高齢者てんかんの治療・予後まとめ

てんかん治療

 高齢者てんかんの症状は若年者とは異なることが多く、発作はしばしば認識が困難です。初回発作の高齢患者に対する抗てんかん薬は基礎疾患、睡眠時の初回発作、脳波上のてんかん性異常、MRI上の器質異常で判断します。高齢者てんかんの薬物予防効果は一般的に高いと言われています。本記事では、高齢者てんかんの治療・予後をまとめました。

要旨

  • 初回の非症候性発作を有する高齢患者に対する抗てんかん薬開始の決定は、若年成人の場合と同様に、年齢ではなく、発作再発の危険因子に基づいて行うべきである。再発発作の主な危険因子には、慢性疾患の病因、睡眠時の初回発作、脳波(EEG)上のてんかん性異常、MRI上の器質異常などがある。
  • 初回の非症候性発作を有する高齢患者に対しては、既往歴、神経学的診察の異常、CTやMRIなどの脳画像検査での異常、および/または脳波でのてんかん性異常などに基づいて、明らかにてんかんの原因(例:脳卒中、外傷性脳損傷、脳腫瘍)が明記されている場合にのみ、抗てんかん薬による治療を行うことを推奨する。てんかんの原因がない場合には、1回の非症候性発作があり、脳MRIや脳波に異常がない患者に対しては、抗てんかん薬の治療を延期するのが妥当である。
  • 2回以上の十分に記録された非症候性発作がある患者には、抗てんかん薬治療を開始すべきである。
  • 高齢者における抗てんかん薬の選択は、発作・てんかんのタイプ、併存疾患、副作用歴、薬物間相互作用等に応じて個別に行うべきである。
  • 抗てんかん薬は低用量から開始し、徐々に漸増する。高齢者では、若年者に比べて目標用量は一般的にはるかに低い。

用語

 発作とは、過度に興奮した非同期性の神経活動による一過性の神経学的変化のエピソードである。発作は、症候性発作と非症候性発作に分けられる。

 症候性発作は、特定の原因を伴って発症し、特定の原因や引き金(低血糖、アルコール離脱など)がない場合には、再発はみられない。

 非症候性発作は、特定の原因がなくても起こるものであり、てんかんは非症候性発作が再発している状態と定義される。てんかんでは、発作は自然発症しているように見え、治療を行わないと再発することが予想される。

治療へのアプローチ

 新規発症の高齢者の発作治療は、治療の利点とリスクを十分に検討した上で行うべきである。考慮すべき因子には、診断の確実性、発作再発のリスク、発作の重症度、自傷行為のリスクが含まれる。高齢者で抗てんかん薬を開始すると、過度の傾眠、認知の悪化、気分/行動の悪化、転倒リスクの増加など、さまざまな有害な結果につながる可能性がある。

急性症候性発作

 一般に、明らかな代謝異常、投薬、または休薬による症候性発作の患者では、抗てんかん薬の治療は必要ない。急性頭蓋内イベント(例:脳卒中、頭部外傷、脳手術)のための入院中に発生した発作の患者は、抗てんかん薬を数週間から数ヶ月などの限られた期間だけ投与することができる。入院後に発作が再発しなければ、退院後の経過観察で抗てんかん薬を中止するのが妥当である。

初回の非症候性発作

 初回の非症候性発作を有する高齢患者に抗てんかん薬を開始するかどうかの判断は、若年成人の場合と同様に、年齢ではなく発作再発の危険因子に基づいて行うべきである。てんかんの症候的な原因がない場合には、1回の未症候性発作があり、MRIおよび脳波(EEG)の検査結果に異常がない患者に対しては、抗てんかん薬治療を延期することが適切である。しかし、2回目の未症候性発作があれば治療の適応となる。

 初回の非症候性発作を有する高齢者に対しては、既往歴、神経学的検査の異常、CTやMRIなどの脳画像検査での異常、および/または脳波でのてんかん性放電などに基づいて、明らかにてんかんの潜在的な原因(例えば、脳卒中、外傷性脳損傷、脳腫瘍)が確認されている場合にのみ、抗てんかん薬による治療を行うことを推奨する。

