レビー小体型認知症とアルツハイマー病・パーキンソン病性認知症の画像検査による鑑別(MRI)

MRI装置

 レビー小体型認知症(DLB)は、パーキンソン病性認知症やアルツハイマー病と臨床症状が多く重複するため、診断が困難なことがあります。近年、MRI, SPECT, DAT-SCANなどの画像診断が発達し、鑑別の指針が作成されつつあります。本記事では、DLBにおける画像検査による鑑別をまとめた論文を紹介します。

J Neurol. 2021 Jan 29. doi: 10.1007/s00415-021-10402-2.

要旨

 レビー小体型認知症は、アルツハイマー病に次いで多い神経変性性認知症の原因である。レビー小体型認知症は、他の神経変性疾患、すなわちパーキンソン病性認知症やアルツハイマー病と臨床症状が多く重複するため、診断上の課題となることがある。この臨床的な重複の一部は、神経病理学的な重複によるものである。レビー小体型認知症は、パーキンソン病やパーキンソン病性認知症と同様に、レビー小体にα-シヌクレインタンパクの凝集体が蓄積することが特徴である。しかし、アルツハイマー病の病理学的特徴であるアミロイドβやタウの凝集を伴うことも多い。神経画像診断は診断プロセスの中心である。本記事では、診断精度を向上させ、この疾患の管理を改善することができる確立された画像診断法と進化した画像診断法の両方を解説する。

背景

 神経変性疾患は、加齢に伴う有病率の増加により、ヒトの健康に大きな脅威を与えている。これらの疾患は、脆弱なニューロンの構造と機能の進行性の喪失によって特徴づけられ、脳機能の進行性の障害を引き起こし、様々な臨床症候群として顕在化する。これらの疾患はしばしば、タンパクのミスフォールディングや凝集など、進行性の神経細胞機能障害に関連する多くの基本的なプロセスを共有している。

 認知症は、測定可能な認知障害または進行性の認知機能低下として定義され、正常な社会的・職業的機能に影響を与え、日常生活活動に支障をきたすものである。認知症は、言語や記憶の障害をもたらすだけでなく、行動や気分、衝動性の変化をもたらすこともある。

 アルツハイマー病(AD)は最も多い神経変性性認知症のサブタイプであり、レビー小体型認知症(DLB)は2番目に多い。パーキンソン病性認知症(PDD)も多く、パーキンソン病(PD)患者の約80%が認知症を発症するとされている。

 DLBとPDDは臨床的特徴や神経病理学的特徴が重複することが多い。パーキンソニズムと比較して認知症を発症する時期が、DLBとPDDの臨床的な第一の特徴である。DLBは、認知障害がパーキンソン病の運動徴候に先行しているか、発症から1年以内に発症した場合にのみ診断される。

 DLBは臨床的にはまだ診断されていない状態のことがあり、しばしば他の神経疾患として誤診されることがある。診断の正確性は、より信頼性の高い予後とより適切な治療法の選択を可能にするために非常に重要である。

神経病理学

 DLBは、レビー小体(LB)およびレビー神経突起(LN)にある凝集したα-シヌクレイン(α-syn)の蓄積とニューロン喪失によって病理学的に特徴づけられる。レビー小体およびレビー神経突起を表現するために使用される用語であるLB関連病理は、DLBおよびPDD患者の中枢神経系および末梢神経系の両方に存在する。LBは、表面が滑らかな球状または楕円状の封入体として現れる。対照的に、LNはLBに対応するフィラメントを含む異常に肥厚した神経突起であり、通常は粗く丸みを帯びた形態を示す。ADの特徴であるびまん性アミロイドβプラークやタウの神経原性変化もDLBやPDDに多く見られる。

 中枢神経系におけるLB関連病理の分布は、これらの病態間の重要な病理組織学的相違である。PDの初期段階では、神経細胞の喪失は主に黒質に位置しており、その結果、主に運動性の臨床症状を呈する。DLBおよびPDDでは、LBは脳幹および大脳皮質全体にびまん性に分布している。

 DLB症例のわずかに高い割合で、PDD症例よりも大脳新皮質、特に側頭葉にLB関連の病理変化が認められる。同時に、黒質におけるドーパミン作動性細胞の喪失は、一般的にPDDではDLBよりも高く、PDDが主に運動障害として始まったことと一致している。

構造イメージング

 脳の構造的変化は、脳構造の形状、大きさ、完全性に関する情報を提供するCTやMRIを用いて視覚化し、評価することができる。DLB患者の局所構造変化をAD、PDD、健常対照群と比較するために、さまざまな解析が開発され、実施されている。

