レビー小体型認知症の治療まとめ

レビー小体型認知症

 レビー小体型認知症(DLB)は、アルツハイマー病(AD)に次いで多い変性性認知症です。DLBは認知機能障害に加えて、幻視、パーキンソニズム、意識の変動性、自律神経失調症、睡眠障害、抗精神病薬過敏性などの特徴的な症状があります。薬剤に対する過敏性が強いため、DLBの診断を確実に行ってから治療方針を立てる必要があります。本記事では、DLBの予後と治療についてまとめました。

要旨

  • レビー小体型認知症(DLB)は、アルツハイマー病(AD)に次いで多い変性性認知症である。
  • レビー小体型認知症は、注意力や視空間機能の障害、意識の変動性、繰り返す幻視、パーキンソン病のような運動機能の障害が特徴である。その他の症状としては、転倒、失神、自律神経失調症、抗精神病薬過敏性、妄想、その他の幻覚、睡眠障害、うつ病などがある。
  • 治療は副作用の多い薬物療法よりも、非薬物療法や行動療法が望ましい。
  • DLBの認知・行動障害を改善するために、コリンエステラーゼ阻害薬の試行を推奨する(グレード2C)。
  • コリンエステラーゼ阻害薬による治療を開始した後も精神病症状が持続する場合には、抗精神病薬の過敏性のリスクを患者や介護者に伝えた上で、低用量の非定型抗精神病薬(例:クエチアピン12.5mg/日)を慎重に追加することをすすめる(グレード2C)。
  • パーキンソン病の治療にはレボドパを開始することを推奨する(グレード2C)。低用量でゆっくりと漸増し、精神病症状をモニタリングすることが推奨される(例:カルビドパ-レボドパ 25/100mg 1/2錠を1日3回、忍容性と反応に応じて数週間かけて漸増する)。
  • REM睡眠行動障害のある患者には、クロナゼパム(リボトリール®)よりもメラトニンの初期治療を推奨する(グレード2C)。また、患者とベッドパートナーには、傷害を防ぐために睡眠環境を変える方法のカウンセリングを行う。

背景

 DLBは、1960年代に初めて報告され、他の変性性認知症と共通する多様な臨床症状を呈している。大脳皮質レビー小体の同定が困難だったため、病理学的にはしばしば見過ごされてきた。しかし、レビー小体の構成成分を免疫組織化学的に調べることができるようになったことで、本疾患の存在が認識されるようになった。しかし、他の変性性認知症との鑑別には課題が残されている。

 DLBの治療には副作用などの注意が必要なため、DLBを診断することは臨床的に必須である。しかし,DLBの認知度は依然として低く,臨床診断基準は特異度と感度を向上させるために改良され続けている。

予後

 他の変性性認知症と同様に、DLBでは認知機能の低下が不可逆的に進行する。DLB患者では精神病症状、特に幻視が持続する傾向がある。パーキンソン病もまた、時間の経過とともに悪化する。あるレトロスペクティブ研究では、ベースラインの神経心理学的検査で視空間能力に障害がある患者は、そうでない患者に比べて症状進行のペースが速かった。

 アルツハイマー病(AD)とDLBでは認知機能の低下率が類似しているとの報告もあるが、DLBで経過が安定しているとの報告やDLBで認知機能の低下が速いとの報告もある。ある研究では、DLB患者はMini-Mental State Examination(MMSE)で1年あたり平均5.8ポイント低下していたのに対し、ADでは4.1ポイント低下していた。この研究では、DLBの生存期間もADよりも短かった。認知症状の発症から7.7年対9.3年であり、ADとDLBの別のコホートでも裏付けられた知見である。

 パーキンソニズムと精神症状は、ADと比較してより早く施設に入所する結果を引き起こし、更に生存期間が短いと考えられる。MRI上の海馬萎縮の増加も、生存期間の有意な短縮と関連していた。

