軽度認知障害に対するフェルラ酸と西洋当帰エキス(フェルガード®)の効果

セイヨウトウキ

 フェルガード®は米ぬかの抽出物である天然ポリフェノール「フェルラ酸」を主要成分とする栄養補助食品です。また、西洋当帰と呼ばれるセリ科の植物エキスも含まれています。フェルラ酸はアミロイドβ(Aβ)蓄積やAβ誘発神経細胞の損失を減少させ、西洋当帰はアセチルコリンエステラーゼの活性を低下させる報告があります。今回フェルガード®の軽度認知障害に対する予防効果について、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照前向き試験の報告を紹介します。

J Alzheimers Dis Rep. 2020 Sep 18;4(1):393-398. doi: 10.3233/ADR-200211.

要旨

 筆者らは、軽度認知障害(MCI)のためにフェルラ酸と西洋当帰エキス(フェルガード ®)を含むサプリメントを検討する多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照プロスペクティブ試験を実施した。フェルガード®服用群では、24週間後のMini-Mental State Examination (MMSE)スコアは、服用群で有意に改善した(p = 0.041)。プロトコールごとの集団では、MMSEは24週時点で、服用群で有意に良好であり(p=0.008)、反復測定の混合効果モデル(MMRM)では有意差が認められた(p=0.016)。ADAS-Jcogは24週目(p = 0.035)と48週目(p = 0.015)で、服用群で有意に良好であり、MMRMは有意であった(p = 0.031)。フェルガード®はMCIに有用である可能性がある。

背景

 軽度認知障害(MCI)は、日常生活の道具的活動または日常活動の障害を伴わない認知機能障害の存在によって特徴づけられる。現在、MCIには身体的および認知的運動および適切な栄養が推奨されているが、これらの治療法の有効性は満足のいくものではない。そのため、機能性食品やサプリメントなど、より良い治療法を見つけるための努力が続いている。

 フェルラ酸は植物の細胞壁に含まれる植物性化学物質である。最近の研究では、フェルラ酸がフリーラジカル、慢性炎症、βセクレターゼの転写を減少させ、その結果、アミロイドβ(Aβ)蓄積やAβ誘発神経細胞の損失を減少させることが示されている。

 アンゼリカは、セリ科の二年草である。Angelica gigas Nakai(オニノダケ)の根からの抽出物として単離されたクマリン系化合物decursin, decursinol, decursinol angelateは、in vitroおよびin vivoの両方の条件下で神経保護および認知機能向上効果を示し、A. archangelica(西洋当帰エキス)はアセチルコリンエステラーゼの活性を低下させる。

 ある非盲検試験では、前頭側頭葉変性症とレビー小体型認知症を対象に、フェルーガード®100M(FG)を1日1回投与すると、妄想、幻覚、攻撃性、不安などの認知症の行動・精神症状が改善されることが示されている。別の非盲検試験では、MCIの参加者にFGを経口投与したところ、ベースラインからの変化は有意ではなかったものの、24、48、96週目にわずかな認知機能の改善が認められた。今回の研究では、二重盲検プラセボ対照試験でMCI患者の認知機能に対するFGの効果を調査した。

方法

 MCI基準に基づき、Mini-Mental State Examination(MMSE)スコア≧24、Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale, Japanese version(ADAS-Jcog; 11項目、合計スコア70)スコア3-10、Mild Cognitive Impairment Scale(MCIS)スコア≦49.8、Clinical Dementia Ratingスコア=0.5、Geriatric Depression Scale15項目スコア≦10のMCIを有する65歳から85歳の参加者を登録した。対象者は、MMSE、ADAS-Jcog、MCISの3つの尺度のうち2つ以上で、のスコアリング基準を満たすものとした。

