巨細胞性動脈炎の治療まとめ(ステロイド)

巨細胞性動脈炎 治療

 巨細胞性動脈炎の治療はステロイドが第一選択になります。視力低下がない場合はプレドニゾン 1mg/kg 相当、視力障害がある場合はメチルプレドニゾロンのパルス療法を行います。ステロイドが長期または副作用の懸念があるときはトシリズマブやメトトレキサートを追加することがあります。今回、巨細胞性動脈炎の治療をまとめました。

背景

 巨細胞性動脈炎(GCA、Horton病、頭蓋動脈炎、側頭動脈炎としても知られる)は、北米およびヨーロッパで最も多い全身性血管炎である。GCAは高齢者にのみ発症し、70~79歳に発症のピークがある。この疾患の臨床的特徴の多くは、頸動脈の頭蓋外血管分枝の血管炎に起因している。しかし、本疾患は全身に広がり、大動脈が障害され胸部大動脈や腹部大動脈の動脈瘤が発生し、大動脈が障害され四肢の虚血症状が発生することもある。

全身管理

生検または画像で診断確定した患者

 高用量の全身性グルココルチコイドが治療の柱であり、巨細胞性動脈炎(GCA)の診断が強く疑われる場合、特に最近視力を失った、または失う恐れのある患者では、速やかに投与を開始すべきである。側頭動脈生検または他の診断方法をできるだけ早く実施すべきであるが、その実施または結果を待つ間、治療を控えるべきではない。プレドニゾンの副作用が発現した、またはそのリスクが高い患者では、グルココルチコイドを温存する戦略として、トシリズマブ(TCZ)またはメトトレキサート(MTX)の追加がある。

生検および画像診断で診断がつかない患者

 GCAの臨床経過は説得力があるが、診断検査が陰性の場合、GCAの診断は臨床的根拠に基づいて下すことができる。検査には、側頭動脈の生検および/または超音波検査が陰性であることが必要であり、必要に応じて大血管の病変に関する画像検査を行うべきである。代替診断(例:悪性腫瘍や感染症)は除外されるべきである。生検と幅広い画像検査の両方が陰性の場合、GCA の診断はあり得ず、そのような結果に直面してもこの診断を維持するかどうかは慎重に検討されるべきである。

 臨床的にはGCAと診断されているが、証明されていない患者は、一般的にGCAが証明されている患者と同じように扱われる。臨床的にGCAと診断されただけの患者では、グルココルチコイドの漸減期間中に繰り返される頭痛、身体症状、急性炎症反応の上昇の管理が問題となることがある。

全身性グルココルチコイド

有効性

 プラセボ対照試験が行われたことはないが、GCAに対するグルココルチコイドの有効性は、数十年にわたる臨床経験により確立されている。グルココルチコイドは、全身症状や徴候を速やかに改善し、早期に投与すれば、GCAの最も厄介な潜在的合併症である視力低下を防ぐことができる。

 グルココルチコイド治療の視力低下防止効果は、生検で証明されたGCA患者245名を対象としたレトロスペクティブ研究で示されている。永久的な視力低下は34人(14%)に認められ、34人中32人がグルココルチコイド開始前に発症していた。グルココルチコイド投与開始後に発症した新規の2例のうち、1例は投与開始8日後に発症し、もう1例はグルココルチコイド投与開始から3年後、赤血球沈降速度(ESR)が正常であった投与中止から1年後に発症したため、GCAとの関連は考えられなかった。眼科の文献に記載されている生検で証明されたGCA患者144名を対象とした別の研究では、発症時に正常な視力を有していた53名の患者のうち、グルココルチコイドの投与開始後に視力を失った患者はいなかった。発表時に視力を失っていた91人の患者のうち、9人がグルココルチコイド開始後にさらなる視力低下を経験し、いずれも治療開始から5日以内であった。このように、GCAの診断時に視力が正常であれば、グルココルチコイドによる治療により、視力低下のリスクを1%未満に抑えることができる。

 GCAの治療では、グルココルチコイドを毎日投与する必要がある。毎日の投与の重要性は、GCAの治療にMTXを使用した研究の過程で示された。その研究では、グルココルチコイドを交互に投与するように急速に漸減させたところ、98人中8人の患者に新たな視力低下が見られた。また、グルココルチコイドの投与方法に関する別の研究では、症状の管理には1日1回投与の方が交互投与よりも効果的だった。

初期投与量

 GCAの治療におけるグルココルチコイドの有効性は議論の余地がないが、初期投与量とその後の漸減のための最適なレジメン(視力低下を防ぎ、グルココルチコイド関連の副作用を最小限に抑えるレジメン)は正式に評価されていない。この点に関して公表されている推奨事項は、コンセンサスに基づくものである。

