ファブリー(Fabry)病の臨床的特徴と診断まとめ

Fabry病

 ファブリー病は、α-ガラクトシダーゼA欠損によるライソゾーム病です。四肢末端の異常知覚、被角血管腫が特徴的で、重篤な合併症として心疾患、脳血管障害、腎障害があります。今回、ファブリー病の臨床的特徴と診断をまとめました。

背景

 ファブリー病は、アンダーソン・ファブリー病とも呼ばれ、最も多いライソゾーム病(リソソーム蓄積症)である。ファブリー病は、X連鎖性の先天性糖脂質代謝異常症であり、様々な細胞でグロボトリアオシルセラミド(Gb3)がリソソームに蓄積され、それによってこの疾患の不定形な症状を引き起こす。親水性の脱アシル化誘導体であるグロボトリアオシルスフィンゴシン(lysoGb3)は、細胞毒性、炎症促進、線維化促進作用を持つと考えられている。

疫学

 古典的ファブリー病の有病率は、男性の1:8454から1:117,000と推定されており、この疾患はすべての民族および人種グループに見られる。

 ファブリー病の有病率は、確認が不完全であることから、おそらく過小評価されている。これは以下の理由によるものと思われる。

  • 本疾患の症状は非特異的である。
  • 臨床医は本疾患の希少性を考慮して診断を行わないことが多い。
  • 誤った診断がなされることが多い。例えば、Fabry Outcome Surveyに参加したヨーロッパのファブリー病患者366人では、症状が出てから正しい診断が下されるまでの平均時間は、男性が13.7年、女性が16.3年と推定されている。

 臨床症状の発現に頼らない大規模な遺伝子スクリーニングプログラムは、ファブリー病がこれまで考えられていたよりも多いことを示唆している。古典的なファブリー病の症状に関連する変異は、男性の約1/22,000から1/40,000に存在し、非典型的な、いわゆる「遅発性」の症状に関連する変異は、男性の約1/1000から1/3000、女性の約1/6000から1/40,000に存在する。アメリカやヨーロッパでは、最も多いのはA143T変異体で、イリノイ州の新生児では8454人に1人の割合で発生している。台湾では、創始者効果に関連した介在配列変異(IVS4 +919G>A)が異常に発生しており、男性の新生児では1600人に1人、女性の新生児ではその2倍の割合で存在している。

病態

 ファブリー病の代謝異常は、リソソームのヒドロラーゼであるα-ガラクトシダーゼA(α-Gal A)の欠損であり、主にグロボトリアオシルセラミド(Gb3)などの糖脂質のαD-ガラクトシル部位からの末端ガラクトースの加水分解切断を触媒する。臨床的に重要なファブリー病が発症するα-Gal A活性の閾値は、平均的な正常対照の30~35%と考えられている。古典的なファブリー病の男性は、ほとんどの場合、α-Gal A活性が正常な平均値の1%未満である「ヌルミュータント」である。α-Gal A活性が高いのは、女性や非定型の変異体であることが多い。酵素活性と疾患の症状との間には、不正確ではあるが関係があり、酵素活性はファブリー関連の合併症を発症する可能性の主要な予測因子である。

 Gb3は、グロボシドの分解経路の中間体である。グロボシドは、赤血球膜や腎臓の主要なスフィンゴ糖脂質で、セラミドに3つの糖残基とN-アセチルガラクトサミン残基が結合した構造をしている(セラミド-Glc-Gal-GalNAc)。グロボシドは、特に脾臓、肝臓、骨髄などのリソソームで代謝される。顕著なα-Gal A活性がなくても、Gb3は様々な細胞や組織に蓄積する。Gb3の組織への蓄積は、白血球や他の多くの種類の細胞におけるα-Gal Aの残存活性と逆相関している。Gb3の親水性の脱アシル化誘導体(リゾGb3とその類縁体)は、細胞毒性、炎症促進、プロフィブロティック作用を持つと考えられている。

 Gb3の蓄積は、特に血管内皮(通常の460倍までのレベル)、血管平滑筋細胞、周皮細胞で顕著である。これらの細胞にスフィンゴ糖脂質が沈着すると、平滑筋細胞の死、血管の閉塞、虚血、梗塞などの原因となる。

