甲状腺機能低下症による神経症状の特徴まとめ

甲状腺機能障害

 甲状腺機能低下症による神経症状は、昏睡・認知機能障害・小脳失調・末梢神経障害・ミオパチーなどがあります。認知機能障害は頻度が高く、治療可能な認知症として重要な鑑別疾患です。神経症状は甲状腺ホルモン補充療法にて可逆的に回復します。今回、甲状腺機能低下症による神経症状の特徴をまとめました。

背景

 甲状腺機能低下症は、よく見られる疾患である。全身症状として、疲労・便秘・冷え性・体重増加・脱毛・皮膚乾燥・嗄声などがある。さまざまな中枢神経系および末梢神経系の症状は、甲状腺機能低下症の患者で多い。多くの場合、神経症状は、全身症状に関連して発症し、偶発的にしか認められない。しかし、神経学的機能障害は、一部の患者では最も顕著な症状となり、重大な障害をもたらす可能性がある。これらの合併症のほとんどは、甲状腺ホルモン補充療法に部分的または完全に反応する。本記事では、甲状腺機能低下症の神経学的症状を解説する。

甲状腺機能低下症の神経症状まとめ

 特徴頻度
粘液水腫性昏睡精神状態の低下、徐脈、低体温、低血圧、その他まれ
認知機能障害思考力・集中力・短期記憶の低下顕性甲状腺機能低下症ではよくみられる。不顕性甲状腺機能低下症では不明
小脳失調歩行が最も影響を受けることが多く、四肢や発声に障害が出ることもある不明。初期の研究では10~30%と報告されている。
手根管症候群正中神経分布の痛み、しびれ感、脱力感25~33%
末梢神経障害感覚優位で、しばしば痛みを伴う多いが、症状が出ることはまれ
ミオパチー無症候性血清CK上昇から筋けいれん・筋痛・近位筋筋力低下など少なくとも1肢で多い

胎児および新生児甲状腺機能低下症の合併症

 胎児および/または新生児甲状腺機能低下症は、知的障害および運動発達障害を含む神経学的合併症を引き起こす。障害の重症度は、胎児/新生児甲状腺機能低下症の重症度と期間に依存する。出生後の甲状腺機能低下症の影響は、迅速な治療によって改善することができるが、妊娠性甲状腺機能低下症の合併症は、特に最初の三半期では、生涯にわたって持続する。新生児の甲状腺機能低下症の原因の一つは、母体および乳児のヨウ素欠乏症であり、これはまだヨーロッパのいくつかの地域で流行している。

 神経学的合併症しては、以下のようなものがある。

知的障害

 認知障害の重症度は、胎内および初期の甲状腺ホルモン(またはヨウ素)欠乏の程度と期間の両方に関連している。特に妊娠初期の重度の欠乏は、運動障害だけでなく、重度の不可逆的な知的障害と関連している。

 妊娠中に軽度ヨウ素欠乏にさらされ、速やかに出生時に認識されている出生後の先天性甲状腺機能低下症を持つものであっても、兄弟や他のコントロールグループと比較した場合、軽度の、しばしば不顕性、神経精神学的障害を持つ可能性がある。出生後の甲状腺機能低下症では、高用量のT4治療を早期に投与することが、より重症度の低い障害と関連していることが研究により示唆されている。

運動発達障害

 妊娠期および産後の重度の甲状腺機能低下症は、錐体路および錐体外路の運動機能障害と関連している。典型的な障害には、体幹と四肢近位筋の筋強剛と痙縮が含まれ、上下肢遠位筋は比較的軽度である。神経画像学的研究では、CTで大脳基底核および皮質下領域の石灰化、淡蒼球および黒質におけるMRI信号異常が明らかにされている。

 先天性甲状腺機能低下症の小児および青年の40%以下が、企図振戦、継ぎ足歩行の困難、失調性歩行、微細運動機能障害、不安定な姿勢などの軽度の小脳機能障害の所見を示すことがある。生後1年を過ぎてから診断された患者に比べて、生後数ヵ月の間に甲状腺機能低下症と診断された患者では、このような所見がより顕著であった。治療の遅れも、小児における症状の重症度に影響する。動物実験では、甲状腺機能低下症が小脳の発達を阻害することが示されている。

