巨細胞性動脈炎の治療まとめ(ステロイド代替薬)

巨細胞性動脈炎 代替薬

 巨細胞性動脈炎(GCA)の代替薬は、グルココルチコイド関連の毒性が続いている、または予想される状況で使用されることがあります。選択肢としては、トシリズマブやメトトレキサートがあります。今回、巨細胞性動脈炎の治療(代替薬)をまとめました。

代替薬の適応

 グルココルチコイドを温存する薬剤を追加する適応症は以下の通りである。

  • 病前の重篤な疾患の存在
  • 治療期間中にグルココルチコイドに関連した重大な副作用が出現した場合
  • 再発性でグルココルチコイドの長期使用が必要な場合

 治療中の糖尿病、骨粗鬆症、著しい肥満がある場合は、グルココルチコイドを併用しない戦略を早期に検討すべきである。

 グルココルチコイドの用量を少し調整し、グルココルチコイドの漸減を少し遅らせるだけで再発する頭痛などの症状は、補助的な治療を行う理由にはならない。同じことが、低用量のグルココルチコイドだけで治療が可能なリウマチ性多発筋痛(PMR)の出現にも当てはまる。グルココルチコイドを温存する薬剤を追加する前に、再発した症状が明らかにGCAに起因するものであり、他の診断を除外する必要がある。

薬剤の選択と実用上の注意点

 グルココルチコイドを温存する薬剤としては、トシリズマブ(TCZ)またはメトトレキサート(MTX)が選択肢となる。公表されているデータと臨床経験に基づき、禁忌がなければTCZをグルココルチコイド温存剤として使用することを推奨する。

 GCAの管理にTCZを使用する際の実際的な懸念は、急性期反応物質への影響に関するものである。インターロイキン(IL)-6は、肝での急性期タンパク質の合成を誘導することにより、急性期反応の主要な促進因子となっている。IL-6を遮断すると、通常、ESRおよびCRPが完全に正常化するため、TCZを使用している患者のGCAの評価は、臨床評価と、大血管に病変がある場合には定期的な画像検査に頼らざるを得ないという結果になる。このように、GCAの活動性を示す信頼性の高いマーカーは、まだ見つかっていない。

 TCZをすべてのGCA患者の日常診療に導入すべきかどうか(治療開始時にグルココルチコイドと同時に投与すべきかどうか)は、確立されていない。TCZの無作為化比較試験では、TCZは治療開始時に投与されたが、本薬の長期的な安全性および有効性を十分に定義するためには、さらなる試験が必要である。現時点では、TCZは、グルココルチコイドの毒性のリスクが高い患者、治療期間中にグルココルチコイドに関連する副作用が発生した患者、または疾患が再発した患者の個々の管理のために確保している。

 MTXの有効性はそれほど高くないが、個々の患者にはその使用が支持される。MTXと高用量のグルココルチコイドを同時に使用する場合は、Pneumocystis jirovecii肺炎(PCP)の予防薬を使用する必要がある。GCAのグルココルチコイド療法にMTXをルーチンに追加することは推奨されない。

トシリズマブ

 IL-6受容体拮抗薬であるTCZのGCA治療への使用は、IL-6が疾患の病因に重要であるという証拠から提案された。TCZは、関節リウマチと同じ投与方法で使用することができる。最適な治療のタイミングと期間はまだ不明である。

 グルココルチコイド温存療法としてのTCZの有益な効果は、2つの無作為化試験で証明されている。ある企業主導試験では、GCA患者251名が、週1回または隔週でTCZの皮下注射を行い、26週間のプレドニゾンの漸減を併用する群と、プラセボを26週間または52週間にわたってプレドニゾンの漸減を併用する群に無作為に割り付けられた。重篤な視神経虚血の所見がある患者は本試験に登録されなかった。52週目に持続的な寛解が得られたのは、毎週投与TCZ群では56%、隔週投与TCZ群では53%であったのに対し、26週かけて漸減したプラセボ群では14%、52週かけて漸減したプラセボ(プレドニゾンのみ)群では18%であった。TCZの各群における52週間のプレドニゾン累積投与量の中央値は1862mgであったのに対し、26週で漸減したプラセボ群では3296mg、52週で漸減したプラセボ群では3818mgであった。重篤な有害事象は、プラセボ群で多く見られ、そのほとんどが感染症に関連していた。また、TCZを隔週で投与した群では、前部虚血性視神経症(AION)が1例発生したが、グルココルチコイドの投与により消失した。

 TCZによる最適な治療期間は不明であり、TCZ治療が疾患経過に及ぼす長期的な影響に関する情報は限られている。小規模な前向き観察研究では、第2相試験のTCZ群に属する患者のうち、52週間の治療後に寛解した17名を追跡調査した。患者の約半数(17名中8名)は平均6ヵ月後に再発したが、他の患者は平均28ヵ月の追跡調査で寛解状態を維持した。すべての患者でMRAが実施され、下行大動脈の壁の増強は追跡調査でもすべての患者で持続していた。

 TCZがGCAの基礎的な病態生理に対して抑制的ではなく根本的な効果を持つかどうかはまだ不明である。症例報告では、TCZで見かけ上寛解していたGCA患者が術後の心筋梗塞で死亡し、死後の検査で大動脈、鎖骨下動脈、右上側頭動脈に活動性の動脈炎があることが判明した。TCZには、日和見感染のリスクに関する警告がある。