治療

 DLBの治療は対症療法であり、エビデンスはやや限られている。疾患修飾効果を示す治療法はない。

DLBの治療方針

 DLBでは薬物の忍容性が低いため、可能な限り環境中のストレス要因の修正を目的とした非薬物的介入を用いるべきである。パーキンソン病の管理には、理学療法や抗パーキンソン病薬が有効である。

 治療のリスク、利点、限界に関する患者および介護者の教育が重要である。多くの場合、治療法はパーキンソン病と精神病の相反する治療選択が必要であり、患者と介護者の相対的な利益で決定される。

認知および神経精神障害に対する治療

コリンエステラーゼ阻害薬

 コリンエステラーゼ阻害薬はDLBの第一選択の治療法であるが、エビデンスはまだやや限られている。コリンエステラーゼ阻害薬は当初アルツハイマー病(AD)のために開発されたが、コリン作動性障害はDLBではさらに大きいことを示唆する証拠がある。

 複数の症例報告、オープンラベル試験、限られたランダム化比較試験から、コリンエステラーゼ阻害薬はDLBに有効であることが示唆されており、認知面だけでなく、動揺、精神病症状、パーキンソン病症状にも効果があることが報告されている。いくつかの例では、劇的な効果が得られたが、一時的なものであった。効果はAD患者よりも大きいことが報告されている。

リバスチグミン(リバスタッチ®)

 DLB患者120人をリバスチグミン(1日6~12mg)またはプラセボに無作為に20週間割り付けた多施設試験が行われた。リバスチグミン投与群の患者では、不安、妄想、幻覚(特に幻視)が有意に減少し、コンピュータ化された神経心理学的テスト、特に持続的な注意力を必要とするタスクでのパフォーマンスが有意に改善した。リバスチグミンとプラセボの間の差は薬剤中止後に消失した。予想されていた消化器系の副作用に加えて、唾液過多、流涙、頻尿がリバスチグミン群で高頻度に認められたが、全体的には良好な忍容性を有していた。

 また、リバスチグミンは経皮吸収型パッチによる投与も可能で、1日9.5mgまで漸増し、病状の進行に応じて1日13.3mgのパッチに移行することも可能である。

ドネペジル(アリセプト®)

 ある無作為化試験では、ドネペジル5mgまたは10mgを12週間投与した場合、プラセボと比較して、認知・行動指標および介護者の負担が有意に改善したことが示された。しかし、142名のDLB患者を対象とした2つ目の無作為化試験の結果は、プラセボと比較して10mgの投与のみが認知機能の改善と関連していた。ドネペジルの5mg投与、10mg投与でも、精神神経症状の有意な改善はみられなかった。

 無作為化試験では有意なリスクは報告されていないが、コリンエステラーゼ阻害薬による認知機能の悪化、レム睡眠行動障害、パーキンソン病の症例報告がある。体重減少はコリンエステラーゼ阻害薬の副作用として認められているが、ほとんどの場合、体重減少の程度は緩やかである。コリンエステラーゼ阻害薬は、パーキンソン病性認知症においても軽度から中等度の効果を示している。

メマンチン

 メマンチンは中等度から重度のADや血管性認知症での有効性が報告されているが、DLBでのデータは混在している。認知や神経精神症状には効果が認められていないが、小さな効果が認められている。

 DLBまたはパーキンソン病性認知症患者72名を対象とした無作為化比較試験では、メマンチンを24週間投与した患者では、主要転帰評価指標である臨床全般印象尺度の変化については良好な結果が得られたが、その他の副次的転帰指標のほとんどでは良好な結果が得られなかった。

 その後、DLBまたはパーキンソン病性認知症患者199名を対象にメマンチンとプラセボを24週間比較した試験では、DLB患者75名では、同じ主要転帰評価尺度で改善が認められたが、他のほとんどの副次的転帰評価指標では改善が認められなかった。

