高齢者てんかんの原因・特徴まとめ

てんかん

 高齢者のてんかんは年齢とともに増加し、新規発症のてんかんの半数近くが65歳以上の患者で発生していると言われています。しかし、高齢者てんかんは、疾患の性質と、多くの症例で発作の徴候が臨床的に把握しづらいことから診断が困難です。更に治療方針の決定は、薬物の副作用と合併症のリスクが高いため、より複雑です。本記事では高齢者てんかんの原因・特徴をまとめました。

高齢者てんかんの背景

 てんかんとは、神経細胞の活動が非同期的に亢進することによって起こる一過性の神経学的変化のエピソードを指す。発作は、症候性と非症候性の2つのカテゴリーに分けられる。症候性発作は、急性症候性発作としても知られており、特定の原因がある場合に発生し、原因や誘発因子(低血糖、アルコール離脱など)がない場合には再発がみられない。非症候性発作は、病因がなくても起こり、てんかんは非症候性発作が再発する状態と定義されている。てんかんは、発作は自然に起こるように見え、治療を行わない場合には再発が予想される。本記事では、高齢者の発作・てんかんの原因、特徴、鑑別診断、病因について解説する。

てんかん(非症候性発作)と症候性発作の鑑別

疾患、徴候特徴的な症状
失神意識消失発作、けいれん
脳血管障害片麻痺、失語、失行
認知症見当識障害、記銘力障害
代謝性脳症意識混濁
片頭痛視覚前兆、頭痛
一過性全健忘健忘発作
不随意運動振戦、ミオクローヌス
睡眠時随伴症睡眠中の異常運動

疫学

 急性症候性発作は高齢者に多い。60歳以上の患者における急性症候性発作の発生率は1000人当たり0.55~1人と推定され、30歳以降は10年ごとに直線的に増加する。

 てんかん(再発性の非症候性発作)の発生率および有病率も成人期の年齢とともに増加し、75歳以上の患者で最も高くなる。集団ベースの研究では、高齢者の新規発症てんかんの発生率は1000人年あたり1~3人であり、若年成人の2~6倍と推定されている。高齢者におけるてんかんの有病率は約2~5%であり、若年成人の3~4倍である。年齢は、てんかん発症の独立した危険因子であることが示されている。

 米国の65歳以上の老人医療保険受給者の中で、2001年から2005年までの年間平均発症率は、白人(1000人当たり2.3人)と比較して、アフリカ系アメリカ人(1000人当たり4.1人)が最も高く、アジア系アメリカ人とネイティブアメリカン(1000人当たり1.6人と1.1人)が最も低かった。この傾向は他の研究でも確認されている。

  • 60歳以上の有病率:1.5% (Ramsay RE, 2007)
  • 65歳以上の有病率:1.03%, 40-65歳の有病率: 0.36% (久山町コホート)
年齢別のてんかん発症率
A Comprehensive Textbook, Lippincott-Raven, 1997

原因とリスク要因

 急性症候性発作とてんかんは、どちらも高齢者に多くみられる疾患や状態の結果として発症する。

急性症候性発作

 急性症候性発作とは、全身疾患の発生時、または新たな脳障害と密接な関連を持つ発作を指す(例:脳卒中、外傷性脳損傷、無酸素性脳症、頭蓋内手術から1週間以内、硬膜下血腫の初診時、活動性中枢神経系感染症、重度の代謝異常から24時間以内)。

 急性症候性発作の原因は多岐にわたる。事実上、脳への急性障害はすべて発作を引き起こす可能性がある。

急性症候性発作の原因

  • 急性脳出血、脳梗塞:50%
  • 代謝性脳症:6~30%
  • 薬剤またはアルコール:10%
  • その他 (例:最近の頭部外傷、活動性頭蓋内感染症): 5~20%

非症候性発作(てんかん)の原因

  • 脳血管障害(例:脳卒中既往、血管奇形) 30~50%
  • 認知症: 9~17%
  • その他(例:脳腫瘍、過去の頭部外傷、過去の頭蓋内感染症): 5 ~15%
  • 不明: 30~50%

急性脳卒中

 高齢者では、急性脳卒中が急性症候性発作の最も多い原因であり、症例の2分の1を占める。発作は急性脳血管イベントの3~9%で発生する。一過性脳虚血発作(TIA、頻度は低い)を含むすべての脳卒中のサブタイプが発作と関連している。

