやPDなどの神経変性に重要な役割を果たすことが報告されています。IRと認知機能低下を関連付けるエビデンスが増えており、IRのエビデンスもDLBと関連しています。DLBは、インスリン様成長因子(IGF)、IGF-IR、IGF-IIRの結合障害と関連しています。インスリンおよびIGF-1シグナルの減少は、PDとDLBの両方の脳で観察されており、酸化ストレスおよびα-シヌクレイン蓄積のマーカーの増加に関連して、PDと比較してDLB患者の死後検査では、前頭皮質におけるIGF-1の消失が有意に大きくなっていました。IGF-IIは、インスリンまたはIGF-Iシグナル伝達経路を活性化することにより、神経細胞の生存と機能を刺激することができますが、IGF-II抵抗性の所見は、この潜在的な二次的支援手段がDLBで悪化することを示唆しています。

組み合わせ療法

 治療効率を高めるためには、単剤治療に比べて戦略的な薬物の組み合わせやマルチターゲット薬を利用することができます。LBDのように様々な段階を経て進行する神経変性疾患では、同様に複雑な治療アプローチが必要となる可能性があります。α-シヌクレインに対する免疫療法などの治療法が提案されており、抗神経炎症薬との併用により相乗効果が期待できます。著者らは、異なるターゲットを対象とした補完的治療、異なるメカニズムを対象とした薬剤、または複数の経路または1つの経路を異なるレベルで阻害するマルチターゲット薬剤など、多くの論理的なペアリングを提案しています。

その他の可能性のある将来戦略

 治療を可能な限り早期の病態生理学的段階で開始するためには、LBDの信頼性の高いバイオマーカーが必要です。Zn(2+)調節は、DLBおよびPDDにおける認知障害治療の新規ターゲットとして、また、DLBおよびPDDをADと区別するための潜在的なバイオマーカーとして、シナプスタンパク質の可能性があることが確認されています。PDまたはDLB患者のCSFおよび脳サンプルにおけるグルコセレブロシダーゼ活性の低下は、これらのシヌクレイン病におけるリソソーム酵素の因果的役割を示唆しています。PD/DLBのようなシヌクレイン病に対しては、中枢神経系におけるグルコセレブロシダーゼ活性を高めることが治療戦略として考えられています。PDDに対する新規の疾患修飾薬であるアンブロキソール(ムコソルバン®)は、酵素β-グルコセレブロシダーゼのレベルを上昇させ、結果としてタンパク質α-シヌクレインのレベルを低下させることが示されており、その両方がマウスモデルで認知力を改善することが示されています。コラプシン応答メディエータープロテイン-2のリン酸化の増加は、DLBの軸索病理の根底にある可能性があり、新規の治療標的となる可能性があります。

 ADおよびDLBの側頭皮質におけるトランスフォーミング成長因子β2(TGFβ2)の増加が研究されており、TGFβ2を標的とした薬物治療アプローチの潜在的な有用性が示されています。アンフォールドタンパク応答(UPR)は小胞体ストレスの期間中に誘導される生存防御機構です。AD患者と比較したDLBおよびPDDの死後脳組織における最初のUPR活性化研究では、UPRの主要なメディエーターが帯状回と頭頂皮質で大幅に増加していることがわかり、この知見はDLBにおける潜在的な治療標的としてUPRを強調しています。また、ヒートショック蛋白質を標的とすることや、シャペロンが介在するオートファジーを操作することは、α-シヌクレインの毒性を調節することが示唆されており、有望な戦略であると考えられています。もう一つの有望なターゲットは、レビー小体型障害の病理学的基質である細胞外αシヌクレインであることが示唆されています。

結論

 この論文では,症候性(薬理学的・非薬理学的)の治療法と疾患修飾薬の治療法が議論されています。対症療法は持続期間が短いという利点がありますが、臨床表現型が複数あること、有効な診断基準や転帰指標が必要であること、DLBの病態がADなど他の神経変性疾患の病態と重複していることなどが課題となっています。また、ある症状に対して治療効果のある薬剤が別の症状を悪化させることもあります。このような課題にもかかわらず、多くの神経伝達物質をベースとした治療法が登場しています。パーキンソン病の精神病患者におけるピマバンセリンの反応は、認知機能のスコアが低い患者ほど反応が大きいという予備的な証拠があることから、LBD患者への有用性が示唆されています。その他の神経伝達物質治療薬としては、インターピジン(RVT101)とネロタンセリンがあり、結果が待たれています。認知訓練、運動、神経調節などの非薬理学的介入はPDに有用であるかもしれませんが、認知症ではまだ検証されていません。また、うつ病、パーキンソン病、RBD、起立性低血圧などの様々な症状に対する薬物の有効性を評価するために、DLBでの無作為化比較試験をさらに実施する必要があります。

以下の記事も参考にしてください

レビー小体型認知症の初期症状と男女別の症状を調べた報告