 除外されたのは以下の患者である。1)認知症、2)神経変性疾患、3)認知機能障害の治療薬投与済み、4)本試験開始前1年以内に認知機能に影響を与えるサプリメント、5)うつ病の既往歴と治療歴、6)他の医学的前向き研究への参加、7)甲状腺機能低下症、ビタミン欠乏症(B1、B6、B12、葉酸)、特発性正常圧水頭症、頭部外傷、てんかん、脳炎による認知障害、8)統合失調症、アルコール依存症、薬物依存症などの精神疾患の既往、9)HbA1c≧8.0の糖尿病、10)メタボリックシンドローム、11)悪性新生物、急性炎症、重度の貧血、肝機能障害、腎機能障害、12)責任医師による試験に不適格と判断されたもの。

 各参加者またはその家族は、試験の目的と手順についての詳細な説明を受けた後、書面によるインフォームドコンセントを行った。

サプリメント

 フェルラ酸と西洋当帰エキスを含むサプリメント(Feru-guard ® 100 M; FG)とプラセボは、グロービア株式会社(Glorovia Co, Ltd.)から提供された。FGの1日投与量は、フェルラ酸200mgと西洋当帰エキス40mgを含んでいた。プラセボ1日量は、ステアリン酸カルシウム8.4mgとデキストリン271.6mgを含有していた。参加者は試験期間中、毎日朝食前と夕食前にサプリメントまたはプラセボを服用した。

 急性毒性については、外部委託先の試験機関で検討されており、げっ歯類におけるLD50は、フェルラ酸で2g/kg以上、西洋当帰エキスで600mg/kg以上と報告されている。フェルラ酸と西洋当帰エキスは、米ぬかと西洋当帰根から抽出・精製され、製造会社によって品質が厳しく管理されている。国内では、これまでに5万人以上がフェルガード®を120万箱以上摂取しているが、重篤な有害事象は報告されていない。

試験デザイン

 本試験は、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の前向き試験である。収集したデータは、グロービア社の従業員がオンラインシステムに入力した。データは盲検化されているため、入力者がデータを評価することはできない。データはすべてセキュリティコード付きのインターネットシステムで厳重に管理され、セキュリティキーを開けないと閲覧できないようになっている。

 試験計画書では、2016年9月1日から2021年6月30日までに200名の参加が予定されており、試験期間はエントリー後2年間となっていた。しかし、2019年3月に厚生労働省から新たな治験法が発表されたため、2018年12月31日に試験を終了する必要があった。そのため、試験期間は48週間に制限され、最終的な登録者数は56名となった。

臨床評価

 ADAS-Jcog、MMSE、MCIS評価をベースライン、24週、48週に実施した。ベースライン時に身体検査と血液検査、心電図、MRI検査などの臨床検査を実施した。血液検査は、全血球数、血中尿素窒素、クレアチニン、総ビリルビン、GOT、GPT、γ-GTP、ALP、低密度リポ蛋白コレステロール、高感度CRP、HbA1c、甲状腺刺激ホルモン、F-T4を測定した。

 認知機能に対するFGの効果を評価する主要転帰指標はADAS-Jcogスコアであり、副次的転帰はそれぞれ24週目と48週目のMMSEスコアとした。アポリポ蛋白E(ApoE4+およびApoE4-)群における各スコアの評価も副次的転帰に含まれた。ApoE遺伝子型は、ベースラインで採取した血液サンプルを用いてポリアクリルアミドゲル電気泳動により決定した。

統計解析

 統計解析は、Mann-Whitney U 検定または Wilcoxon 符号付き順位検定を用いて行った。24週から48週までの平均スコアの変化を、反復測定混合効果モデル(MMRM)を用いて両群間で比較した。すべての統計解析は、SAS バージョン 9.4 (SAS Institute Inc. (Cary, NC, USA))を使用して、外部委託先(株式会社呉羽特殊研究所、東京)により実施した。両側検定を用い、有意性をp<0.05とした。

結果

 合計56人が無作為に割り付けられた。フォローアップデータが不十分であったため、9例(服用群5例、プラセボ群4例)を除外した。そのため、47例をintention-to-treat(ITT)集団として検討した。さらに、データキーを開く前にITT集団から除外されたのは7例であり、3例は組み入れ基準を満たさないと判断され、1例は正常と判断され、1例は試験開始前に既にFGを服用していたことが判明した。また、2例はアドヒアランス不良により脱落者として除外された。そこで、プロトコール(PP)ごとに40名のデータを解析した。