 初めて非症候性発作を起こした患者で、神経画像検査で関連する脳の異常(腫瘍、慢性期脳卒中、過去の頭部外傷または感染症による瘢痕組織など)が認められた場合、発作再発のリスクが高い。このような患者は、国際抗てんかん連盟(International League Against Epilepsy、ILAE)ガイドラインに基づくてんかんの基準を満たすために、発作再発のリスクが十分に高い。この基準では、1回の非症候性発作があり、10年間で60%以上の再発リスクがあると推定される患者は、24時間以上あけて2回の非症候性発作が発生した患者と同様のてんかんであると考えられている。

 限られたデータから、高齢者における初回の非症候性発作後の発作再発リスクは若年者と同様であり、再発の予測因子も同様であることが示唆されている。初回の非症候性発作を起こした成人1,000人以上を対象としたプロスペクティブ観察研究では、139人が65歳以上(平均74歳)であったが、1年後の発作再発の可能性は高齢者と若年者で類似していた(53%対48%)。発作再発の独立した予測因子には、陳旧性の病因、睡眠中に生じる初回発作、脳波上のてんかん性異常、焦点性発作などが含まれていたが、年齢は含まれていなかった。別のプロスペクティブ観察研究では、単一の非症候性発作を起こした568人の成人のうち127人が60歳以上であり、この年齢層の累積再発リスクは3年間で83%であった。しかし、この研究ではすべての年齢層で全体的な再発率が高かった(78%)。

 初回発作(症候性発作と非症候性発作)を呈した278人の高齢者を対象としたレトロスペクティブ研究では、2年間の追跡期間中に患者の43%が再発発作を起こしたが、これは若年者で観察された率と同様であった。発作再発の危険因子は、他の研究と同様に、急性および慢性疾患の病因、および脳波上のてんかん性異常であった。

2回以上の非症候性発作後

 一般的なコンセンサスは、患者が2回以上の十分に記録された非症候性発作を経験した場合、てんかんのリスクが増加していることを示しているため、抗てんかん薬による治療を開始すべきである。

 しかし、状況によっては(例えば、イベントが目撃されていないために診断が不確かな場合)、抗てんかん薬治療を保留することが適切な場合もある。ほとんどのプロスペクティブ研究では、治療を遅らせた場合とは対照的に、即時治療を行った場合の長期的な有益性は証明されていない。

てんかん重積状態

痙攣性てんかん重積状態

 全般性痙攣性てんかん(GCSE)は、5分以上の連続した発作活動、またはその間の回復のない1回以上の発作と定義される。GCSEは迅速な評価と治療を必要とする医学的緊急事態である。高齢者のGCSEへのアプローチは若年者と似ているが、罹患率と死亡率は高齢者の方が高い。初期評価と治療は同時に進めるべきである。治療の合併症を避けるために、血行動態と呼吸器のモニタリングも必要である。

非痙攣性てんかん重積状態

 非痙攣性てんかん重積状態(NCSE)は、痙攣を伴わず、発作の間に意識が回復せず、10分以上持続する継続的または断続的な発作活動の状態である。NCSEは、特に高齢の患者では診断が困難である。昏睡状態の患者では、しばしばNCSEを確認するために高い疑いを持つ必要があり、診断は主に脳波の確認と適切な治療への反応に基づいている。NCSEを持つすべての患者において、可能な限り迅速に発作を診断し、治療するための協調的な努力がなされるべきであるが、昏睡状態や挿管を避けるためには、最小限の鎮静が必要である。

加齢とてんかん

 早期にてんかんを発症した患者は、慢性的に抗てんかん薬治療を継続することが多い。主な考慮事項は、加齢に伴う生理変化、薬物の吸収・代謝・分布・排泄の変化、および高齢患者で開始される他の薬剤との薬物動態学的または薬力学的相互作用の可能性があるため、経過の途中で投与量の調整を必要とする可能性がある。

抗てんかん薬

抗てんかん薬の選択

 抗てんかん薬は治療の主力である。しかし、高齢患者における使用は、薬物動態の変化や副作用や薬物間相互作用のリスクの増加など、いくつかの要因によって複雑になっている。

 高齢患者における特定の抗けいれん薬の選択は、患者が経験している発作の種類(例:焦点性発作、ミオクロニー発作、全身性強直間代発作)、薬物間相互作用の可能性、併存している病状、および投与方法(完全に飲み込むか、破砕するか、胃瘻チューブを使用するか)を考慮に入れるべきである。