 脳卒中後の急性発作の危険因子には、出血、特に葉型脳出血、脳卒中の大きさ、虚血性脳卒中の皮質病変、高血糖が含まれる。ほとんどの急性発作は虚血性脳卒中発症から48時間以内に起こる。くも膜下出血では、発作は一般的に数時間以内に起こる。急性症候性発作は、脳卒中後のてんかん発症の危険因子でもある。

その他の急性頭蓋内病変

 硬膜下血腫、低酸素性虚血性脳損傷、高血圧性脳症、急性頭部外傷、活動性頭蓋内感染症に関連して発作がみられることもある。外傷は急性症候性発作の4~17%の原因である。高齢患者は頭部外傷の影響を受けやすいが、その結果として急性発作を起こす可能性は若年患者よりも低いかもしれない。頭蓋内感染に伴う発作は、高齢成人集団における急性発作の3%未満である。

代謝性脳症

 代謝障害は、高齢者の急性発作の約6~30%を引き起こす。代謝障害は年齢に関係なく発作を引き起こす可能性があり、高齢者では複数の病状、ポリファーマシー、合併症の有病率が高いため、リスクが高い。低血糖、高血糖、低ナトリウム血症、尿毒症、肝性脳症は、急性症候性発作のすべての原因である。

薬物とアルコール

 薬物と薬物離脱が急性症候性発作の最大10%の原因となることがある。多くの薬物が後期の急性発作の原因として示唆されている。高齢者は、ポリファーマシーの有病率が高く、薬物クリアランスが損なわれており、薬物の痙攣効果に対する感受性が高いため、発作を起こしやすくなる可能性が高い。発作は、アルコール、ベンゾジアゼピン系、またはバルビツール酸塩の離脱時に起こりうる。

発作を起こしうる薬剤

  • 鎮痛薬
    • オピオイド(メペリジン、トラマドール(トラマール®))
  • 抗がん薬
    • ブスルファン(マブリン®)
    • クロラムブシル
    • シタラビン
    • ドキソルビシン(アドリアシン®)
    • エトポシド(ラステット®)
    • フルオロウラシル
    • インターフェロンアルファ
    • メトトレキサート(リウマトレックス®)
    • ミトキサントロン(ミトキサントロン®)
    • ネララビン(アラノンジー®)
    • プラチナ系薬剤(例:シスプラチン)
    • ビンブラスチン(エクザール®)
    • ビンクリスチン(オンコビン)
  • 抗菌薬
    • カルバペネム系薬剤(例:イミペネム(チエナム®)
    • セファロスポリン(第四世代)
    • フルオロキノロン系(例:シプロフロキサシン(シプロキサン®)
    • イソニアジド(イスコチン®)
    • ペニシリン
  • 血糖降下剤
    • 低血糖を引き起こす可能性のある糖尿病薬(SU剤など)
  • 免疫抑制剤         
    • アザチオプリン
    • シクロスポリン
    • ミコフェノレート
    • タクロリムス
  • 向精神薬
    • 抗精神病薬
    • 選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(例:アトモキセチン(ストラテラ®))
    • プロピオン(抗うつ薬)
    • ブスピロン(抗不安薬; 5-HT1A刺激薬)
    • リチウム
    • モノアミン酸化酵素阻害剤
    • 選択的セロトニン再取り込み阻害薬
    • セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬
    • セロトニン調節薬
    • 三環系抗うつ薬(例:アモキサピン(アモキサン®)、クロミプラミン(アナフラニール®)、マプロチリン(ルジオミール®)
  • 呼吸器薬            
    • アミノフィリン
    • テオフィリン(テオドール®)
  • 刺激薬
    • アンフェタミン
    • メチルフェニデート(リタリン®)
  • 交感神経作動薬と鬱血除去薬         
    • 食欲抑制薬(例:ジエチルプロピオン、フェンテルミン、市販ダイエット薬)
    • フェニレフリン(ネオシネジン®、α1刺激薬)
    • プソイドエフェドリン(エフェドリン異性体)

 抗生物質の中では、非置換型ペニシリン、第4世代セファロスポリン、イミペネム、シプロフロキサシンが腎機能障害、脳病変、てんかんとの関連が最も強い。

 イソニアジドは、ピリドキサール-5-リン酸欠乏症に伴う発作であり、ピリドキシンやベンゾジアゼピン系の治療が有効である。

 クロザピン(クロザリル®)は他の抗精神病薬よりも発作のリスクが高い。

 モノアミン酸化酵素阻害剤には、フラゾリドン、イソカルボキサジド、リネゾリド(ザイボックス®)、モクロベミド、パルジリン、フェネルジン、プロカルバジン、ラサギリン(アジレクト®)、セレギリン(エフピー®)、トラニルシプロミンなどがある。