その他の障害

 斜視や感音性難聴などを認める。

粘液水腫性昏睡

 粘液水腫性昏睡は、重度の甲状腺機能低下症のまれな症状である。患者は、通常、低体温および甲状腺機能低下症(低血圧、徐脈、低ナトリウム血症、低血糖、低換気)の症状や徴候と一緒に、混乱・傾眠から昏睡までの重度の意識障害を起こす。また痙攣発作がよくみられる。粘液水腫性昏睡は、死亡率の高い救急疾患である。

認知機能障害と認知症

 甲状腺機能低下症における認知機能障害の病態は不明である。SPECTおよびPET研究で見られる脳血流の低下および脳内酸素・グルコース代謝の低下は、一部の患者では認められているが、全例ではない。動物実験では、甲状腺機能低下症は多くの高次認知機能に重要な背側海馬を介した神経経路のシナプス可塑性に変化をもたらすことが示唆されている。

 甲状腺機能低下症における軽度認知障害は、甲状腺機能低下症と関連している不安と抑うつによって媒介されることがある。うつ病と不安は注意力と実行機能を障害する可能性があるが、これは甲状腺機能低下症で最も多く、最も早く影響を受ける認知障害である。甲状腺摘出術後に甲状腺機能低下症が誘発された患者を対象とした研究では、患者は不安と抑うつの症状を示し、注意力と実行機能にもそれに比例した障害が見られることが判明した。

臨床的特徴と関連性

顕性甲状腺機能低下症

 認知機能障害は、顕性甲状腺機能低下症(血清遊離チロキシン[F-T4]の低下、血清甲状腺刺激ホルモン[TSH]の上昇)の多い特徴であり、患者の66~90%にみられる。

 甲状腺機能低下症における認知障害の多くは、意思の低下、集中力の低下、短期記憶力の低下を起こす。また、社会的引きこもり、精神運動遅滞、気分の落ち込み、アパシーもよく見られる。大脳皮質症状(失語症、失語症)は通常みられない。より一般的には、甲状腺機能低下症は、精神病、混乱、見当識障害を含む神経心理学的症状を呈する。この症候群は ” myxedema madness(粘液水腫の狂気) “と呼ばれている。

 神経心理学的検査を実施した場合、注意力および実行機能の検査で障害が最も顕著になることがある。記憶検索、学習、言語流暢性、運動速度もしばしば障害される。脳波検査(EEG)では、バックグラウンドで全般的な徐波化を示すことがある。

 顕性甲状腺機能低下症における認知変化は、一般的に、嗜眠、疲労、寒冷不耐症、乾燥肌、便秘、運動耐容能の低下などの臨床症状を伴う。これらの症状は、認知機能低下と同時、または認知機能低下に先行して起こることがある。

不顕性甲状腺機能低下症

 不顕性甲状腺機能低下症は、生化学的には、血清TSH濃度が上昇しているにもかかわらず、血清遊離T4(F-T4)濃度が正常であると定義される。これは、低F-T4濃度によって特徴付けられる顕性甲状腺機能低下症とは対照的である。その名前にもかかわらず、不顕性甲状腺機能低下症は、甲状腺機能低下症の軽度の症状で発生する可能性がある。しかし、これらの症状は通常、非特異的である。

 不顕性甲状腺機能低下症は成人に多く、4~15%にみられる。有病率は年齢とともに上昇し、男性よりも女性の方が高い。

 不顕性甲状腺機能低下症と認知症または認知機能障害との関連についての研究では、研究が横断的なもの、患者を長期間追跡したもの、認知機能検査の種類などにより、やや矛盾した結果が得られている。2015年のシステマティックレビューおよびメタアナリシスでまとめられているように、認知障害や認知症が不顕性甲状腺機能低下症と関連しているという説得力のある証拠はない。