有効性と忍容性

 利用可能なエビデンスは、直接比較試験の少なさから限られているが、多く使用されている抗てんかん薬(ラモトリギン(ラミクタール®)、レベチラセタム(イーケプラ®)、バルプロ酸(デパケン®)、ガバペンチン(ガバペン®))は、高齢のてんかん患者に対しても同様の有効性と忍容性を有していることを示唆している。

 2019年のシステマティックレビューおよびメタ解析では、60歳以上のてんかん患者を対象に12種類の抗てんかん薬を評価した18件の研究が同定された。1,999人の患者を対象とした10件の研究はメタ解析に適していた。その結果、カルバマゼピン(テグレトール®)はラモトリギンと比較して有害事象による中止の可能性が高いことが示された(RR 1.83、95%CI 1.23-2.43)。発作が消失する確率は、ラモトリギンと比較してレベチラセタムの方が高い(RR 0.83、95%CI 0.68-0.97)が、統計的有意性はわずかであった。他の抗てんかん薬(ブリバラセタム、ガバペンチン、ラコサミド(ビムパット®)、ペランパネル(フィコンパ®)、トピラマート(トピナ®))の有効性および/または忍容性を支持する個々の研究からのエビデンスがあったが、試験数が少なすぎたため、他の抗てんかん薬の有効性および/または忍容性を支持するエビデンスはなかった。

 続く2019年のネットワークメタアナリシスでは、1,425人の患者を対象とした5つのランダム化比較試験で、高齢成人てんかん患者に対する抗てんかん薬単剤療法(カルバマゼピン、ガバペンチン、ラコサミド、ラモトリギン、レベチラセタム、フェニトイン(アレビアチン®)、バルプロ酸)が評価された。ペアワイズメタアナリシスとネットワークメタアナリシスのいずれにおいても、6ヵ月後と12ヵ月後の発作消失については、いずれの比較においても差がなく、カルバマゼピンが最も治療中止の確率が高かった。

焦点性発作

 意識障害を伴う焦点性発作は、高齢者における新規発症発作の最も多いタイプである。ラモトリギンとレベチラセタムは、焦点性発作の第一選択薬として妥当である。ラモトリギンは、臨床的に即効性のある治療レベルを必要としない場合(例:発作の頻度が低い、または軽度である)には適切である。レベチラセタムは、より迅速に治療用量を達成する必要がある緊急性がある場合に適切である。錠剤と液剤の両方で入手可能である。

筋弛緩発作

 まれに、アルツハイマー病または他の神経変性疾患の患者では、主な発作のサブタイプが筋弛緩発作のことがある。レベチラセタムとバルプロ酸が有効である。レベチラセタムは、攻撃的な行動や過敏性のリスクが高まるため、進行した認知症や行動障害のある患者(例:トリソミー21[ダウン症候群]の患者、アルツハイマー病の特徴を持つ患者)には注意して使用する必要がある。

全身性発作

 高齢者では新規発症の全身性発作は起こりにくく、観察される全身性発作は二次性全般化を伴う焦点性発作である可能性が高い。したがって、治療へのアプローチは、上記の焦点性発作の場合と同じである。

投与戦略

焦点性発作(部分発作)の選択薬(てんかん診療ガイドライン2018年より)

  • 第一選択薬:レベチラセタム、ラモトリギン、カルバマゼピン。次いで、ゾニサミド、トピラマート。
  • 第二選択薬:ラコサミド、ペランパネル

 すべての場合において、高齢患者には抗てんかん薬を低用量から開始し、徐々に用量を増やすことを推奨する。高齢患者は一般的に標準的な治療レベルを下回る用量を必要とし、経験的に若い患者に一般的に使用されている治療用量では中毒性が出現する。特定の抗てんかん薬の投与方針としては、以下のようなものが挙げられる。

ラモトリギン(ラミクタール®)

 85歳以上の高齢者では、ラモトリギンの開始用量は1日12.5mgと低く、1週間に12.5mgを増量して1日2回25mgを目標量とする。比較的若い健康な高齢患者(65~75歳)では、1日2回25mgの開始用量を1週間ごとに25mgずつ増量して、1日2回50~75mgの目標用量とする。ラモトリギンの徐放製剤を使用することで、より安定した定常状態の濃度を得ることができ、忍容性が向上する可能性がある。

