橋本脳症の特徴・診断・治療まとめ

橋本脳症

 橋本脳症(HE)は、抗甲状腺抗体価の上昇を伴う急性または亜急性脳症です。症状は意識障害・発作・混乱などで、甲状腺疾患よりも自己免疫疾患に相当します。血液検査で抗Tg抗体、抗TPO抗体が陽性になることがあり、特に抗NAE抗体が特異的です。治療はステロイドが奏功します。今回、橋本脳症の特徴・診断・治療をまとめました。

橋本脳症まとめ

橋本脳症の診断・治療フローチャート

橋本脳症
AZA=アザチオプリン, MTX=メトトレキサート, CPA=シクロホスファミド

橋本脳症の診断マーカー

抗N 末端 α-エノラーゼ(NAE)抗体

  • 橋本脳症の患者のみに検出
  • 特異度90%、感度50%
  • 血液検査での診断が可能

要旨

  • 橋本脳症(HE)は、抗甲状腺抗体価の上昇を伴う急性または亜急性脳症の症候群である。
  • HEは稀な症候群のように思われるが、認知度が低いかもしれない。橋本甲状腺炎(HT)と同様に、女性の方が男性よりも罹患率が高い。
  • 大部分のエビデンスは、HEは自己免疫疾患であり、甲状腺疾患によるものではないことを示唆している。
  • 症状は、意識障害を伴う劇症型、亜急性型、慢性型で、発作やミオクローヌスを伴うことが多い非典型なものもある。
  • 抗甲状腺抗体価の上昇と他の原因による脳症の除外は、HEの診断を支持するものである。この診断には議論があるが、原因不明の脳症を呈した患者の第二、第三の診断検査として抗甲状腺抗体価を確認し、抗甲状腺抗体価が上昇している場合にはHEの診断を検討することを支持するに足る十分な証拠があると思われる。
  • その他の検査所見は非特異的である。しかし、これらの患者では、MRI、脳波検査(EEG)、脳脊髄液(CSF)検査、その他の臨床検査が脳症の他の原因を除外するために不可欠である。
  • 脳症と抗甲状腺抗体価の上昇があり、脳症の他の原因が厳密に除外されている患者には、免疫抑制療法ではなく、コルチコステロイド療法の初期治療を推奨する(グレード2C)。他の免疫抑制療法は、コルチコステロイドを服用できない患者、コルチコステロイドで難治性の患者、初期治療後に再発した患者に使用されている。
  • ほとんどの患者は良好な転帰を示すが、一部の患者、特に長期の未治療患者では認知障害が持続する。再発した場合には、免疫抑制療法の長期治療が必要となることがある。

背景

 橋本脳症(HE)は、橋本甲状腺炎(HT)に関連するまれな症候群である。もともとは1966年に記載されたが、いまだに議論の余地のある疾患である。HEは、意識レベルの変化、発作、ミオクローヌスを伴う亜急性の混乱が最も多い特徴である。甲状腺機能低下症や甲状腺機能亢進症に伴う認知機能障害とは対照的に、HEは甲状腺の状態変化が中枢神経系に及ぼす直接的な影響ではなく、免疫介在性の障害であると考えられている。

 橋本脳症という用語の適切性については議論があるが、この症候群を説明するために最も広く使われている用語である。”Steroid-responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis”(SREAT)や、より一般的な用語である “nonvasculitic autoimmune meningoencephalitis “もまた、この状態を表現するために使用されている。

病因

 HEのメカニズムは不明である。甲状腺機能低下症や甲状腺機能亢進症と直接関係しているようには見えないが、報告されている患者の多くで発症時に甲状腺機能亢進症を認めている。TSHの増加による中枢神経系への毒性効果が提案されており、一部の患者では、甲状腺機能亢進症であるにもかかわらず甲状腺補充により改善するようである。しかし、これらの症例は例外である。

