脳梗塞の二次予防まとめ

脳梗塞予防

 脳梗塞または一過性脳虚血発作(TIA)の予防治療は、危険因子の対応が必要です。現在、降圧療法・スタチン療法・抗血栓療法・生活習慣の改善が中心となっています。症候性頸動脈疾患を有する患者は、内膜剥離術やステント留置術などの再灌流療法を受けることができます。すべての主要な脳卒中危険因子を治療すると、未治療群と比較して、脳卒中の再発リスクを80%減少させることができるとされています。今回、脳梗塞の二次予防をまとめました。

降圧療法

 米国心臓学会/米国脳卒中学会(AHA/ASA)のガイドラインに基づき、脳卒中の再発予防と他の血管イベントの予防の両方を目的として、高血圧が知られている前治療を受けた患者には、降圧療法の再開を推奨している。さらに、収縮期血圧が140mmHg以上または拡張期血圧が90mmHg以上の虚血性脳卒中またはTIAのいずれかのタイプの患者に対して降圧療法を開始することを推奨する。2014年のAHA/ASAガイドラインとは異なり、アテローム血栓性、ラクナ(小血管閉塞性)、潜因性脳梗塞またはTIAで、ベースラインの血圧が収縮期120mmHg以上、または拡張期70mmHg以上の前治療歴のない患者に対して降圧療法を開始することを推奨する(弱い推奨)。しかし、心原性(例:心房細動)による脳梗塞やTIAを起こしたことのある非降圧患者(血圧が130/80mmHg未満)には降圧療法を推奨していない。

 急性期脳梗塞患者(発症後数時間から数日)では、血圧を急激に下げすぎないことが重要である。

 血圧の低下と関連している生活習慣の変更を降圧療法の一部として含めるべきである。重要な変更には、体重減少、塩分制限、果物・野菜・低脂肪乳製品を豊富に含む食事、定期的な有酸素運動、アルコール摂取の制限がある。

抗血栓療法

 抗血小板薬は、非心原性脳塞栓症またはアテローム血栓性、ラクナ型(小血管閉塞型)または潜因性のTIAの既往歴のある患者の虚血性脳卒中の再発予防に有効であるため、ほぼすべての患者に抗血小板薬を投与すべきである。アスピリン(50~100mg/日)、クロピドグレル(75mg/日)、アスピリン徐放性ジピリダモール(25mg/200mg/1日2回)の服用は、非心原性脳塞栓症の再発を予防するための長期的な選択肢である。

 初期の短期二重抗血小板療法(DAPT)は、典型的にはアスピリンとクロピドグレルの併用で、高リスクのTIAまたは軽度の脳梗塞を有する選択された患者に有益であり、症候性頭蓋内動脈のアテローム性動脈硬化症を有する患者にも有益であるかもしれない。

 脳梗塞や一過性脳虚血発作を起こしたことのある慢性非弁膜症性心房細動患者の予防としては、ワルファリンや直接経口抗凝固薬(DOAC;ダビガトラン、アピキサバン、リバロキサバン、エドキサバン)による長期の抗凝固療法が推奨される。抗凝固療法の使用は大出血のリスクの増加にも関連しているが、ほとんどの患者ではリスクを上回るメリットが得られる。

 頸動脈解離による虚血性神経症状の患者に対しては、抗血栓療法が主な治療法である。この場合のアスピリンと抗凝固療法の選択については、議論の余地がある。

 心房細動のほかに、心原性脳塞栓症の原因となる可能性があり、選択された患者に抗凝固療法が適応となる可能性があるものには、以下のようなものがある。

  • 機械弁および生体弁を有する高リスク患者の一部
  • 左室血栓
  • 拡張型心筋症
  • リウマチ性弁膜症
  • ハイリスク患者における最近の心筋梗塞

LDL-C低下療法

 高脂血症患者では、HMG-CoA還元酵素阻害薬(スタチン)による治療は脳卒中のリスクを低下させるが、他のいくつかの脂質低下治療(例:フィブラート系、レジン、食事療法)は脳卒中の発生率に有意な影響を与えない。したがって、スタチンの保護効果はコレステロール低下のみによってではなく、多面的な(例:抗血栓性、抗炎症性)特性によって媒介されていると考えるのが妥当である。

 血清コレステロール値が「平均的」な患者であっても、脳卒中の減少という点ではスタチン療法の恩恵を受けているようである。これは、ベースラインの平均LDL-C値が133mg/dL(3.4mmol/L)であったStroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels(SPARCL)試験およびベースラインの平均LDL-C値が131mg/dL(3.4mmol/L)であったHeart Protection Study(HPS)試験で実証されている。