レベチラセタム(イーケプラ®)

 レベチラセタムは、健康な高齢者(85歳未満)では1日2回250mgから投与を開始し、3~7日後に1日2回500mgまで増量する。85歳以上の患者では、レベチラセタムは1日125mgを1日2回から開始し、1週間に125mgずつ増量して1日2回250mgを目標量とする。

バルプロ酸(デパケン®)

 バルプロ酸(活性部位)の利用可能な製剤には、バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、ジバルプロエクスナトリウムがある。錠剤を飲み込むことができる患者にとって、ジバルプロエクスナトリウムの徐放性製剤は、他の形態のバルプロ酸よりも忍容性が高い。徐放性ジバルプロエクスナトリウムは、1日250mgから開始し、1週間に250mgずつ増量して、1日2回250~500mgの目標用量にする。嚥下障害のある患者には、ジバルプロエクスナトリウムスプリンクルカプセル(125mg)を開封し、スプリンクルをアップルソースに入れることができる。この製剤は1日2~3回投与する必要があり、125mgを1日2~3回投与するのが一般的な開始用量である。

ガバペンチン(ガバペン®)

 ガバペンチンにはカプセルと錠剤がある。開始用量は100mgを1日2回とし、1週間ごとに100mgずつ徐々に増量して、1日2~3回300mgの目標用量まで増量する。

薬剤関連の懸念事項

 抗てんかん薬を選択する際に考慮すべきその他の事項としては、以下のようなものがある。

  • 若年者と比較して、高齢者は抗てんかん薬の副作用に過敏で、より頻回に、より低用量で副作用を経験する。
  • 高齢者で特に問題となりやすい抗てんかん薬の用量依存性の副作用には、転倒、錯乱、歩行障害、鎮静、振戦、めまい、視覚障害などがある。
  • カルバマゼピンとフェニトインには複数の薬物-薬物相互作用があり、多剤併用の高齢者には避けるべきである。
  • カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、エスリカルバゼピンは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)および/または利尿薬を投与されている患者において、症候性低ナトリウム血症のリスクを高める。
  • トピラマート、ゾニサミド(エクセグラン®)は、メトホルミンと併用した場合、代謝性アシドーシスの発現率が増加する。
  • レベチラセタムはほとんどが腎代謝性であり、慢性腎臓病患者では用量調整が必要である。
  • 慢性腎疾患を持つ高齢の認知症患者では、ガバペンチンやオクスカルバゼピンがまれにミオクロニー発作を誘発する。
  • 抗てんかん薬(フェニトイン、カルバマゼピン、フェノバルビタールなど)は骨量減少率を増加させ、骨損傷や骨折のリスクを高める可能性がある。124,655例の骨折症例を対象とした症例対照研究では、抗てんかん薬の使用者における骨折リスクの増加は限定的であったことが示されている。別の研究では、てんかん患者における骨折リスクの増加のほとんどは発作に関連しており、骨の生体力学的能力には関係していないことが明らかにされた。抗てんかん薬の使用による歩行障害も、高齢のてんかん患者における転倒や骨折の原因となる可能性がある。
  • 抗てんかん薬のコストは、治療の大きな障害となりうる。米国では、メディケアパートDのカバレッジギャップ(「ドーナツホール」)が断続的な非服薬につながる可能性がある。

抗てんかん薬の中止

 抗てんかん薬に関連した副作用の割合が高いため、2~3年間発作がなく、てんかんの診断に明確な慢性的な原因がない、信頼できる病歴のある患者では、薬の中止を検討するのが妥当である。発作再発のリスク、発作の重症度、自傷行為のリスクは、この決定において最も重要な要素である。患者には、減量期間中及び薬剤中止後3カ月間は、運転、単独での水泳、はしご登りや重機の操作をやめるようにカウンセリングを行う必要がある。

薬剤抵抗性てんかん

定義および治療法

 発作が抗てんかん薬治療にうまく反応しないてんかん患者は、薬剤抵抗性てんかん(DRE)と考えられる。この状態は、難治性てんかんとも呼ばれる。薬剤抵抗性とは、現在、忍容性があり、適切に選択され、投与された2種類の抗てんかん薬(単剤療法または併用療法のいずれであっても)を十分に試しても発作の消失を得られなかった場合と定義されている。