 それにもかかわらず、以下で議論されるように、不顕性甲状腺機能低下症と著しい認知機能障害を有する患者を治療するための合理性があるかもしれない。

アルツハイマー病

 甲状腺疾患がアルツハイマー病(AD)の危険因子である可能性を示唆する研究もあるが、証拠の大部分は因果関係を支持していない。

橋本脳症

 自己免疫性または橋本甲状腺炎は、世界のヨウ素不足地域における甲状腺機能低下症の最も多い原因である。橋本脳症は、橋本甲状腺炎の血清学的症状を持つ人に起こる、精神状態の変化と発作の症候群として報告されている。上記の症候群とは異なり、臨床症状は甲状腺機能低下症ではなく自己免疫に起因すると考えられている。

治療と予後

 甲状腺機能低下症は一般的に「治療可能な」認知症であると理解されているが、甲状腺ホルモン補充療法の認知機能に対する効果についての研究はやや限られている。それにもかかわらず、甲状腺ホルモン補充療法は明らかな甲状腺機能低下症の患者に推奨され、認知状態にかかわらずTSHが7mU/Lを超える不顕性甲状腺機能低下症にも推奨される。

  • 顕性甲状腺機能低下症:顕性甲状腺機能低下症の患者では、甲状腺ホルモン補充により認知機能が改善することがある。しかし、回復の程度は様々であり、甲状腺機能低下症がより重度で持続期間が長い患者では不完全な場合がある。また、認知機能の回復は、甲状腺機能が正常に戻ってから数ヵ月間遅れることもある。改善がみられない、または限定的な改善を報告している研究では、フォローアップ期間が短いことが多い。
  • 不顕性甲状腺機能低下症:不顕性甲状腺機能低下症患者における甲状腺ホルモン補充療法の認知能力に対する効果を評価したランダム化プラセボ対照研究はほとんどない。不顕性甲状腺機能低下症の65歳以上の94人の患者を対象としたランダム化プラセボ対照試験では、6ヵ月間の甲状腺ホルモン補充療法後のMini-Mental State Examinationsおよびその他の認知テストにおいて有意な改善は認められなかった。しかし、ベースライン時に認知機能障害が認められたのは1人の被験者のみであり、脱落率が高かった。小規模な研究では、T4の補充により客観的および/または主観的な記憶の改善がみられた。いくつかの非対照試験では、注意力、記憶力、言語流暢性、実行機能の有意な改善が甲状腺ホルモン補充療法によって起こることも示されている。これらの患者のほとんどは認知症ではなかった。

 これらの研究は決定的なものではないが、不顕性甲状腺機能低下症と測定された認知機能障害を有するほとんどの患者に甲状腺ホルモン補充療法による治療試験を行うことをすすめる。治療に対する議論には、過剰治療の危険性や、感受性の高い患者に心疾患を誘発する可能性があることが含まれている。臨床的に有益でないと思われる患者では治療を中止すべきである。

認知機能障害における甲状腺機能低下症のスクリーニング

 高齢者における甲状腺機能低下症の有病率の高さと治療効果の可能性を考慮すると、米国神経学会品質基準小委員会が推奨するように、認知機能障害および認知症患者において血清TSHを用いて甲状腺機能低下症のスクリーニングを行うことを提案する。

 ほとんどの患者では、外来患者の原発性甲状腺機能低下症の検出には非常に感度が高いため、スクリーニングのTSH測定値で十分である。F-T4値も取得することが適切な場合は、中枢性甲状腺機能低下症の疑いが含まれる。

運動障害

パーキンソン病

 甲状腺機能低下症とパーキンソン病(PD)との関連は確立されていない。ある小規模研究では、PD患者では対照群と比較して甲状腺機能低下症の発症率がわずかに高いことが示されている(6.6%対2.3%)が、他の研究では、患者の甲状腺ホルモンレベルは健常者や対照群と比較して差がないことが明らかにされている。

 しかし、動作緩慢、筋強剛、表情の低下、単調な声、アパシー、抑うつなど、多くの臨床的特徴は甲状腺機能低下症とPDの両方に共通している。甲状腺機能低下症の同定はPDによってマスクされることがあるため、治療に反応しないPD患者に甲状腺機能検査を行うことを推奨するものもある。