診断時に視力低下がない場合

 虚血性臓器障害の症状や兆候(例:視力低下)がない場合は、プレドニゾン 1mg/kg 相当(最大 60mg/日)を 1 日 1 回投与する初期治療を提案する。120人のGCA患者を対象とした集団ベースの研究では、すべての患者が中央値で60mgのプレドニゾンを1日1回投与する初期用量に迅速に反応したことが判明している。それ以前の研究では、1日あたり20〜30mgのプレドニゾンが有効であるとされていた。リウマチ性多発筋痛(PMR)またはGCAの患者230人を含むレトロスペクティブな研究では、GCAの患者を3つの異なるプレドニゾンの用量範囲(1日10〜20mg、1日20mg以上60mg未満、1日60〜90mg)で層別化したサブグループ分析を行ったところ、治療開始後の寛解数、再発率、視覚合併症の進行に違いは見られなかった。眼科医は、80mg/日の範囲で、より高用量を推奨する傾向にある。可逆的な症状が持続または悪化する可能性がある場合は、症状のコントロールが達成されるまで用量を増やすことができる。

 GCA患者にグルココルチコイドのパルス静注を先行して使用することを正当化する証拠は十分ではないが、発症時に視力を失っている患者には使用される可能性がある。164 人の GCA 患者(発症時に眼病変なし)を対象とした無作為化試験では、3 種類の異なるグルココルチコイドプロトコルを比較しても、グルココルチコイドの累積投与量や GCA 合併症の数に違いはなかった。そのうち 2 つのプロトコルは、プレドニゾンの経口投与を前提とした異なるパルスグルココルチコイドレジメンから構成されていた(メチルプレドニゾロン 240mg のパルス静注後、0. 7mg/kg/dayの経口プレドニゾン、または240mgのメチルプレドニゾロン静注後0.5mg/kg/day)、もう一つは経口プレドニゾンのみ(0.7mg/kg/day)で構成されていた。また、眼病変のない患者27名を対象とした小規模な無作為化試験では、グルココルチコイドの初期パルス療法を追加することで、グルココルチコイドの総曝露量が減少し、再発率が低下することが判明した。しかし、これらの無作為化試験はいずれも、眼の合併症の転帰を評価するためにデザインされたものではない。

 患者は通常、グルココルチコイド投与後24〜48時間以内に、多くのGCA関連症状(頭痛、発熱、倦怠感など)の劇的な改善を報告する。ESRやCRPなどの疾患活動性を示す臨床検査値も、通常、治療開始から数日以内に大幅に改善するが、CRPはESRよりもはるかに急速に低下する。十分なグルココルチコイド療法に抵抗を示す患者、特に側頭動脈生検や画像診断が陰性の場合には、GCA の診断を再検討する必要がある。

診断時に視力低下の恐れがある、または視力低下を認める場合

 視覚症状や徴候の原因として GCA が強く疑われる場合には、上記の合併症のない GCA に推奨されているように、メチルプレドニゾロンの「パルス」静注を提案する。推定または証明されたGCAで複視が発生した患者には、高用量グルココルチコイドの初期静脈注射を行うべきである。

 厳密な研究では検証されていないが、この方法は、一度発症するとほとんど元に戻らないGCAによる視覚障害を予防することが極めて重要であるために用いられている。このような視覚障害の厳しい現実は、患者が患部の目で有用な視力を回復することがめったにないということである。様々な程度のGCA関連視覚障害(90%以上の患者が前部虚血性視神経症[AION]による)を有する84人の患者(114眼)を対象としたレトロスペクティブレビューでは、グルココルチコイドの静脈内投与後に経口治療を受けた患者(41人)とグルココルチコイドの経口投与のみを受けた患者(43人)を比較しても、視力の改善には差がなかった。視力の改善は、視力と中心視野(動体視力計とアムスラーグリッドによる)の両方が改善したと判定された4%の眼(グルココルチコイドの静脈内投与を受けた3名の患者とグルココルチコイドの経口投与を受けた2名の患者)でのみ観察された。他の多くの研究が、この悪い結果を証明している。注目すべきは、患者が認識し、視力検査で指摘した改善は、網膜や視神経の機能の真の回復を反映しているのではなく、後天的で永久的な視覚障害に対する偏心的代償である可能性がある。

 既存の視力低下は、グルココルチコイド治療を開始したにもかかわらず、約10%の患者で進行する可能性があり、通常は治療開始後1週間以内に進行する。

グルココルチコイドの漸減

減量のアプローチ

 高用量プレドニゾンの開始用量を少なくとも2週間、4週間以上維持する。症状は通常、治療によって速やかにコントロールされるが、グルココルチコイドの漸減が早すぎると、疾患が再燃する。プレドニゾンの初期投与量が60mg/日の場合、症状や徴候が後退し、ESRとCRPが正常または正常に近い範囲まで低下していれば、一般的に2週間後には50mg/日、4週間後には40mg/日に減量することができます。その後、2週間ごとに5mgずつ徐々に減量して20mg/日とし、疾患活動の再燃が見られない場合は2週間ごとに2.5mgずつ減量して10mg/日とする。1 日の投与量が 10mg になった後は、プレドニゾンの漸減速度を遅くして、6 ~ 12 ヶ月の間、徐々に投与量を減らしていく必要がある。1日の投与量が10mg以下になったら、1ヶ月ごとに1mgずつ漸減していくことも検討できる。