LDL-C低下へのアプローチ

 動脈硬化性のTIAまたは虚血性脳卒中患者でスタチン系薬剤に耐性のある患者に対しては、ベースラインのLDL-Cとは無関係に、脳卒中および心血管イベントのリスクを低下させるために、高強度スタチン療法を推奨する。これは、二次性虚血性脳卒中予防に対する有益性を示したStroke Prevention by Aggressive Reduction in Chesterol Levels(SPARCL)試験で使用された薬剤および用量であるため、筆者らはアトルバスタチン(リピトール®)80mg/日で治療することを推奨している。

 再発または初発心血管イベントのリスクが高い他のタイプの心血管系疾患の患者にも同様のアプローチが推奨されている。

 高強度スタチン療法に耐えられない患者には、中等度の強度スタチン療法(例:アトルバスタチン10~20mg/日、ロスバスタチン(クレストール®)5~10mg/日、シンバスタチン(リポバス®)20~40mg/日)が代替となる。耐性があれば、プラバスタチン40~80mg/日、ロバスタチン40mg/日、フルバスタチン40mg/日を2回に分けて投与する。または低強度スタチン療法(例:プラバスタチン10~20mg/日、またはロバスタチン20mg/日)。最大限に忍容性の高いスタチン治療にもかかわらず、LDL-C値が70mg/dL以上(1.8mmol/L以上)のままの患者には、エゼチミブ(ゼチーア®)または proprotein convertase subtilisin/kexin type 9(PCSK9)阻害剤の追加が妥当である。

スタチン療法に耐えられない患者さんには、エゼチミブによる治療を推奨する。

LDL-C低下の無作為化試験

 無作為化比較試験のデータから、主にスタチンによるLDL-C低下は、年齢、性別、治療前の血中脂質濃度に関係なく、初回および再発脳卒中の両方を含む主要な心血管系イベントのリスクを低下させることが確立されている。2011年1月までの文献をレビューしたメタアナリシスでは、スタチンは対照群と比較して、脳血管障害の既往のある患者(オッズ比[OR] 0.83、95%CI 0.75-0.91)および脳血管障害の既往のない患者(OR 0.80、95%CI 0.71-0.91)の両方で、主要な脳血管イベント(致死的および非致死的な脳卒中および一過性の虚血性発作)のリスクを有意に減少させることが明らかになった。

 同様に、2017年7月までの文献の系統的レビューでは、1万人以上の虚血性脳卒中またはTIA患者を対象にスタチンを評価した9件のランダム化比較試験が同定された。これらのデータのネットワークメタアナリシスでは、スタチン治療により虚血性脳卒中のリスクがスタチンなしと比較して減少し(7.6%対9.3%、OR 0.81、95%CI 0.70-0.93;絶対リスク低減(ARR)1.6%、95%CI 0.6-2.6)、心血管イベントのリスクも減少した(22.8%対28.0%、OR 0.75、95%CI 0.69-0.83;ARR 5.4%、95%CI 3.6-6.8)ことが明らかになった。最大の有益性は、高用量のスタチン治療(例えば、アトルバスタチン80mg/日またはシンバスタチン40mg/日)で観察された。しかし、異なるスタチン薬を直接比較した試験はなかった。

 2006年のSPARCL試験は、脳卒中またはTIAの既往歴のある患者において、スタチン治療が虚血性脳卒中の再発リスクを減少させることを示した最初の試験であった。この試験では、1ヵ月から6ヵ月以内に脳卒中またはTIAを発症した冠動脈性心疾患(CHD)が知られていない外来患者4731人が登録された。患者はアトルバスタチン80mg/日またはプラセボのいずれかの治療にランダムに割り付けられた。患者はベースラインのLDL-C値が100~190mg/dL(2.6~4.9mmol/L)であることが必要であった。ベースラインの平均LDL-C値は133mg/dL(3.4mmol/L)であった。出血性脳卒中の患者は、虚血性脳卒中またはCHDのリスクがあると判断された場合に含まれた。心房細動、他の心筋塞栓症の原因となる心筋梗塞、くも膜下出血を有する患者は除外された。追跡期間中央値4.9年の時点で、アトルバスタチン治療はプラセボと比較して以下の観察結果が得られた。