 また、自律神経節、後根神経節、腎糸球体細胞、尿細管細胞、間質性細胞、心筋細胞、血管平滑筋細胞、角膜の血管・リンパ管内皮細胞、弁膜線維細胞、心臓伝導線維などにGb3が蓄積すると、様々な症状が現れる。実際の臨床症状は臓器ごとに大きく異なり、これは組織ごとにスフィンゴ脂質の代謝速度が異なることを表していると考えられる。

 Gb3の沈着は、この病気の症状の一部にすぎず、まだ説明のつかない他の要因も寄与しているかもしれない。ファブリー遺伝子型が確認され、皮膚生検を受けた57人の症状のある女性患者のある報告では、光学顕微鏡で内皮細胞に目に見える糖脂質の蓄積が見られたのは1人だけで、10〜50%は他の細胞タイプに軽度の蓄積が見られた。これらの女性の90%に心臓、腎臓、または脳血管の異常が記録されていたが、本研究ではこれらの重要な標的器官は生検されなかった。

遺伝形式

 ファブリー病は,X染色体の長腕(Xq22.1領域)に位置するα-ガラクトシダーゼA(α-Gal A;ガラクトシダーゼα[GLA])遺伝子の病原性変異によって発症し、X連鎖性疾患として遺伝する。このような遺伝様式は、罹患した家族に重要な臨床的特徴をもたらす。

  • ファブリー病の男性はヘミ接合型で、ヘテロ接合型の娘にはファブリー遺伝子変異が受け継がれるが、息子には受け継がれない。一般的には、男性の方が女性よりも重症度が高い。
  • ファブリー病の女性は、ファブリー遺伝子の突然変異を持つヘテロ接合体であり、50%の確率で娘または息子に遺伝子が受け継がれる。女性のヘテロ接合体は、無症状の疾患から男性に似た重篤な表現型まで、様々な疾患経過を示す。このような表現型の変化は、X染色体の不活性化がランダムに起こることが主な原因であると考えられている。ヘテロ接合の女性の表現型が極端なのは、少なくとも部分的には、X染色体の不活性化が歪んでいる(ランダムではない)例を示している。したがって、症状の重さや臓器への影響は、どの臓器や組織の細胞のかなりの部分で変異遺伝子が活性化されているかによって決まる

 GLA遺伝子には1000以上の変異が確認されている[26。ほとんどの血族は特定の、つまりprivate mutationを持っており、de novoの突然変異はまれである。症状の重さは、家族内の特定のGLA遺伝子変異に応じて、個人によって異なる可能性がある。遺伝子型と表現型の相関関係を確立しようとする努力は、ほとんどの家族がprivate mutationを有しており、同じ突然変異を有する患者であっても表現型の違いが存在するという事実によって制限されている。一般的に、α-Gal A活性がほとんどない変異は、古典的なファブリー表現型を引き起こし、α-Gal A活性が残っている変異は、非典型的な「遅発性」表現型を引き起こす。さらに、α-Gal Aの欠損と他の遺伝的、エピジェネティック、環境的要因との相互作用も、個々の患者の疾患の重症度に影響を及ぼす可能性がある。

臨床症状

 ファブリー病の患者は、男性の重篤な古典的表現型から一部の女性の無症候性疾患まで、さまざまな臨床症状を呈する。症状発現の年齢は、女性のヘテロ接合体よりも男性のヘミ接合体の方が一貫している。男性の約80%は、人生の20年、30年、50年目までに、それぞれ神経学的、皮膚科学的、腎臓・心臓的な症状が現れる。非典型的な変異型の男性は、心肥大やタンパク尿の評価中に診断され、人生の後半になってから発症することもある。

古典的ファブリー病

 古典的ファブリー病は最も重篤な臨床表現型で、主に男性に発症するが、ヘテロ接合の女性の中には男性の古典的ファブリー病に似た重篤な表現型を持つものもある。古典的ファブリー病の男性は、機能的なα-ガラクトシダーゼA(α-Gal A)の酵素活性がほとんどないか、まったくない(正常平均の1%未満)。多様性はあるものの、古典的ファブリー病の男性では、ファブリー病の症状が予測可能な順序で現れる傾向がある。臨床症状は、小児期または青年期に始まり、以下のようなものがある。