 疾患の再発は、1日20mg以上の用量ではまれであるが、それ以下の用量ではより頻回に発生する。

疾患活動性のモニタリング

 GCA治療の最も困難な点の1つは、グルココルチコイドを漸減する際に再発を正確に特定することである。ESRやCRPなどの急性期反応物質は、臨床的な意思決定の補助として有用である。特に初期治療においては、グルココルチコイドの用量を減らすたびにESRとCRPを測定することが理想的である。

 ESRまたはCRPの上昇が、再燃GCAを示唆する症状または所見を伴わない場合、検査結果のみに基づいてグルココルチコイドの投与量を反射的に変更すると、グルココルチコイド治療の期間が不必要に長くなり、グルココルチコイドの累積投与量が増加し、治療関連の副作用が発生する可能性が高くなる。

 ESRとCRPは、いずれもGCAのバイオマーカーとしては不完全なものである。ESRは通常、年齢とともに上昇し(80歳で40mm/時の値は正常かもしれない)、一部の患者では、GCAとは無関係の血清タンパク質の異常がESRを上昇させることがある。例えば、モノクローナル・ガンモパチーや肝疾患に続発する高ガンマグロブリン血症などである。GCAの疾患活動性の評価においてESRとCRPを直接比較したことはないが、臨床経験からはCRPの方が有用であると考えられている。

再発時の治療

 GCAの再発は、患者が当初の症状を思い出すような症状を再発した場合、GCAまたはPMRの診断に適合する新たな症状が発生した場合、または急性期反応物質の顕著な上昇が見られた場合に疑う必要がある。ESRやCRPの上昇は、必ずしも疾患の再燃を示すものではないが、これらの上昇が見られた場合には、綿密な臨床経過観察を行い、疾患の再発を示す症状について患者に質問する必要がある。

 疾患活動の再発に対しては、再発の性質に応じてグルココルチコイドの投与量を増やす必要がある。GCA に起因する視覚症状(一般的に、最初の診断から数週間以内に発生する)に対しては、プレドニゾンを 30~60mg/日に増量し、さらにパルス投与が必要となる場合もある。PMR の症状に対しては、プレドニゾンの 1 日の投与量を 5~7.5mg/日と大幅に減らすことが適切である。

 GCAにおける再発の発生率に関する報告は、いずれも三次医療センターから集められたもので、34~74%と大きな差がある。これは、再発の定義についてコンセンサスが得られていないことが一因となっている。急性期反応物質の無症状の上昇をGCAの再燃とみなした解析もあれば、急性期反応物質の上昇を伴わない症状の再燃のみを対象とした解析もあった。すべての研究で、PMRの出現はGCAの再燃と解釈された。

 データ収集の不均一性にもかかわらず、いくつかの臨床的ポイントについては一致している。GCA の再発の大部分は、プレドニゾンの用量が 20mg/日以下の場合に起こり、治療開始後 1 年目に最も多く見られる。再発の最も多い症状は、頭痛とPMRである。その他の症状としては、顎跛行、虚血性四肢症状、全身症状の再発などがある。急性期反応物質の上昇が持続し、他の原因の説明がつかない場合、特に全身症状を伴う場合は、基礎疾患である大血管の血管炎を考慮し、高度な画像診断を行う必要がある。最後に、重要なことだが、大量のグルココルチコイドを毎日投与した後に視力低下が起こるのは例外的である。

 貧血、ESRおよびCRPの著しい上昇によって示される、初期の激しい急性期反応は、再発のリスク増加と関連している。

 GCAの後期再発(および再燃)は、グルココルチコイド治療の長期化につながることが報告されている。ある研究では、患者の2分の1が5年後も治療を続けていた。グルココルチコイド治療の総期間に関する他の推定値は、1年から2年の範囲であり、これはより臨床的な実践と一致している。

グルココルチコイド治療のリスク

 グルココルチコイドの大量投与や慢性的な治療のリスクはよく知られている。1950年から1991年に診断された120人のGCA患者を対象とした集団ベースの研究では、86%が少なくとも1つの有害事象を経験しており、その中には後嚢下白内障、骨折、感染症、高血圧、糖尿病、骨壊死などが含まれていた。プレドニゾン7.5mg/日の投与量に達するまでの治療期間の中央値は6カ月だった。有害事象は年齢やグルココルチコイドの累積投与量の増加と相関していたが、初期投与量の増加とは相関していなかった。グルココルチコイドの他の副作用は、あまり挙げられていないが、体重増加、脱毛、毛細血管の脆弱化などがあり、これらは患者にとって懸念材料であり、明確な病的状態でもない。後者は、抗血小板療法や抗凝固療法を受けている高齢者では特に問題となりうる。

 グルココルチコイドの潜在的な毒性は、GCAの治療、特に視力低下の予防において疑いの余地のない価値があるにもかかわらず、グルココルチコイドを節約する戦略の模索につながっている。