  • アトルバスタチン投与により、LDL-Cは平均56mg/dL(1.4mmol/L)減少した。
  • 主要エンドポイントである致死的または非致死的な脳卒中を減少させた(11.2%対13.1%、調整後ハザード比[HR] 0.84、95%CI 0.71-0.99、5年後のARR 2.2%、95%CI 0.2-4.2%)。
  • アトルバスタチン投与により、すべての冠動脈イベント(5.2%対8.6%、HR 0.58、95%CI 0.46-0.73)およびすべての心血管系イベント(22.4%対29%、HR 0.74、95%CI 0.66-0.83)が減少した。
  • 全死亡率については、アトルバスタチン群とプラセボ群の間に差はなかった。

 Treat Stroke to Target(TST)試験では、最近虚血性脳卒中またはTIAを発症した患者が、目標LDL-C値が70mg/dL未満(1.8mmol/L)の低い群、または目標LDL-C値が90~110mg/dL(2.3~2.8mmol/L)の高い群にランダムに割り付けられた。ベースライン時の平均LDL-C値は135mg/dL(3.5mmol/L)であった。LDL-C値はほとんどの症例でスタチンの投与量を調整することで低下し、低標的群の約34%の患者ではエゼチミブが追加された。この試験は資金不足のため早期に中止され、中央値3.5年の追跡調査を受けた2860人の患者のデータがあった。平均達成LDL-C値は、低用量群で65mg/dL(1.7mmol/L)、高用量群で96mg/dL(2.5mmol/L)だった。主要心血管系イベント(虚血性脳卒中、心筋梗塞、緊急の冠動脈または頸動脈再灌流につながる新たな症状、または心血管系の死亡)の複合主要エンドポイントは、低目標のLDL-C群で高目標群と比較して減少した(8.5%対10.9%、調整後HR 0.78、95%CI 0.61-0.98、ARR 2.4%)。

血糖コントロール

 虚血性脳卒中またはTIA患者に対しては、2014年のAHA/ASAガイドラインでは、空腹時血糖値、HbA1c、または経口ブドウ糖負荷試験による糖尿病のスクリーニングが推奨されている。糖尿病および虚血性脳卒中またはTIAを有する患者に対しては、AHA/ASAは、血糖コントロールおよび血圧の目標値について米国糖尿病学会のガイドラインを使用することを推奨している。

 虚血性脳卒中やTIAを起こしたことのある糖尿病患者に対しては、血糖コントロールを正常血糖値に近いレベルにすることを推奨している。この推奨は、厳格な血糖コントロールが微小血管合併症を減少させるというエビデンスに基づいている。食事、運動、経口血糖降下薬、インスリンは、血糖コントロールを達成するための証明された方法である。治療の妥当な目標は、ほとんどの患者でHbA1c値が7%以下になることである。しかし、利用可能なエビデンスでは、2型糖尿病患者の大血管転帰(例:脳卒中および死亡)に対して、集中的な血糖降下療法またはライフスタイルの変更が一貫した有益な効果を示すことは証明されていない。

インスリン抵抗性の治療

 データは限られているが、ブドウ糖代謝の障害は虚血性脳卒中またはTIAを有する非糖尿病患者の間で多い。1件の小規模な研究では、経口耐糖能異常検査に基づいて50%の有病率を示した。ピオグリタゾン治療(アクトス®)は、インスリン抵抗性を有する非糖尿病患者における脳卒中および心筋梗塞の再発リスクを減少させるようであるが、この有益性は骨折などの副作用のリスクの増加によって部分的に相殺される。これらの点は、最近の虚血性脳卒中またはTIAとインスリン抵抗性を有する3800人以上の被験者を、ピオグリタゾン(目標用量45mg/日)またはプラセボによる治療に無作為に割り付けた多施設共同試験IRIS試験の結果によって説明されている。この試験では、インスリン抵抗性を、空腹時血糖値(mmoles/Lで測定)×空腹時インスリン値(microU/mLで測定)を22.5で割った値として計算されるHOMA-IR指標で3.0を超える値と定義した。糖尿病、心不全、または活動性肝疾患を有する患者は除外した。以下のアウトカムが報告されている。