 ITT集団では、ベースライン時のADAS-Jcog、MMSE、MCISのスコアは、服用(FG)群とプラセボ群で差がなく、十分な無作為化が行われていたことが示された。ITT集団では、ADAS-Jcogの項目スコアを含めたADAS-Jcogスコア(主要評価項目)には群間差はなかったが、MMSEスコア(副次評価項目)は24週時点でプラセボよりも服用群の方が有意に良好であった(p=0.041)。

 PP集団の解析では、ベースライン時のMCISとADAS-Jcogの単語認識はプラセボの方が有意に良好(それぞれp=0.048、p=0.04)であったが、フォローアップデータとMMRM解析では有意ではなかった。

 ADAS-Jcogのスコアは、PP集団のプラセボ群よりも服用群の方が24週目(p=0.035)と48週目(p=0.015)で有意に良好であった。MMRM解析では24週目と48週目の平均スコアの変化に有意な群間差が認められた(p=0.031)。

 ADAS-Jcogの各項目のサブ解析では、単語想起は24週時点で、服用群で有意に改善し(p=0.048)、志向性は48週時点で、服用群で有意に改善した(p=0.026)。それ以外の項目では、統計的な差は認められなかった。

 また、MMSEスコアもPP集団では24週時点で服用群の方が良好であり(p=0.008)、MMRMも有意差を示した(p=0.016)。

 ApoE4+群とApoE4-群の間のクラスタ分析はすべて陰性であった。MMSEスコア、ADAS-Jcogスコア、ベースライン時年齢を用いたクラスタ解析でも有意差は認められなかった。臨床診察および検査室での観察では、副作用は認められなかった。

考察

 MCISとADAS-Jcogの単語認識はPP集団のベースラインで統計的差を示したが、24週目と48週目では有意差は認められず、MMRMでも有意差は認められなかった。したがって、これらの所見はFGの優位性を損なうものではないと考えている。

 フェルラ酸はAβフィブリルを直接不安定化させ、Aβの凝集を抑制する。フェルラ酸とAβの相互作用は、凝集プロセスの初期段階で発生し、ペプチドの自己組織化の崩壊は、非フィブリル性の非晶質凝集体形成の方向転換をもたらす。しかし、その生体利用能はまだ解明されていない。

 Angelica(アンゼリカ)に含まれる有効な分子の一つがdecursinである。抗酸化作用や抗炎症作用に加えて、グルタミン酸処理したラット皮質細胞におけるカルシウム流入を低下させることが明らかになった。さらに、decursinは、Aβ25-35処理したPC12細胞において、カスパーゼ-3活性を抑制することで、アポトーシスを大幅に抑制した。さらに、decursinはミトコンドリア膜電位を低下させ、活性酸素の産生を抑制し、チトクロムcの産生を抑制した。decursinの神経保護効果は、カイニン酸誘発性神経毒性に対してより高く、アセチルコリンエステラーゼの有意な阻害作用を示した。このように、フェルラ酸と西洋当帰エキスは、ADの様々な病態メカニズムを軽減するように見える。

 FGがMCIからADへの転換を遅らせることができるかどうかを調べることは興味深いことであろう。前述のMCIに対するFGの効果の研究では、年間約8.35%の転化率が示唆された。Alzheimer’s Disease Neuroimaging Intiative(ADNI)では18.3%であり、日本のADNIでは28.8%であった。このように、FGはMCIから認知症への転換を遅らせる可能性がある。このことを確認するためにはさらなる研究が必要である。

 本研究の限界の一つは、無気力MCIと非無気力MCI、あるいはAD型と非AD型MCIを区別できなかったことである。今後の研究では、これを行う予定である。

 結論として、今回の研究では、MCIを有する高齢者の認知機能に対するフェルラ酸と西洋当帰エキスの臨床的有効性が示された。