  • 重度の神経障害性疼痛または四肢疼痛(肢端触覚異常, acroparesthesias)で、ストレス、極端な暑さや寒さ、肉体的な労作などによって促進されることがある。神経障害性の症状は75%以上の患者に見られ、平均発症年齢は10歳である
  • 毛細血管拡張症と被角血管腫(後者は鼠径部、腰部、胸部周囲に多い)が特徴的である。ファブリー病の皮膚症状は、70%以上の患者に見られ、平均発症年齢は17歳である。
  • 腹痛、再発性の悪心・嘔吐、下痢または便秘などの消化器症状は、約20〜70%の患者に見られる。これらの症状は、腸の自律神経節や腸間膜血管にグロボトリアオシルセラミド(Gb3)が沈着し、腸の運動障害、自律神経機能の低下、血管障害、筋障害、出血などを引き起こすことが原因と考えられている。
  • 角膜混濁(渦巻き状角膜)は、ほぼすべてのヘミ接合男性とほとんどのヘテロ接合女性に比較的早期に見られる特徴的な症状である。これらの角膜混濁を評価するには、通常、細隙灯による正式な検査が必要である。さらに、男性患者の約30%には、前部および後部の嚢下白内障(「ファブリー白内障」)が見られる。その他の眼所見としては、結膜および網膜血管の動脈瘤性拡張および蛇行、結膜下リンパ管拡張症などがある。嚢下白内障以外のファブリー病の眼症状は、視覚障害を引き起こさない。ドライアイ症状は、結膜下リンパ管拡張症と関連している。
  • 腎症状としては、タンパク尿、等張尿、多尿、多飲などの症状や、原因不明の腎不全が多く見られる。腎臓病、特にタンパク尿は、未治療の男性患者の80%以上に見られ、診断の平均年齢は35~40歳である。
  • その他の非特異的な症状として、成人期早期に悪化する傾向があり、暑さ、寒さ、運動不耐性、低汗症(または多汗症)などがある。これらの症状は50~70%の患者に見られ、多くは第4世代までに発症する。難聴も多く、女性よりも男性で頻度が高く、重度であることが多い。

 成人期になると、進行性の心血管障害や脳血管障害が見られることがあり、ファブリー病に関連した死亡の大部分を占めている。

  • 心臓病には、求心性左室肥大(LVH)、心筋線維化、心不全、冠動脈疾患、大動脈弁・僧帽弁の異常、伝導異常などがある。心症状は、古典的ファブリー病の男性患者の80%以上に見られ、平均発症年齢は42歳である。一部の患者では、これらの症状、特にLVHが、この疾患の唯一の症状として認められている。若い女性では、LVHが顕在化する前に心筋の線維化が進行することがある。ファブリー病は、原因不明のLVHまたは肥大型心筋症の潜在的な原因であり、肥大型心筋症の遺伝子スクリーニングパネルに含まれている。不整脈もまた、ファブリー病の心臓病変で多く潜在的に致命的な症状である。
  • 脳血管障害は、一過性の虚血発作や虚血性脳卒中を引き起こし、失明を含む広範な神経症状を引き起こす可能性がある。また、大脳動脈の肥大(dolichoectasia)が起こることもある。一過性脳虚血発作および脳卒中は、患者の約25%に発生し、平均発症年齢は40歳である。

 古典的ファブリー病の患者は、上述の主要な症状や徴候に加えて、肺病変(慢性気管支炎、喘ぎ、呼吸困難など)などの他の臨床症状を示すことがあります。リンパ浮腫、結膜下リンパ管拡張症、前立腺肥大症、非免疫性甲状腺機能低下症、無精子症、骨減少症または骨粗鬆症[および無菌性骨壊死などのリンパ系の病変。抑うつ、不安、慢性疲労などの心理的症状もよく見られ、自殺に至ることもある。眼窩周囲の腫脹、耳の突出した小葉、口唇の肥厚、球状の鼻など、顔面の異形性が報告されている。このような顔の特徴は、α-Gal A活性が有意に残存する女性や男性には見られない。

ヘテロ接合の女性

 歴史的には、女性は異常GLA遺伝子の無症候性キャリアであり、ファブリー病の症状には弱いと考えられていた。しかし、ヘテロ接合体の女性の臨床症状は、明らかな臨床疾患がない場合から完全に疾患が発現している場合まで、大きく異なることが研究で示されている。このような表現型の違いは、少なくとも部分的には、X染色体の不活性化が偏っていることに起因していると考えられており、その結果、疾患の変異を持つX染色体が罹患した臓器で発現する割合が高くなる。女性における臨床症状の発現は男性とほぼ同様であるが、任意の年齢における徴候や症状の有病率は女性の方が低い。