 PDの場合、甲状腺機能低下症の検査は複雑である。L-ドーパはTSHの反応を抑制する。カルビドパ-レボドパ投与の2時間後にTSHレベルがわずかに低下することが示されている。血清TSHスクリーニングでは、ドーパミン作動性薬物の投与後最初の数時間の間に血清を採取した場合、偽陰性の結果が得られることがある。

小脳失調

 成人発症甲状腺機能低下症患者の初期の症例研究では、比較的高い率(10~30%)で歩行失調があった。いくつかの研究では、四肢の運動失調(運動拙劣、企図振戦、足底障害)、構音障害が多く含まれていた。甲状腺機能低下症の治療は、小脳症状の改善または消失につながった。他の報告では小脳機能障害と甲状腺機能低下症の関連性に疑問を呈しているが、これらの報告は説得性がある。小脳機能障害は先天性甲状腺機能低下症の特徴でもある。

片側舞踏病

 可逆性片側舞踏病の1例が、甲状腺機能低下症の特徴と関連して報告されている。舞踏病は甲状腺ホルモン補充療法の数週間後に消失した。

末梢神経障害

手根管症候群

 手根管症候群(CTS)は、手首の手根管または骨管内の正中神経の圧迫を指す。CTSは一般的によくみられる症状で、有病率は女性で3.0~5.8%、男性で0.6~2.1%と報告されている

 CTSは甲状腺機能低下症の患者によくみられる。新たに甲状腺機能低下症と診断された患者の小規模症例研究では、25~38%にCTSの臨床徴候がみられた。さらに高い割合では電気生理学的徴候がみられることもある。これらの患者の大多数では、所見は両側性であった。甲状腺機能低下症の重症度とCTSとの間に相関関係は報告されていない。ある研究では、BMIの上昇は甲状腺機能低下症患者におけるCTSの重要な危険因子であった。肥満は一般集団におけるCTSの危険因子でもある。しかし、あるメタアナリシスによると、甲状腺疾患とCTSとの関連は低めであり、交絡因子によって説明される可能性があるとされている。

 CTS患者における甲状腺機能低下症の有病率の報告は、文献によって大きく異なる。文献の系統的レビューでは、CTS患者における甲状腺機能低下症の有病率は1.3%~10.3%と報告されていることがわかった。CTSと甲状腺機能低下症との関連が最も高かったのは、外科的治療を受けている患者の研究であり、甲状腺機能低下症はより重度のCTSと関連している可能性があることを示唆している。

病因

 甲状腺機能低下症におけるCTSの病因は、手根管内の正中神経の神経周膜と神経内膜の粘膜浸潤によるものと考えられている。滑膜肥厚を伴うムコ多糖タンパク複合体は、腱および滑膜鞘において同定されている。ムチン物質の沈着は、手根管内のコンパートメント圧の増加につながり、正中神経に直接圧迫を与え、局所的な脱髄を引き起こす。この病態は甲状腺機能低下症の治療により改善または消失する。

臨床症状と診断

 甲状腺機能低下症におけるCTSの症状と徴候は、他の患者のCTSと違いはない。一般的には、手のしびれ感、ぴりぴり感、痛みがあり、特に夜間に悩まされる。感覚低下は第1~3指と第4指の半分で顕著である。重症の場合には、手指の筋力低下および萎縮が起こる。

 手根管症候群の症状は、甲状腺機能低下症の他の臨床症状に先行することがある。

 ある報告では、甲状腺機能低下症とCTSを有する3人の患者が足の内側の足底と踵に片側性のしびれ感を経験したことが報告されており、足根管症候群の臨床診断を示唆するものであり、その後、神経伝導検査(NCS)によって確認された。甲状腺機能低下症がCTS以外の、絞扼性神経障害と関連している可能性は十分に考えられる。

 甲状腺機能低下症患者におけるCTSの診断は、他の疾患の時と同様である。NCSは有用な診断ツールであり、治療決定を導くことができる。

CTSにおける甲状腺機能低下症のスクリーニング

 診断されていない甲状腺機能低下症の潜在的な健康リスク、CTSにおける比較的高い有病率、疾患のスクリーニングが比較的容易であること、甲状腺機能低下症がある場合のCTSに対する治療アプローチの変化を考慮すると、CTS患者において血清TSH値を用いて甲状腺機能低下症のスクリーニングを行うことを提案する。F-T4値も取得することが適切な場合には、中枢性甲状腺機能低下症の疑いが含まれる。