 HEの大部分は、自己免疫性血管炎やその他の炎症過程を示唆しており、おそらく免疫複合体の沈着に関連しており、脳の微小血管系を破壊している可能性がある。

  • 剖検時の病理学的検査や少数の患者の脳生検では、小動脈や静脈周辺のリンパ球浸潤が確認されている。
  • ほとんどのHE患者はコルチコステロイド療法や他の免疫抑制療法に反応する。
  • 多くの自己免疫疾患と同様に、この疾患は女性に多くみられる。
  • この疾患の本質的な特徴である抗甲状腺抗体の上昇は、活動性の自己免疫過程と一致している。
  • ある研究では、8人の患者のうち7人がHLA B8 DRw3ハプロタイプを有していたのに対し、対照群では30%であった。このプロファイルは、自己免疫疾患を持つ他の患者にも共通している。

 橋本甲状腺炎(HT)とHEとの関係は不明である。関連性は全くないという議論もある。血清中の抗甲状腺抗体の上昇は病的甲状腺炎とよく相関している。しかし、血清中の抗甲状腺抗体価の上昇は健康集団にも多く、若年成人の2~10%、高齢者の5~20%にみられる。したがって、力価の上昇は偶然の所見である可能性もある。

 また、高温・高熱との関係は、一般的な自己免疫疾患の間で見られるものであると主張する者もいる。HT自体は、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、1型糖尿病などの神経学的および全身性自己免疫疾患と関連している。この議論の支持には、HEの症状が甲状腺炎の症状と平行していないという観察が含まれる。さらに、抗甲状腺自己抗体レベルの変化は、神経学的症状や治療による改善とは一貫して対応していない。これらの所見から、自己免疫性甲状腺炎に伴うステロイド反応性脳症(SREAT)の方がこの障害のより適切な呼称ではないかという意見もある。

 自己免疫性甲状腺炎における自己免疫反応の性質は推測されている。少数の患者を対象とした多くの観察と調査により、異なる結論が導き出されている。

  • HEは、抗体を介した直接的な神経細胞傷害に起因する可能性がある。HE患者1人の免疫組織化学的分析では、ヒト大脳皮質と反応する抗神経抗体が検出された。
  • HEは、内皮の炎症または免疫複合体の沈着のいずれかに起因する血管炎である可能性がある。SPECTによる血流障害の所見は、血管の関与を示唆している。
  • HEの潜在的特異マーカーとして、酵素αエノラーゼのアミノ末端に対して発現する自己抗体(抗NAE抗体)が同定されている。ある研究では、橋本甲状腺炎(HT)患者17人中2人の患者に対して、6人中5人のHE患者で反応性が認められた。健康な対照群25人、または他の自己免疫疾患や脳症性神経障害を有する25人の患者では反応性は認められなかった。この抗体の病原性の役割は不明であるが、αエノラーゼは内皮細胞に発現しているため、血管炎を媒介している可能性がある。
  • HEは急性播種性脳脊髄炎(ADEM)に似た一次脱髄過程である可能性がある。このことは、数人のHE患者における病理学的およびMRI所見によって裏付けられており、ADEMと類似した所見が見られる。しかし、白質疾患のMRI所見は、報告されているほとんどのHE患者の典型的なものではない。これらのADEMに類似した症例は、抗甲状腺抗体レベルが偶発的に上昇した患者の急性脱髄性疾患の異常例である可能性がある。
  • HEは免疫複合体疾患である可能性があり、6人のHE患者の研究では脳脊髄液(CSF)中に免疫複合体が認められている。しかし、HEではCSFのIgG indexの上昇が一貫していない。また、髄液検査や神経画像検査では炎症の程度が軽度であることから、この病態とは一致しないと考えられる。
  • 抗甲状腺抗体がHEの病態に関与しているとは考えにくい。抗甲状腺抗体が中枢神経系の抗原を認識しているという証拠はない。一方、抗甲状腺抗体は、ある報告ではHE患者の6人全員のCSFから検出されたが、対照群では検出されなかった。これは、血液脳関門の障害がない場合には、これらの抗体の髄腔内合成の可能性を示唆している。しかし、他の研究では、これらの抗体がHE患者のCSFに確実に存在することは確認されていない。

