炎症性腸疾患は認知症を早期に発症させ、経過とともに認知症リスクを上昇させる

炎症性腸疾患

 炎症と認知症の関連は以前より報告されていますが、今回潰瘍性大腸炎(UC)やクローン病(CD)などの炎症性腸疾患(IBD)で認知症リスクが上昇したという報告がありました。台湾の45歳以上の炎症性腸疾患患者1,742人と対照17,420人の比較分析を行い、最長16年間追跡調査したところ、IBD患者の認知症発症率が有意に高い結果でした(5.5%対対照群1.4%)。また認知症発症年齢も平均76.24歳と若い傾向でした(対照群は83.45歳)。IBD患者は認知症を早期に発症し、IBDの経過とともに認知症リスクを上昇させることが明らかになりました。

Gut. 2020 Jun 23; gutjnl-2020-320789. doi: 10.1136/gutjnl-2020-320789.

要旨

目的:腸と中枢神経系の間には「gut–brain axis(腸-脳軸)」と呼ばれる相互経路が存在していると言われています。最近の研究では、炎症性腸疾患(IBD)とパーキンソン病との関連性が示されています。一方、認知症とIBDの関係については、これまで検討されていませんでした。

方法:台湾の国民健康保険研究データベースを用いて、IBD診断後の認知症リスクを評価するために、45歳以上のIBD患者1,742人と対照者17,420人の比較分析を行いました。対照群は性別・医療へのアクセス・所得・認知症関連の併存疾患の有無で傾向を一致させました。認知症の診断については、すべての患者を最長16年間追跡調査しました。サブアナリシスには、性別・潰瘍性大腸炎(UC)およびクローン病(CD)と認知症リスクとの関係を調べました。

結果:IBD患者の認知症発症率は有意に高い結果でした(5.5%対対照群1.4%)。IBD患者は平均76.24歳で認知症と診断されましたが、対照群では83.45歳でした。IBD患者の認知症発症のHRは2.54(95%CI 1.91~3.37)でした。認知症の分類は、アルツハイマー型認知症の発症リスクが最も高い結果でした。認知症リスクは性別やUC・ CDでは差がありませんでした。

結論:今回の集団コホート研究では、IBDとその後の認知症発症との間に有意な関連があることを示しました。認知症はIBD患者で早期に発症し、IBDの慢性化に伴って認知症リスクが上昇することを発見しました。これらの知見は、IBDと認知症の関係を解明する今後の研究に強い必要性を訴えるものと考えます。

背景

 IBDは、主に潰瘍性大腸炎(UC)とクローン病(CD)からなる慢性炎症性疾患です。炎症の存在は、腹痛・下痢・切迫感・血便などの症状の引き金となり、生検や放射線画像検査・内視鏡検査で確認されます。しかし、症状がないこと(臨床的寛解)と腸内炎症がないことは必ずしも相関しません。多くの消化器内科医が粘膜の治癒を伴う臨床的寛解と定義する完全寛解を達成しても、多くの患者で組織学的な変化が持続するため、炎症が完全に消失したとは言えません。

 IBDの病因は確定されていませんが、遺伝的に腸内細菌叢の変化に対する免疫応答の異常が原因であると考えられています。腸管の恒常性は、腸とその細菌叢、中枢神経系(CNS)との間のシグナル伝達である「腸-脳軸」を介して、多くの精神疾患や神経症状に関与しています。IBDは、遺伝的素因の重複に加えて、慢性全身性炎症、腸管や血液脳関門の障害、腸内細菌叢の変化を介してパーキンソン病発症に関与している報告があります。

 これまでの研究で、慢性炎症が認知機能低下の要因になっていることが示唆されています。慢性炎症は、血栓塞栓症や虚血性脳卒中のリスクを高め、血管性認知症の発症に寄与し、段階的な神経認知機能低下につながります。認知症と腸内細菌叢の崩壊との関連は、細菌代謝と免疫活性化、おそらくは微生物代謝物と病理学的炎症に起因したメカニズムであると解明しています。