  • 4.8年後の主要複合転帰である脳卒中または心筋梗塞は、プラセボ群と比較してピオグリタゾン群で有意に減少した(9.0%対11.8%、ハザード比[HR]0.76、95%CI 0.62-0.93)。複合転帰の絶対リスク低減率は2.8%であった。
  • ピオグリタゾンはプラセボと比較して、手術または入院を必要とする骨折(5.1%対3.2%)、浮腫(36%対25%)、4.5kgを超える体重増加(52%対34%)などの副作用が有意に多かった。
  • 心不全の発生率には群間差はなかった(ピオグリタゾンの投与量は、試験期間中の浮腫の新規または増悪、息切れ、過度の体重増加などの症状で調整されていた)。しかし、チアゾリジンジオンが心不全のリスクを増加させるという他の研究からの良好な証拠がある。

 IRIS試験の結果に基づいて、患者1人が脳卒中または心筋梗塞を発症するのを防ぐためにピオグリタゾンで治療するのに必要な数(NNT)は36人であり、一方、患者1人が入院を必要とする骨折を発症するのに必要な数(NNH)は53人である。

 このような状況下でのピオグリタゾンの有用性を考えると、骨折や心不全などの有害事象のリスクを受け入れることができるインスリン抵抗性のある慎重に選択された非糖尿病患者にとっては、ピオグリタゾンは選択肢の一つである。臨床現場ではインスリン抵抗性を測定するための有効な試験がないため、臨床家は、血漿中インスリンレベルのためにIRIS試験のアッセイを適応した検査室を使用してHOMA-IR指数を計算することにより、IRISの方法論をできるだけ忠実に模倣すべきである。

ライフスタイルの変更

 虚血性脳卒中および心血管疾患のリスクを軽減するためには、多くの行動およびライフスタイルの変更が有益である可能性がある。これらには、禁煙、アルコール摂取の制限、体重管理、定期的な有酸素運動、塩分制限、地中海式食事療法が含まれる。

禁煙

 最近または現在タバコを吸っている患者はすべて、日常的に禁煙のカウンセリングを受けるべきである。

アルコール摂取量

 アルコール摂取量の減少が脳卒中の再発リスクを減少させるという臨床試験からの明確な証拠がないが、アルコール摂取量が多い虚血性脳卒中またはTIAのすべての患者は、アルコール摂取を中止または減少させるべきである。

身体活動と運動

 定期的な運動が可能な虚血性脳卒中またはTIA患者に対しては、週のほとんどの日に少なくとも40分間、中等度から高強度の身体運動を行うことを推奨する。中等度の強度の運動とは、汗をかくか、心拍数を上昇させるのに十分な運動と定義されている(例:勢いよく歩く、運動用自転車を使用するなど)。

食事

 新たなエビデンスは、食事介入、特に地中海式食事が、確立した心血管疾患患者の転帰を改善することを示唆している。さらなる研究で地中海式食事療法の有益性の大きさが評価されるまでは、すべての患者に地中海式食事療法の内容を遵守することを勧めるのが妥当である。

 筆者らの推奨事項は、心血管リスクを軽減するためのライフスタイル管理に関する2013年米国心臓学会/米国心臓病学会(AHA/ACC)ガイドラインと一致している。

  • 脳卒中またはTIAの既往歴のある患者に対しては、野菜、果物、全粒穀物、低脂肪乳製品、鶏肉、魚、豆類、非熱帯植物油、ナッツ類の摂取を重視した地中海式の食事をとるよう患者に勧める。甘いもの、砂糖入りの飲料、赤身の肉類の摂取を制限する。飽和脂肪のカロリーは5~6%に制限し、トランス脂肪酸のカロリーを減らす。
  • また、血圧を下げる効果のある患者には、ナトリウム(1日2400mg以下)の摂取量を減らすことが推奨される。

 β-カロチン、ビタミンE、ビタミンCの補給は、単独でも、他の抗酸化ビタミンや他の抗酸化ビタミンとの併用でも、心血管疾患の一次予防や二次予防には有効ではないようである。

 魚油(オメガ3脂肪酸)の消費は、血清トリグリセリド濃度を低下させ、HDL-C値を増加させながら、LDLの割合を減少させるように見える。魚の消費または魚油の補給が脳卒中のリスクを低下させるという無作為化試験からの説得力のある証拠はない。

体重減少

 血糖コントロールと同様に、利用可能なデータでは、体重減少が脳卒中の再発リスクを減少させることは示されていない。しかし、肥満患者の体重減少は、血圧、血糖値、血清脂質レベルなどの他の重要なパラメータのコントロールの改善に有益である可能性がある。したがって、脳卒中予防のための2014年AHA/ASAガイドラインでは、脳卒中またはTIAを有するすべての患者に肥満のスクリーニングを行い、BMIの測定を行うことを推奨している。