関連疾患

非血管炎性自己免疫性炎症性髄膜脳炎

 HEよりも報告頻度が低いのは、非血管炎性自己免疫性炎症性髄膜脳炎(NAIM)と命名されている他の自己免疫疾患(例:シェーグレン症候群)における類似の症候群である。HEとNAIMは臨床的・診断特徴的に類似しており、HEはNAIMのサブセットである可能性が示唆されている。脳脊髄液(CSF)中のリンパ球増多は、NAIMの基本的な特徴ではなく、また、報告されているHEの症例の中では比較的まれである。ステロイド反応性脳症は、甲状腺機能亢進症を引き起こす自己免疫疾患であるバセドウ病の1人の患者で報告されている。

急性播種性脳脊髄炎

 急性播種性脳脊髄炎(ADEM)は、中枢神経系の炎症性、おそらく自己免疫性の脱髄性疾患である。

 HEがADEMの一形態であるとする説もある。ある研究では、感染症や手術など、ADEMでも指摘されているようなHEの誘発因子の可能性が高いことが明らかにされている。いくつかの報告されているHEの症例では、MRIや病理学的所見がADEMと類似しているが、ほとんどの症例では類似していない。これらの例外的な症例は、実際には抗甲状腺抗体の偶発的な上昇を伴うADEMの症例である可能性があるように思われる。HEとは異なり、ADEMは単相性疾患であり、一般的に他の自己免疫疾患とは関連していない。

疫学

 2006年に発表されたシステマティックレビューでは、発表されたHEの症例は121例のみであった。しかし、この症候群は十分に認識されていない可能性がある。ある病院ベースの疫学研究では、原因不明の神経症状でHEと一致する患者を対象に積極的にHEのスクリーニングを行い、HEの有病率は10万人あたり2.1人と推定した。

 報告されている症例のうち、初期症状の平均発症年齢は41~44歳(範囲9~78歳)である。女性の罹患率は男性よりも高く、約4対1の割合である。

臨床的特徴

 急性期から亜急性期の意識障害を伴う錯乱が最も多く見られる。2つのパターンが報告されている。

  • 認知機能障害と意識障害の程度が変化する、急性期から亜急性期までの局所的な神経学的障害の複数回の再発を伴う脳卒中様パターンを示す。患者の約25%がこの経過をたどる。
  • 認知症、錯乱、幻覚、傾眠を伴うゆっくりと進行する認知機能障害を特徴とする、びまん性の進行性パターン。症例によっては、昏睡へと急速に悪化する、より劇的な症状を呈するものもある。

 これらの臨床パターンは重複することがある。錯乱や精神状態の変化に加えて、他の神経学的徴候も両群に共通して見られる。

  • 患者の約3分の2が局所性または全身性の強直間代発作を経験する。てんかん重積は12%で報告されている。
  • ミオクローヌスや振戦は最大38%の患者にみられる。ミオクローヌスは焦点性または多焦点性の場合がある。
  • 全身の反射亢進やその他の錐体路徴候は85%の患者にみられる。
  • 精神病、特に幻視が多いが、妄想も25~36%の患者で報告されている。

 疾患の長期予後は、自然寛解型、再発寛解型、進行型のいずれかである。

 HEに関連するまれな症候群には、脳症を伴うか否かにかかわらず小脳症状、孤発性脊髄症、舞踏病がある。感覚神経節障害、脱髄性多発神経障害、および/または筋萎縮を伴う電気生理学的異常を伴う末梢神経障害がHEの個々の症例で報告されている。