 CTSを呈する患者における甲状腺機能低下症のスクリーニングの有効性は十分に研究されておらず、広く推奨されているようには見えない。CTSに甲状腺機能低下症を関連付ける研究のほとんどは、甲状腺機能低下症の診断がCTSの診断の前に行われたか後に行われたかを示していない。ある研究では、18件中13件の甲状腺機能低下症の診断がCTSの診断後に行われたと報告されている。

治療

 多くの臨床報告では、甲状腺ホルモン補充療法後にCTSの臨床的および電気生理学的な改善または治癒が報告されており、甲状腺機能低下症は甲状腺ホルモン補充療法後に正常状態に戻っている。甲状腺ホルモン補充療法では、数週間から数ヵ月以内に症状が改善することがある。しかし、ある研究では、治療を受けた甲状腺機能低下症患者21人のうち、CTSの症状と電気生理学的徴候が多いことが明らかになった(73%と29%)。系統的でない観察では、治療前のCTSの期間が長いほど、ホルモン補充に対する反応が悪いことが示唆されている。

 手首スプリント、コルチコステロイド注射、外科的手根管開放術など、CTSで使用される他の治療法も、これらの患者では選択肢の一つであるが、甲状腺機能低下症関連CTSでは十分な研究がなされていない。

多発神経障害

 甲状腺機能低下症患者における多発神経障害の発症率は正確には知られていない。新規に診断された甲状腺機能低下症患者を対象としたさまざまな研究では、遠位感覚障害の訴えは29~64%にみられ、多発神経障害の臨床徴候は25~42%にみられ、多発神経障害の電気生理学的証拠は17~72%に報告されている。

病態

 甲状腺機能低下症による神経障害の病態は完全に理解されていない。病理学的な記述は様々であり、以下のようなものがある。

  • 神経内膜および神経周膜のムコ多糖タンパク複合体
  • 断片的な脱髄と再髄鞘化を伴う有髄線維の大幅な数の減少
  • グリコーゲン顆粒、ミトコンドリア、脂肪滴、ラメラ体の凝集体
  • 軸索の縮小、神経管および神経フィラメントの破壊を伴う軸索変性

 甲状腺機能低下症の一次病理は、おそらくシュワン細胞の代謝異常の結果としての脱髄であり、二次的な軸索変性を伴うとする説もある。他には、二次的な脱髄を伴う原発性軸索障害を示唆するものもある。甲状腺機能低下症は、微小管集合の障害による遅い軸索輸送に影響を与え、それによって神経損傷に寄与する可能性がある。

臨床的特徴

 甲状腺機能低下症の最も多い臨床症状は、対称的な遠位優位の感覚障害であり、上肢より下肢に強い影響を及ぼす。感覚鈍麻、しびれ感、痛みを伴う感覚障害が一般的な愁訴である。神経学的検査での所見には、深部腱反射の消失または低下、感覚鈍麻の対称的な「glove & stocking」分布が含まれる。腱反射の遅延は甲状腺機能低下症の特徴である。まれに、より重度の症例では、遠位筋脱力および萎縮がみられることがある。

 多発神経障害の発症および持続期間は、一般に甲状腺機能低下症の発症および持続期間と相関している。しかし、神経障害の症状は、甲状腺機能低下症の診断が下される何年も前に存在することがある。神経障害の重症度は甲状腺ホルモン低下の程度とは直接相関しないが、甲状腺機能低下症の持続期間と関連している可能性がある。

電気生理学

 感覚神経活動電位の低振幅または消失、運動および感覚伝導速度の軽度の低下、遠位運動潜時の軽度の延長など、NCSに関する様々な所見が報告されている。これらの所見は、軸索性および脱髄性の特徴の組み合わせを示唆している。これらの異常は、顕性甲状腺機能低下症だけでなく、不顕性甲状腺機能低下症患者や神経障害の症状のない患者にもみられる。