 認知症の早期発見と適切な介入は、認知機能の低下を遅らせ、患者とその介護者の生活の質を向上させます。IBDの特徴として、腸管上皮バリアの障害、腸内環境の異常、慢性的な炎症性負荷などが挙げられ、これらはすべて認知症の発症に寄与していると考えられます。したがって、正常群と比較して、IBD患者は認知症になりやすいと考えられています。この仮説を検証するために、大規模集団コホート研究を行い、IBDがその後の認知症発症の潜在的な危険因子としてどのような影響を及ぼすかを評価しました。

方法

 台湾国民健康保険(NHI)プログラムは、2010年末時点では、2300万人の台湾住民の約99.6%がこのプログラムを通じて医療保険に加入しています。台湾国民健康保険研究データベース(NHIRD)には、住民の人口統計(生年月日、性別、居住地、所得状況)や臨床検査(受診日と診断)など、被保険者に関する包括的な情報が含まれています。

 45歳以上で、1998年1月1日から2011年12月31日までの間に少なくとも2回、消化器内科医または大腸外科医によりUCまたはCDと診断され、IBDと診断される前に認知症の既往歴がない患者をIBDコホートに登録しました。1998年1月1日以前にIBDと診断された患者は、1998年1月1日の登録時にIBDと診断されたものとしました。このコホートを、年齢(±1年)、性別、登録時期、認知症関連の併存疾患、所得水準を基準に、登録前に認知症とIBDの診断を受けていない対照群と1:10の割合で完全一致させました。

 認知症の診断は、フォローアップ期間中(登録から2013年12月31日まで、または死亡まで)に少なくとも2回、認定精神科医または神経内科医によって記録されました。認知症診断の最初の日を転帰時と定義しました。認知症に関連する併存疾患は、脳血管障害、外傷性脳損傷、高血圧、脂質異常症、糖尿病、喫煙としました。

 また、特定のIBD治療薬(抗TNFαなど)が認知症リスクの増加の要因となる可能性を考慮して、臨床ガイドラインと薬歴に基づいてIBDの重症度を分類しました。具体的には、アミノサリチル酸塩、スルファサラジンおよび/またはステロイド外用剤による治療のみを受け、全身ステロイドの既往歴がない患者を軽症としました。全身性副腎皮質ステロイド、免疫調節剤および/または生物学的製剤治療の既往歴のある患者は中等度重症とみなされました。

 グループ間比較には、連続変数にF検定を、名目変数にピアソンのχ2検定を用いました。IBD群と対照群の間の認知症リスクを調べるために、年齢、Charlson Comorbidity Index(CCI)スコア、臨床訪問回数を調整した上で、各マッチングペア(患者と10人の対照群を1:10の割合でマッチングさせた)について層別Cox回帰分析を行いました。死亡を競合リスクとした層別競合リスク回帰モデルを用いた解析も行いました。いずれのモデルにおいても、検出バイアスの可能性を考慮して、IBDコホートと対照群一致コホートの1年あたりの臨床訪問回数を変数に含めました。IBDのタイプ(UCまたはCD)、性別、IBDの重症度、IBD関連の手術歴、認知症の種類で層別化したサブ解析を行いました。

結果

 今回、IBD患者1,742人と対照者17,420人が本研究の対象となりました。CCIスコアは、IBD患者の方が対照群(平均2.59、SD2.35)よりも高値でした(平均3.48、SD2.55)。平均して、すべての患者は月に1回以上の臨床訪問を受けていました。

 IBD患者では、非IBD対照群と比較して認知症の発症率が有意に高い結果でした(5.5% vs. 1.4%、p<0.001)。このリスクの上昇は、アルツハイマー病(1.9%対0.2%、p<0.001)、血管性認知症(0.7%対0.2%、p=0.001)、その他認知症(2.9%対1.9%、p<0.001)でもみられました。さらに、IBD患者の平均年齢は76.24歳(±8.22歳)であり、対照群の平均年齢(83.45±6.32歳)より7歳以上若く診断されました。