 ほとんどの研究でメマンチンの忍容性は良好であったが、他の研究ではメマンチンによる妄想や幻覚の悪化がDLB患者で特に問題になる可能性があると指摘されている。DLBまたはパーキンソン病性認知症患者を対象とした1件の試験では、メマンチンによる生存率の向上が報告されているが、データは長期追跡調査を行った患者のサブセットから得られたものであり、確認のためのデータが必要である。

抗精神病薬

 パーキンソン病の増悪、錯乱、自律神経機能障害などの重篤な過敏反応の可能性があるため、DLBにおける抗精神病薬の有用性は限定されている。

 患者が重度の精神病を呈した場合には、まずコリンエステラーゼ阻害薬や抗パーキンソン薬の減量を検討すべきである。無作為化プラセボ対照研究では、抗精神病薬は認知症全般、特にDLB患者では有効性が限られていることが示唆されている。

 抗精神病薬治療が必要な場合には、重篤な副作用の可能性について患者や介護者に警告すべきである。DLBに特異的な過敏反応に加えて、これらの薬剤は、高齢の認知症患者に使用された場合、死亡リスクの増加と関連している。

 DLB患者に抗精神病薬治療が必要な場合は、重篤な反応のリスクを軽減するために、オランザピン(ジプレキサ®)、クエチアピン(セロクエル®)、ピマバンセリン(ヌプラジド®)、ジプラシドン、アリピプラゾール(エビリファイ®)、パリペリドン(インヴェガ®)、クロザピン(クロザリル®)などの非定型抗精神病薬のみを極少量で使用すべきである。古い定型抗精神病薬は完全に避けるべきである。

 ある薬物で目的の臨床反応が得られない場合は、最初の薬物の用量を増量するのではなく、その薬物を中止して別の薬物を試みるべきである。クロザピンが使用される場合は、無顆粒球症をモニターするために頻回に血球数を測定しなければならない。

その他の向精神薬

 DLBの行動・精神症状の治療における抗うつ薬、抗不安薬、ベンゾジアゼピン系薬剤、抗痙攣薬の使用に関する系統的な研究はない。選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)は、うつ病の治療に一般的に使用される。ベンゾジアゼピン系薬剤は、錯乱、歩行障害、および奇異性動揺を悪化させる可能性があるため、一般的に(レム睡眠行動障害を除く)、長期使用は避けるべきである。三環系薬剤は抗コリン作用があるため避ける。電気けいれん療法は、DLBを伴ううつ病患者に効果的との報告がある。

レム睡眠行動障害

 レム睡眠行動障害は、低用量のメラトニン(3~15mg)またはクロナゼパム(ランドセン®、0.25~1.5mg)を就寝時に投与する。副作用のリスクが低いため、認知機能障害のある症例では初期治療としてメラトニンが好ましい。安全な睡眠環境を確立し、患者とベッドパートナーに傷害予防についてカウンセリングすることも重要である。

パーキンソン病症状

 DLBにおけるパーキンソン病症状の治療は、多少有効性が低いものの、パーキンソン病の治療に準じる。

 抗パーキンソン病薬がDLBの精神病症状を悪化させることが懸念されているが、症例報告および小規模な症例研究では、少量投与およびゆっくりとした漸増法を用いることで、抗パーキンソン病薬は一般的に有効であり、忍容性も良好であることを示唆している。精神病性症状の悪化およびレム睡眠行動障害では、非定型抗精神病薬の少量追加が必要となることがある。

 レボドパはドパミンアゴニストよりも有効であり、副作用も少ないようである。初期投与量は、カルビドパ-レボドパ 25/100mgの1/2錠を1日3回、忍容性と臨床反応に応じて数週間かけて漸増することが推奨されている。抗コリン薬は認知機能を悪化させる可能性があるため、DLBでは避けることをすすめる。

起立性低血圧

 内科的治療は、ほとんどのDLB患者において起立性低血圧の症状を改善することができる。フルドロコルチゾン(フロリネフ®)、ミドドリン(メトリジン®)、およびこれらの併用療法を使用する。起立性低血圧のDLB患者には、尿失禁の治療のための抗コリン薬は避けるのが望ましい。