 まれな例外を除いて、発熱を伴う全身疾患はない。神経学的症状は、橋本甲状腺炎(HT)と診断されている患者、または以前に診断を受けたことのない患者で起こりうる。臨床的なHTの発症は、HEを発症してから3年後までに起こる可能性がある。

検査

抗甲状腺抗体

 抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPOAb)および/または抗サイログロブリン抗体(TgAb)の血清中濃度の上昇は、HEの必須の検査項目である。しかし、神経症状の重症度と抗体の種類や血清中濃度との間には明確な関係はない。さらに、抗体レベルは治療後に低下することもあれば、低下しないこともある。これらの抗体の健康集団における有病率が2~20%であることを考えると、これはHEに特異的な所見とは考えられない。

 抗甲状腺抗体が脳脊髄液(CSF)中で測定されることはまれである。ある症例研究では、脳症と血清抗甲状腺抗体が上昇した12人の患者のうち9人でCSF自己抗体価が上昇していたことが明らかになった。この著者らは抗体価が極めて高感度であることを示唆した。しかし、他の研究者はHE患者のCSFに抗甲状腺抗体を認めなかった。髄液中の抗甲状腺抗体の特異度と感度は不明である。

甲状腺ホルモン

 甲状腺の状態は、顕性甲状腺機能低下症から顕性甲状腺機能亢進症まで、HEと報告された患者によって異なる。システマティックレビューでは、HE患者の23~35%が不顕性甲状腺機能低下症、17~20%が顕性甲状腺機能低下症であるとされている。約7%は甲状腺機能亢進症であり、残りは甲状腺機能正常である。

脳脊髄液

 CSF検査は患者の約80%で異常である。以下のような所見が指摘されている。

  • 最も多い異常はタンパク濃度の上昇(報告範囲48~298mg/dL)であり、患者の約75%にみられる。100mg/dLを超える例はまれで、約20%の患者に認められる。
  • リンパ球増多(8~169個)は10~25%の患者に認められる。
  • ブドウ糖濃度は正常である。
  • オリゴクローナルバンドは陽性・陰性の両方が報告されている。
  • クロイツフェルト・ヤコブ病に関連した14-3-3蛋白の高値はHEで報告されているが、恒常所見ではない。

脳波検査

 非特異的な脳波(EEG)異常は90~98%の患者に認められ、通常、背景活動の非特異的な徐波化を示している。局所的な鋭波または棘波、一過性のてんかん波はあまり多くない。三相波や前頭部間欠性律動性デルタ活動 frontal intermittent rhythmic delta activity(FIRDA)も報告されている。

 脳波異常はステロイド投与により急速に回復するという報告もあるが、脳波の改善が臨床的な改善よりも遅れているという報告もある。

神経画像検査

 HE患者におけるMRIは通常正常であるが、脳萎縮や皮質下白質における非特異的なT2信号異常を示すことがある。後者は約2分の1の患者で報告されており、ガドリニウムでは増強しない。これは偶発的な所見である可能性があるが、治療によりこれらの所見が縮小または消失したという報告もある。

 例外的なHEの症例では、原発性脱髄を示唆するびまん性または局所的な白質変化のMRI所見が報告されている。その他の所見としては、髄膜増強や両海馬のT2信号異常などが報告されている。

 フォローアップ画像はあまり報告されていない。いくつかの症例では、治療により所見が縮小または消失するようである。

 その他の検査でも非特異的な所見が明らかになる。脳血管造影検査を行った場合、正常である。SPECTでは、局所性、多発局所性、全般性の低灌流を示すことがある。

その他

 CRPおよびESRは、一部の患者で上昇している。ある研究では、20人の患者のうち12人に軽度の肝酵素の上昇が認められた。

鑑別診断

 せん妄症候群や急速に進行した認知症を伴う疾患は、HEと混同されることがある。これらには以下のようなものがある。

  • クロイツフェルト・ヤコブ病
  • 急性播種性脳脊髄炎(ADEM)
  • 中毒性代謝性脳症
  • 髄膜脳炎
  • 精神疾患(うつ病・不安症・精神病)
  • がん性髄膜炎
  • 汎発性脳炎または自己免疫性脳炎
  • 進行性認知症(アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症)
  • 脳卒中または一過性脳虚血発作
  • 脳底型片頭痛または片麻痺性片頭痛
  • 脳血管炎