 選択的セロトニン再取り込み阻害剤及びセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬は、治療用量で使用した場合、てんかん患者の発作リスクを増加させないが、中毒用量ではけいれん誘発作用を示すことがある。

てんかん(非症候性発作)

 てんかんの原因は、遺伝性、器質性、代謝性、免疫性、感染性、不明に大別される。高齢者におけるてんかんの主な原因は、脳血管疾患、神経変性性認知症、頭蓋内腫瘍、外傷などである。多く(3分の1~2分の1)が原因不明である。すべての原因において、てんかん発症のリスクは、前駆因子の発症後、最初の1~2年で最も高い。

亜急性、慢性脳卒中

 脳血管疾患は、高齢者におけるてんかんの最も多い原因として知られており、高齢者の新規発症てんかん症例の3分の1~2分の1を占めている。脳卒中後てんかんの危険因子(出血、皮質病変、脳卒中の大きさ)は、急性症候性てんかんと同様である。急性症候性発作および脳卒中の再発もまた、脳卒中後てんかんの危険因子である。脳卒中時に急性症候性発作を起こした患者の約35%が脳卒中後てんかんを発症するのに対し、脳卒中後てんかんのリスクは全体で5~9%である。非症候性発作のリスクは、脳卒中後1年目が最も高いが、少なくとも7年間は高いままである。

神経変性性認知症

 アルツハイマー病(AD)はてんかんの重要な危険因子である。AD患者の10~20%が発作を発症し、その割合は予想の10倍にもなる。ADまたは非アルツハイマー型認知症の診断を受けている患者は、年齢をマッチさせた入院対照群と比較して、非症候性発作を呈することが多い(オッズ比[OR]6と8)[44]。プロスペクティブコホート研究では、発症年齢が若く、認知症が重度であることがてんかん発作の独立した危険因子として同定されている。同様に、てんかんの合併は、無症候性軽度認知障害およびAD患者の認知機能低下の早期発症と関連している。

 認知症は、てんかんを有する高齢者の9~17%にみられる。認知症はてんかんの他の原因と関連し、相互作用する可能性がある。ある前向き研究では、認知症の既往が脳卒中後てんかんのリスクを高めていた。別のレトロスペクティブな症例研究では、認知症と発作の患者の40%が発作の原因となりうる別の器質的原因(通常は脳卒中)を持っていたという結果が出ている。

その他の安定または進行性の頭蓋内病変

 脳腫瘍、血管奇形、頭部外傷などの頭蓋内病変も、高齢者のてんかんの原因となる。てんかんに最も多く関連する腫瘍は、グリオーマ、髄膜腫、転移である。これらの腫瘍は若年者よりも高齢者に多くみられるが、高齢者では発作が明確化された症状である可能性は低い。

 頭部外傷は、高齢の成人集団におけるてんかんの2~21%の原因となっている。高齢患者は特に頭部外傷の影響を受けやすく、てんかんだけでなく急性発作を引き起こす可能性がある。

 動静脈奇形は通常、若年成人に発現する。高齢患者で初めて診断された場合、発作が症状として現れる可能性ははるかに低い。

精神疾患

 最新の知見で、既存の精神疾患が高齢者の新規てんかん発症と独立して関連していることを示唆している。老人医療保険受給者を対象とした研究では、薬物乱用の既往歴が高齢者の新規発症てんかん(調整後OR 2.5)と最も強い有意な関連を示し、次いで精神病(調整後OR 2.3)、双極性障害(調整後OR 2.0)、統合失調症(調整後OR 1.7)、うつ病(調整後OR 1.5)の順であった。

臨床徴候

発作のタイプと症候学

 高齢者の発作の臨床症状は若年者とは異なることが多く、発作はしばしば認識が困難である。高齢者の患者の多くは前兆や前兆警告症状を示さず、もし示されたとしても症状は非特異的なもの(めまいや錯乱)である。発作はまた、痙攣や運動機能を有する可能性も低い。新規発症てんかんを有する600人近くの高齢者を登録したランダム化試験では、意識障害を伴う焦点性発作が最も多い発作タイプであり、患者の38%に相当した。