メトトレキサート

 グルココルチコイドによる治療を受けているGCA患者において、MTXとプラセボを比較した3つの無作為化試験では、結論が分かれた。注目すべき点は、これらの試験で使用されたMTXの用量は、現代の基準では週に10mg~15mgと低用量であったことである。これらの3つの試験から得られた161名の患者レベルのデータのメタアナリシスでは、MTXの追加使用により、無作為化後48週間のグルココルチコイドの累積投与量が統計的に有意に減少し(プレドニゾンまたはそれに相当するものの累積投与量が842mg減少)、初回および2回目の再発率が低下し、グルココルチコイドを使用しない寛解を達成する確率が高くなることが示唆された。副作用については、2つの治療群間で差はなかった。MTXのプラセボに対する優位性は、24~36週後にのみ現れた。3つの研究の方法論のシステマティックレビューでは、MTXの併用による有益性を報告した最も質の高い試験であると結論づけられた。

 これらの結果は、臨床経験と一致しており、MTXは、せいぜいGCAの管理に中程度の効果しかないことを示唆している。

その他の薬剤

 グルココルチコイドを温存するいくつかの他の薬剤は、GCAの補助的治療として有効であると報告されているが、効果が小さいこと、毒性の可能性があること、対照群がないこと、または研究した患者の数が少ないことから、その使用を支持することはできない。

アバタセプト

 GCAにおける側頭動脈の典型的な炎症性浸潤部に活性化CD4+T細胞が存在することに基づいて、T細胞のコスト刺激を遮断するアバタセプトの試験が提案された。新たにGCAと診断された患者または再発した患者を対象とした第2相無作為化二重盲検試験では、49名の患者が登録され、プレドニゾンとアバタセプトを1日目、15日目、29日目、56日目に静脈内投与された。12週目には41名の患者が寛解し、毎月アバタセプトを投与する群とプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。プレドニゾンは標準的なスケジュールで漸減され、28週目までに中止された。プラセボと比較したアバタセプト治療を受けた患者の12カ月時点での寛解維持率は、48%対31%であり、ボーダーラインの有意性が認められた(p=0.049)。感染症を含む有害事象については、両群間で差はなかった。

 GCAの補助的治療としてのアバタセプトの役割については、さらなる研究が必要である。

アザチオプリン

 単一施設において、GCA、PMR、またはその両方を有する31名の患者を対象に、アザチオプリン150mg/日とプラセボの二重盲検無作為化比較試験を実施したところ、52週目の平均プレドニゾロン投与量がわずかながら統計学的に有意に減少した(1.9mg/日±0.84対4.2mg/日±0.58)。この試験を完了したのは20名の患者のみだった。

ウステキヌマブ

 Tヘルパー(Th)1およびTh17細胞は、GCAの発症に重要な役割を果たしていると考えられている。ウステキヌマブは、Th1を促進するサイトカインであるIL-12およびTh17を促進するサイトカインであるIL-23を阻害することから、GCAの治療に使用できる理論的根拠となっている。難治性GCA患者14名を対象としたウステキヌマブの非盲検試験では、プレドニゾロンの投与量が中央値の20mg/日から5mg/日に減少し、4名の患者がグルココルチコイド治療を完全に中止した。

シクロホスファミド

 シクロホスファミドは、全身性血管炎の治療に広く使用されている。いくつかの小規模な非対照研究では、グルココルチコイドに関連する副作用のリスクが高く、他の免疫抑制剤や免疫調節剤によるグルココルチコイドを温存する治療に十分な効果が得られない患者のGCAに有用であることが示唆されている。システマティックレビューでは、解析対象として103件の発表例が挙げられている。シクロホスファミドの主な適応症は、グルココルチコイド依存症または再発性疾患で、経口または静脈内で投与された。報告された患者のほとんど(86%)は奏効したが、22%は免疫抑制剤の維持療法にもかかわらず再発した。副作用は患者の3分の1に認められ、12.5%が感染症や細胞減少のために治療を中止した。肝炎による死亡が1件報告されている。

その他

 小規模、非対照、レトロスペクティブなシリーズでは、GCA の管理にダプソン、レフルノミド(アラバ®)、IL-1 阻害薬の有用性が提案されている。

 抗TNF 療法の有用性の欠如-GCA は肉芽腫性の炎症を特徴とするため、腫瘍壊死因子(TNF)阻害が適切な治療アプローチであると思われる。しかし、TNF阻害に関するいくつかの小規模な無作為化試験では、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブがGCA患者に効果がないことがわかっている。一例として、寛解の維持を目的としたインフリキシマブの多施設共同無作為化プラセボ対照試験では、44名の患者が調査された。プレドニゾンによる寛解後、患者はインフリキシマブ5mg/kgとプラセボに2:1の割合で無作為に割り付けられた。22週目の中間解析では、インフリキシマブは再発した患者の割合を減少させないことが示された(43%対プラセボの50%)。さらに、プレドニゾンを10mg/日まで漸減しても再発しない患者の割合は、インフリキシマブでは増加しなかった(61%対75%)。その結果、本試験は早期に中止された。フォローアップ期間中、再発しなかった患者の割合、プレドニゾンの累積投与量、有害事象の発生率に治療群間の差は認められなかった。