 ある研究では、抗甲状腺抗体価の上昇を伴う進行性脳症を呈した32人の患者の臨床的特徴を検討した。ステロイドに反応しなかった12人の患者のうち、剖検データのある4人の患者は、後に別の診断を受けていることが証明された。クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症である。注目すべきは、これらはすべて根本治療不可能な疾患である。

診断

 HEの診断には、臨床症状に適合する患者において、抗甲状腺ペルオキシダーゼ抗体(TPOAb)または抗サイログロブリン抗体(TgAb)の上昇が必要である。これらの所見とコルチコステロイドに対する反応により、一般的にこの症候群が診断される。甲状腺ホルモン値を測定する必要があるが、上述のように、HEでは甲状腺機能が変化する。

 他の診断を除外するために必要な検査は以下の通りである。

  • 腰椎穿刺による細菌、ウイルス、真菌、抗酸菌の培養を行う。
  • 脳波検査
  • ガドリニウム造影によるMRI
  • せん妄の通常の原因に対する検査

 HEの治療は免疫抑制療法からなるため、感染症を完全に除外することが特に重要である。その他、あまり日常的ではない診断検査としては、14-3-3-3蛋白(クロイツフェルト-ヤコブ病の可能性)の脳脊髄液(CSF)解析、CSF細胞診、腫瘍性脳症や自己免疫性脳症の可能性のある抗体検査、基礎となる悪性新生物のスクリーニングなどを考慮すべきである。

治療

 HEは通常、副腎皮質ステロイドと甲状腺機能の治療が行われる。この疾患の希少性を考慮すると、最適なステロイド投与量は定義されていない。プレドニゾンの経口投与量は1日50~150mgである。メチルプレドニゾロンの高用量静脈内投与が数人の患者に行われているが、経口コルチコステロイドと比較した場合の有用性は不明である。

 ほとんどの患者(90~98%)がステロイド療法に反応する。症状は通常、数ヵ月で改善または消失する。治療期間と漸減率は、一般的に臨床反応に応じて調節される。一部の患者では、2年にも及ぶこともある。

 何人かの患者は、アザチオプリンやシクロホスファミドなどの他の免疫抑制剤で治療されている。これらの薬剤は一般に、コルチコステロイドに耐えられない患者、またはコルチコステロイド療法の漸減後または漸減中に反応しない、または再発した患者のために使用される。個々の症例では、免疫グロブリンの静脈内投与および血漿交換療法による臨床的改善が報告されている。

 フェニトインなどの抗てんかん薬による発作の治療が一時的な措置として必要な場合がある。患者によっては、発作が抗痙攣薬に反応しないが、ステロイド治療に反応することもある。

予後

 HEの予後は一般的には良好であるが、すべて良好とは言えない。診断が遅れ、そのため治療が遅れた場合、完全な回復が期待できないことが予想されるが、症例研究や報告では、症状が数年続いても治療により改善することが示唆されている。しかし、長期にわたる未治療疾患の患者の約25%に残存する認知機能障害が発生する。

 自然回復は起こりうる。しかし、長期追跡調査のほとんどの報告は、治療を受けた患者である。これらの患者の多くは、数年間の追跡調査でステロイドの使用を中止した後も無症状のままである。20人の患者からなる1つのシリーズでは、8人が治療後にステロイドの使用を中止しても再発はなく、3人が再発してステロイドの追加で治療を受け、9人が寛解を維持するためにステロイドまたは他の免疫調節療法による継続的な治療を必要とした。別の症例研究では、免疫抑制療法の長期使用率が低かった(18例中3例)ことが報告されている。

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