 ヘテロ接合の女性は末端感覚障害(23~90%)、被角血管腫(10~63%)、低汗症(1~28%)、渦巻き状角膜(70~90%)、慢性腹痛(21~33%)、下痢(17~19%)など、ファブリー病の症状および徴候のいずれかまたはすべてを示す可能性がある。

 年齢の上昇に伴い、女性は心疾患(LVH、不整脈、弁膜症など)や脳血管疾患(一過性脳虚血発作および脳卒中)を発症する可能性がある。蛋白尿、等張尿、慢性腎臓病などの腎症状の発症頻度は低い。心疾患、脳血管疾患、腎臓疾患は、一般的に男性よりも10年以上遅れて発症する。ファブリー病に登録された1077人の女性を対象とした研究では、約70%がファブリー病の症状または兆候を報告し、症状発現年齢の中央値は13歳だった。患者の20%が46歳の中央値で主要な心臓、脳血管、腎臓のイベントを発症した。

非定型(晩発型)変種

 非定型(晩発型)変種のファブリー病の患者は、通常、古典型の患者よりも人生の後半(人生の30~70年目)に発症する。α-Gal A活性が残存しており(正常値の2~30%)、毛細血管や小血管にGb3が蓄積していない場合もある。ほとんどの場合、ファブリー病の古典的な特徴を示さず、典型的には特定の器官系(最も多いのは心臓)に支配されている。ファブリー病の診断は、原因不明のLVH、心不全、不整脈、タンパク尿、腎不全、脳卒中などを評価する際に偶然行われることが多い。

心臓変異型

ファブリー病の心臓変異型は、最も多い晩発性バリアントであり、心臓はα-Gal A活性の異常な低下に対して最も影響を受けやすい臓器である。ファブリー病の心臓変異型の患者は、一般的に人生のほとんどで無症候性であり、50~80歳にLVH、肥大型心筋症、伝導異常、不整脈を呈する。かつて、この心筋変異型は稀であると考えられていたが、研究によると、この診断は原因不明の肥大型心筋症の最大4%の原因となっている可能性がある。台湾では最も多いファブリー病の形態である。

さらに、心臓変異型の患者は、腎機能が正常あるいは軽度に低下しているにもかかわらず、軽度から中等度のタンパク尿を示すことがある。このような患者の腎組織では、リソソームのスフィンゴ糖脂質の沈着がほとんどポドサイトにのみ認められるが、必ずしもポドサイトのすべての細胞に認められるわけではない。これらの患者は腎不全を発症することもある。

腎変異型

 ファブリー病の患者の中には、腎臓に限局した疾患を呈するものがある。

 ファブリー病の腎変異型は、もともと慢性透析を受けている514人の日本人患者を対象とした研究で報告されたもので、そのうち6人(1.2%)は血漿中および白血球中のα-Gal A活性が低く、α-Gal A遺伝子に変異があることが判明した。すべての患者は、以前に慢性糸球体腎炎と誤診され、25歳から56歳で血液透析を開始していた。6人の患者のうち5人は,被角血管腫、末端感覚低下、低汗症、角膜混濁を認めなかったが、腎臓病の家族歴をもつ1人の患者は,末端感覚低下と低汗症を報告した。この患者の腎生検を再検討したところ、ポドサイトや糸球体毛細血管内皮細胞にスフィンゴ糖脂質の沈着が認められた。E66Q突然変異を持つ中国の家族における研究は、罹患患者の一部がLVHも有していたにもかかわらず、この突然変異が腎バリアントとして同定されたことと一致していた。

 これらの研究の結果から、ファブリー病の腎変異型は、末期腎臓病 (ESKD) 患者の間で過少に診断されている可能性が示唆されている。透析を受けている患者や腎移植を受けている患者にファブリー病のスクリーニングを行うべきかどうかはまだ不明であるが、腎不全の原因がはっきりしない患者に検査を行うことは妥当なアプローチであると考えられる。罹患している家族を臓器提供者として利用することの影響や、診断されていない他の家族にも利益をもたらす可能性があることから、特にESKDの診断が不明確な場合には、移植集団におけるファブリー病のスクリーニングを検討することが強く支持されている。

 ファブリー病の腎変異型の患者の中には、晩年になって他のファブリー病の合併症(心筋梗塞など)を発症する可能性がある。したがって、臨床医はファブリー病の患者と同様に、臓器系の完全なフォローアップを行う必要がある。