高齢者の発作を示唆する特徴

  • 錯乱、行動変化、無反応
  • 反応や警告症状のない突然の転倒
  • 様々な立場や環境で発生している繰り返し
  • 睡眠時の混乱や見当識障害を伴う睡眠時の覚醒

高齢者の発作は、以下のような理由で気づきにくいことが多い。

  • 前兆や警告症状の欠如
  • 運動機能が不足している
  • 認知症の合併
  • 錯乱・せん妄と間違える

 高齢者の焦点発作はしばしば特徴がなく、若年のてんかん患者でしばしばみられる自動症(例:口唇をしゃぶる、反復的な手の動き)を欠いている。家族や介護者は、錯乱、無反応、突然の眠気で気づくことがあり、これらの変動症状はせん妄と区別するのが難しい場合がある。まれに、神経変性疾患を有する患者の発作は、ミオクローヌスおよび/または強直発作を呈することがあり、運動障害との鑑別が困難である。

 後期の症状の多くは錯乱および覚醒低下を含む。局所的神経脱落症状を呈することがあり、しばしばTodd麻痺または発作語麻痺と呼ばれる。発作後の状態は、発作の場所、関与する皮質範囲、発作の持続時間、投与された薬物、年齢などのいくつかの因子に依存して、数秒・数分から数時間・数日まで続くことがある。二次性全般性発作の高齢患者では、特に脳機能障害や悪性新生物が基礎にある場合には、数日から1週間まで持続する発作後の混乱や眠気が長引くことがある。

痙攣性および非痙攣性てんかん重積

 てんかん重積(SE)は高齢患者ではまれではない。ある施設研究では、高齢者集団の初回発作の30%がSEで発症した。高齢の成人集団におけるSEの発生率(10万人あたり90)は、一般集団の約2倍である。脳卒中(急性または慢性)は、痙攣性SEの最も頻度の高い原因(患者の約3分の1)である。その他の関連疾患としては、てんかん、認知症の既往、および電解質異常がある。関連する死亡率は高齢患者ほど高い。あるコホートでは、60歳以上のSE患者の35%が死亡したのに対し、同じような状態で発作を起こした高齢患者で16%が死亡した。2つ目のコホートでは、80歳以上のSE患者の約65%が死亡した。死亡率は発の持続時間、および医学的併存疾患の数と関連していた。

 非痙攣性てんかん(NCSE)は、特に高齢患者では診断が困難である。通常、混乱、精神病、嗜眠、昏睡を伴う精神状態の変化として現れる。時折、NCSEは、基礎となる器質的疾患がなくても、失語症や空間無視を伴うより局所的な認知障害として現れることがある。発作症状を伴わない236人の患者(38%が60歳以上)で、昏睡評価のために脳波を施行した研究では、8%がNCSEを発症していた。

 NCSE症例の半数以上は、臓器不全、薬物中毒、アルコールやベンゾジアゼピンの離脱、その他の代謝障害などの急性疾患の下で発生する。多くはないが、NCSEは、既知のてんかんに合併することやてんかんの初発症状として起こることがある。急性症候性発作およびてんかん発作のすべての原因がNCSEと関連している。

 重症高齢患者を対象としたNCSEの1つの研究では、ほとんどの患者は基礎となる脳疾患(病歴または神経画像診断で定義)を有していたが、てんかんの既往診断を受けていたのは38人中2人のみであった。死亡率はこの研究では高かった(27~52%)。NCSEの積極的な治療は、低血圧、心臓不整脈、長時間の鎮静を介して罹患率および死亡率に関係しているかもしれない。

認知症とてんかんの関連性

 2つの大規模研究で、認知症患者のてんかん発症リスク、てんかん患者の認知症発症リスクの両方とも有意に高い結果を示した。

The Framingham Heart Study

  • 認知症患者のてんかん発症リスク:HR=1.82 (95%CI: 1.05-3.16), p=0.034
  • てんかん患者の認知症発症リスク:HR=1.99 (95%CI: 1.11-3.57), p=0.021

Atherosclerosis Risk in Communities study (ARIC)

  • 認知症患者のてんかん発症リスク:HR=2.56 (95%CI: 2.11-3.12)
  • 高齢発症てんかん患者の認知症発症リスク:HR=3.05 (95%CI: 2.65-3.51)
  • 認知症と診断される平均期間:3.66年 (1.28-8.28年)

以下の記事も参考にしてください

高齢者てんかんの診断まとめ

高齢者てんかんの治療・予後まとめ