再灌流治療

 内膜切除術またはステント留置術による頸部内頸動脈の再灌流は、最近症状のある内頸動脈アテローム性動脈硬化性疾患を有する患者にとって有益である。

 頸部内頸動脈以外の前・後方大脳循環部位に大血管アテローム血栓性疾患を有する患者に対する再灌流療法の有益性は証明されていない。

まとめ

  • 治療可能な動脈硬化性脳卒中の主な危険因子は、高血圧、糖尿病、喫煙、脂質異常症である。治療可能な虚血性脳卒中の多い原因は心房細動と頸動脈狭窄である。脳卒中のリスクには、無数の危険因子が影響している。
  • 虚血性脳卒中または一過性脳虚血発作(TIA)のほとんどの患者は、利用可能なすべてのリスク軽減戦略を用いて治療すべきである。現在実行可能な戦略としては、降圧療法・抗血栓療法・スタチン療法・生活習慣の改善などがある。症候性頸部内頸動脈疾患を有する患者は、再灌流療法を受けることができる。
  • 脳卒中発症後数日以上経過している高血圧症の既往歴のある患者には、降圧療法の再開を推奨する。降圧療法未治療の患者で、脳卒中発症後数日以上経過している患者には、以下のような推奨をしている。
    • 収縮期血圧が140mmHg以上、または拡張期血圧が90mmHg以上の虚血性脳卒中またはTIAの患者んには、降圧療法(グレード1A)の開始を推奨する。
    • アテローム血栓性、ラクナ型(小血管閉塞型)または潜因性の虚血性脳卒中またはTIAで、収縮期血圧が120mmHg以上または拡張期血圧が70mmHg以上の患者には、降圧療法(グレード2C)の開始を推奨する。
    • 心原性(例:心房細動)により脳卒中やTIAを発症したことのある非高血圧患者(血圧が130/80mmHg未満)には降圧療法を推奨しない。
  • 動脈硬化性のTIAまたは脳梗塞の患者は、ほぼすべて抗血小板薬で治療すべきである。早期の短期二重抗血小板療法は、高リスクのTIAまたは軽度の虚血性脳卒中を有する選択された患者に有益であり、最近症状のある頭蓋内大動脈のアテローム性動脈硬化症を有する患者にも有益である可能性がある。長期治療には、アスピリン徐放性ジピリダモール、クロピドグレル、アスピリンの服用が推奨される。虚血性脳卒中または一過性脳虚血発作を起こしたことのある慢性非弁膜症性心房細動患者の予防として、長期抗凝固療法を使用すべきである。
  • 動脈硬化性のTIAまたは虚血性脳卒中の患者には、脳卒中および心血管イベントのリスクを低減するために、ベースラインのLDL-Cとは無関係に、スタチンによるLDL-C低下療法を初期に行うことを推奨している(グレード1B)。中等度または低強度のスタチン療法ではなく、高強度のスタチン療法(例えば、アトルバスタチン80mg/日)で治療することを推奨する(グレード2B)。高強度スタチン療法に耐えられない患者には、中等度または低強度スタチン療法を用いることができる。
  • 最大限に忍容性のあるスタチン治療にもかかわらず、LDL-C値が70mg/dL以上(1.8mmol/L以上)である患者さんには、エゼチミブまたはPCSK9阻害剤の追加が妥当である。いずれのスタチン療法にも耐えられない患者には、エゼチミブによる治療を推奨する。
  • 虚血性脳卒中やTIAを経験したことのある糖尿病患者には、血糖値を正常血糖値(グレード2C)に近い値にコントロールすることを推奨する。
  • 虚血性脳卒中や心血管疾患のリスクを減らすためには、生活習慣の改善が有効であると考えられる。
  • 最近または現在たばこを吸っている患者はすべて、日常的に禁煙カウンセリングを受けるべきである。
  • 飲酒量の多い患者は、アルコール消費量をなくすか、または減らすべきである。
  • 定期的な運動が可能な虚血性脳卒中またはTIA患者には、週のほとんどの日に少なくとも40分間の中等度から高強度の身体運動を行うことを推奨する。
  • 虚血性脳卒中またはTIAの患者には、野菜、果物、全粒穀物の摂取を重視した地中海式食事を推奨する。また、血圧を下げることが有効な患者には、ナトリウムの摂取量を1日2400mg以下に制限することを推奨する。
  • 肥満患者の体重減少は、血圧、血糖値、血清脂質値のコントロール改善に有益である可能性がある。