 焦点性てんかんや部分てんかんを有するDREに対しては、寛解が得られる可能性が最も高いため、根治的てんかん手術が選択されている。さらなる抗てんかん薬の臨床試験、迷走神経刺激、反応性皮質刺激、ケトン食療法は、発作の頻度を減少させ、生活の質を改善することができるが、治療の選択肢としては治癒よりもむしろ緩和的なものになる可能性が高い。

てんかん手術

 年齢はてんかん手術の絶対的禁忌とは考えられていないが、高齢者では実施が限られている。手術は、進行性の神経変性疾患の徴候/症状のないDREを有する患者にのみ考慮すべきである。

 高齢患者におけるてんかん手術の有効性に関するデータはまばらであるが、利用可能な文献によれば、手術は高齢者でも若年者でも同様に有効であることが示唆されている。高齢者(60歳以上)におけるてんかん手術のレトロスペクティブな単一施設研究では、1年以上の追跡調査を行った51人の患者のコホートと、文献の系統的レビューで同定された58人の患者の転帰が報告されている。発作からの解放率は、コホート群と文献群の両方で高率に達成された(それぞれ80%と72%)。51人の高齢コホート患者と、同じ施設でてんかん手術を受けた50人の若年成人(25~45歳)の連続した患者を比較したところ、発作転帰および手術合併症率は高齢群と若年群でほぼ同じであった。

その他の治療法

抗てんかん薬のさらなる試行

 単剤療法または多剤療法における抗てんかん薬のさらなる試行は、DRE患者において有益な場合がある。

迷走神経刺激

 迷走神経刺激装置(VNS)は外科的に埋め込まれた装置であり、DRE患者にとって有効な緩和治療の選択肢であり、抗てんかん薬治療と併用して使用される。

 若年成人と比較して、高齢成人患者におけるVNSの経験はほとんどない。装置メーカーのデータを用いたレトロスペクティブレビューでは、難治性てんかんのためにVNSを受けた50歳以上の患者45人(7人は60歳以上、1人は70歳以上)が同定された。3ヵ月後には27%の患者が発作を50%減少させ、1年後には67%の患者が発作を50%減少させた。重篤な手術合併症は発生しなかった。これらのデータは、てんかん患者の他の集団における迷走神経刺激療法の有効性とよく比較される。

ケトン食療法

 ケトン食療法(KDT)は小児および成人のてんかんに有効な治療法であるが、成人および高齢者のDREへの使用に関するデータは少ない。DREを有する成人の小規模な研究では、ケトン食療法の使用は、発作の頻度と重症度の減少と関連していた。

予後

抗てんかん薬への反応

 高齢のてんかん患者の予後を記述した長期的なプロスペクティブデータは限られている。全体的に、ほとんどの高齢患者は抗てんかん薬に反応することがデータから示唆されている。例として、スコットランドのある施設では、新たにてんかんと診断された117人の高齢者を対象に、長期追跡調査を行っている。診断時の年齢中央値は73歳であった。患者の62%は、最初の抗てんかん薬で少なくとも1年間発作がなかった。イタリアで行われた人口ベースのてんかん研究である別の報告では、新たにてんかんと診断された124人の高齢者が同定された。これらの成人の約3分の2が、薬物療法の有無にかかわらず2年間の寛解を達成した。

てんかん重積状態の予後

 てんかん重積状態を発症した高齢者は予後が悪い。関連する死亡率は高齢の患者ほど高い。あるコホートでは、60歳以上のてんかん状態の患者の35%が死亡したのに対し、同様の発作を起こした高齢患者は16%であった。別のコホートでは、80歳以上のてんかん状態の患者の約65%が死亡した。死亡率は発作活動の持続時間、および医学的併存疾患の数と関連している。

 非痙攣性てんかん重責状態の高齢者でも死亡率は高い(27~52%)。非痙攣性てんかんの積極的な治療は、実際には低血圧、心臓不整脈、長時間の鎮静を通じて、罹患率および死亡率に関係している可能性がある。

以下の記事も参考にしてください

高齢者てんかんの原因・特徴まとめ

高齢者てんかんの診断まとめ