 甲状腺機能低下症患者の中には、典型的な神経障害性疼痛を訴える患者もいるが、NCSは正常である。このことは、患者の中には孤立性小線維ポリニューロパチーがあることを示唆している。

診断

 甲状腺機能低下症と診断されている患者では、遠位感覚低下と深部腱反射の低下または消失が認められることから、感覚神経障害の存在が示唆される。電気生理学的検査は、多発神経障害の特徴を明らかにするだけでなく、確認にも役立つ。甲状腺機能低下症ポリニューロパチーを他の原因による神経障害と鑑別する特定の臨床的または電気生理学的特徴はない。ある報告では、顕性または不顕性の甲状腺機能低下症を有する神経学的に無症状な患者において、皮膚生検で表皮内神経線維密度の低下が認められたが、この評価の臨床的有用性は確立されていない。

治療と予後

 ホルモン補充は甲状腺機能低下症による多発神経障害の治療に有効である。甲状腺機能が正常化すると、臨床的および電気生理学的な改善が起こる。1件の症例研究では、治療開始から3ヵ月後に検査した7人の患者のうち4人でNCSが正常化した。非反応者では、症状の持続期間が長く、NCS上の軸索障害の特徴が多かった。

自己免疫性脱髄性神経障害

 橋本甲状腺炎患者において、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、自己免疫性多巣性運動ニューロパチーの症例が報告されている。これらは、自己免疫疾患の基礎的素因を反映している可能性が高い。NCSで進行性の脱力と顕著な脱髄の特徴(伝導ブロック)が存在することは、これらの診断を示唆しているはずである。適切な治療は甲状腺ホルモン補充療法のみではなく、免疫抑制療法または免疫調節療法であるため、これらの症候群を考慮し、認識することが重要である。

ミオパチー

 先天性および成人発症の甲状腺機能低下症では、さまざまな形態の筋障害が頻発している。典型的には、患者は筋痛と筋硬直を訴え、軽度の近位筋力低下と血清筋酵素の上昇を有する。筋萎縮症は甲状腺ホルモン補充療法で消失する。

その他

視力低下

 甲状腺機能低下症患者の視野検査では、視野制限や視野欠損がよくみられるが、これらが症状として現れることはまれである。これらは下垂体過形成の結果として起こり、それ自体が甲状腺ホルモンからのネガティブフィードバックが減少した結果である。これらの欠損は通常、わずかで不顕性であり、甲状腺ホルモン補充療法で改善する。

難聴

 不顕性の難聴および耳鳴りも甲状腺機能低下症患者によくみられ、治療により改善する。難聴は通常、伝導性ではなく感音性である。病因は不明であるが、いくつかの研究では、内耳病理または内リンパ水腫が関与しているとされている。一部の患者は最初にメニエール病と診断され、症状や徴候が重複している。いくつかの報告では、メニエール病の一部の症例における甲状腺機能低下症との病因的関連が示唆されている。

 ペンドレッド症候群は常染色体劣性遺伝であり、甲状腺機能低下症の有無にかかわらず、感音性難聴、甲状腺腫、ヨード有機化障害を併発することを特徴とする。

発声障害

 甲状腺機能低下症で多い嗄声は、神経学的関与よりもむしろ喉頭の粘液性変化に起因すると考えられている。

重症筋無力症

 重症筋無力症(MG)の発症率は、甲状腺疾患のない患者よりも甲状腺機能低下症の患者の方がやや高い。これは、重症筋無力症と甲状腺機能低下症の原因である橋本甲状腺炎との間に共通する自己免疫疾患の病態を反映している可能性が高い。甲状腺機能低下症はバセドウ病とも関連している。

頭痛

 頭痛と甲状腺機能低下症の関係は確立されていない。両者とも一般的な疾患であるため、併発する可能性がある。非対照の症例研究では、両疾患を有する患者では甲状腺ホルモン補充療法によって頭痛が改善することがあるが、必ずしも改善するわけではないことが示唆されている。

 甲状腺機能低下症と頭痛との間にわずかな関連性を示唆する研究もあるが、関連性は認められていない研究もある。

以下の記事も参考にしてください

橋本脳症の特徴・治療まとめ