 層別Cox回帰モデルを用いたIBD患者の認知症発症のHRは、年齢・CCIスコア・全死因の臨床訪問を調整したところ、対照群と比較して2.54(95%CI 1.91~3.37)でした。IBDはその後のアルツハイマー病発症に最も大きな影響を与えました(HR 6.19、95%CI 3.31~11.57)。また血管性認知症やその他の認知症でもリスクの増加が示されました。認知症に対して、UCとCDの間に有意な性差や差は認められませんでした。

 神経変性にIBD薬が関与していることを示唆するエビデンスがあります。特に、抗TNFαは中枢および末梢神経変性と関連しています。IBD患者1,742人のうち、1,323人(75.9%)が軽症、288人(16.5%)が中等度重症であり、131人にはIBD関連の手術歴がありました。層別Cox回帰モデルを用いた解析では、軽症で2.70(95%CI 1.94~3.76)、中等症で2.07(95%CI 1.04~4.11)の修正HRが得られ、層別競合リスク回帰モデルでも確認されました。手術歴のあるIBD患者で認知症と診断されたのは8例のみだったため、検出力が不十分だった影響で認知症リスクの上昇は認められませんでした。さらに、IBDの慢性化が認知症リスクに及ぼす累積的影響を検討しました。対数順位検定を用いたKaplan-Meier生存曲線から、IBD患者はフォローアップ期間中、対照群と比較して認知症発症リスクが有意に高いことが示されました(p<0.001)。興味深いことに、認知症リスクはIBD診断の慢性化と相関して時間の経過とともに加速しました。

考察

 今回の集団ベースのコホート研究では、IBD患者は認知症を発症しやすく、対照群に比べて平均発症年齢が低いことが明らかになりました。認知症リスクはIBD診断の慢性化と相関している可能性があり、IBDと診断されてからの期間が長い患者では認知症リスクが加速していることが示唆されました。認知症リスクには性差、UCとCDの間に有意な差は認められませんでした。

 IBD患者における認知症リスクの増加には、いくつかの可能性が考えられます。アルツハイマー病は認知症の中で最も多い診断であり、神経炎症、神経細胞の喪失、神経伝達物質の異常、脳の萎縮を伴うのが特徴であり、神経原線維変化やアミロイドプラークの蓄積を伴います。IBDは、腸管および腸管外に関与する慢性炎症性疾患であり、治療で寛解を達成したにもかかわらず、組織学的活性や腸管外症状が継続して発現し、全身的な炎症負荷に寄与している可能性があります。さらに、腸内細菌叢が短鎖脂肪酸、ドーパミン、セロトニン、γアミノ酪酸などの神経伝達物質や神経調節物質を合成・放出する能力があることが研究で明らかになっています。腸と脳の連絡は迷走神経と血液脳関門を介して自律神経系を介して行われており、どちらもシグナル分子の通過を可能にしています。腸管上皮関門の破壊とIBDに伴う腸内細菌叢の破綻は、腸内微生物由来の神経毒性代謝物の中枢神経系への通過を促進する可能性があります。

 IBD患者における認知症リスクの増加と早期発症が明らかになったことから、集学的なアプローチによる教育と臨床的な注意喚起が有効であることが示唆されています。今後の研究の方向性としては、IBDと認知症のメカニズムの解明、新規治療法を用いたIBD管理の改善が認知症に与える影響、腸内細菌操作による新規治療法の開発などが挙げられます。

 本研究の限界は、IBDとその後の認知症発症との間には強い一方向性の関係があることが強調されていますが、因果関係を推測することはできません。抗炎症性治療薬は神経認知機能を維持する可能性がありますが、医療政策、薬剤の入手可能性、診療形式などを反映した地域差があるため、個々のIBD治療薬の認知症への影響を評価することはできません。食事や運動などの生活習慣の交絡因子はデータベースにはありませんでした。

 結論として、IBDと診断された後の認知症リスクは増加し、平均発症年齢は対照群と比較して7歳若くなっていました。今後、この2つの疾患の発症機序や分子基盤に関する研究が進めば、新しい治療法の開発につながる可能性があります。臨床的には、高齢のIBD患者における認知症の予防、IBD患者とその介護者への支援と教育、集学的アプローチによる早期発見と迅速な医療の提供などが期待されます。