灰白質萎縮

 いくつかの研究では、視覚的評価、関心領域(ROI)アプローチ、ボクセル単位形態計測(VBM)などの全脳画像解析法、皮質または皮質下の萎縮を測定する皮質厚アプローチのいずれかを用いて、DLBのMRI変化をADやPDDと比較している。

内側側頭葉

 DLBおよびPDDでは、ADと比較して内側側頭葉(MTL)構造が相対的に保存されていることは、DLBの画像研究において信頼性の高い所見であり、更新されたDLBのコンセンサス基準において支持すべきバイオマーカーとなっている。

レビー小体型認知症のMRI鑑別
  • Jokiらによる研究では、AD患者が最も重度のMTL萎縮を示し、DLB、PDD、健常対照者の順に続いていることが確立された。

 ADは、内側側頭葉皮質および側頭頭頂葉皮質と前頭葉皮質の領域内での局所的な菲薄化が特徴である。対照的に、DLBにおける皮質の菲薄化は主に後頭頭頂葉皮質に認められ、前頭葉と内側側頭葉構造は相対的に保たれる。DLBとPDDでは皮質萎縮のパターンが重複していることがわかっているが、PDDよりもDLBでは内側・腹側・腹外側側頭葉皮質での容積の減少がより広範囲かつ深刻であることが多い。

 皮質厚の評価は、疾患の比較的初期段階(MMSEが23-24、疾患期間が約2年)において、ADとDLBを鑑別するための感度が88%、特異度が94%である。ADとDLBを比較したときに有意な皮質の菲薄化が観察された領域は、左内側側頭葉の嗅内皮質と海馬傍回である。

 Burtonらによる研究では、内側側頭葉萎縮の視覚的評価は、病理学的に確認された症例では91%の感度と94%の特異度でDLBとADを区別できることがわかったが、Harperらによる多施設研究では、内側側頭葉萎縮はADとDLBを区別するのに64%の感度と68%の特異度しかないことがわかった。感度と特異度の違いは、異なるコホートサイズの結果である可能性がある。構造的MRI上の内側側頭葉萎縮の程度によってDLBとPDDを区別するための感度と特異度はまだ確立されていない。

 DLBとADの海馬の萎縮を比較したところ、健常な対照群と比較して、DLBではADよりも重度の萎縮が少ないことが示されている。記憶機能に重要な領域である海馬CA1領域の機能不全が健忘症を引き起こすが、DLBおよびPDDではAD患者と比較して比較的保たれている。さらに、CA1領域のLewy病変はDLBにおける記憶力と最も強く相関している。Laらは、PD患者の多くが軽度の記憶障害しかないことを示している。したがって、DLB患者におけるCA1領域の保存は、ADと比較してDLBにおけるより良好な記憶機能を説明することができるかもしれない。

 DLBではMTLと海馬が相対的に保たれているにもかかわらず、DLBで海馬の萎縮が起こると、より重度の認知障害と関連していた。

線条体

 線条体のほとんどの組織、特に尾状核・被殻・淡蒼球は、DLB患者およびAD患者で容積減少を示すが、頭蓋内総容積に正規化すると、これらの組織はAD患者よりもDLBの方が強く影響を受けていた。このような萎縮はほとんどの研究でPDD患者では観察されていない。Yangらによる研究では、α-synオリゴマー化における年齢に依存した変化が研究された。この研究では、線条体と海馬においてα-synのオリゴマーレベルが加齢とともに有意に上昇し、これらの領域がレビー小体病理(LBP)に対して脆弱になるという証拠が提示された。これらの領域のα-synオリゴマーレベルが病原性閾値を超えると、LBPと神経変性を引き起こし、主にDLBで明らかになる。なぜこのような萎縮がPDD患者に見られないのかは不明である。

血管病変

 白質病変(WMH)は一般集団によくみられ、主に高齢者に影響を与えている。WMHの有病率は、高血圧・糖尿病・喫煙・肥満・運動不足などの血管危険因子と関連している。血管疾患と神経変性性認知症との関連は、縦断的な研究によって高く支持されている。しかし、正確なメカニズムはまだ調査中である。

 Moroniらの研究では、WMHの発症に関与する可能性のある要素を、その作用機序とともにまとめている。まず,頸動脈動脈硬化、心房細動・心不全などの心血管系の危険因子が、WMHの進行に寄与する脳微小循環を障害すると考えられている.

 頸動脈動脈硬化は、脳血流を制限する狭窄による二次的な脳灌流の低下や微小塞栓の原因となるなど、いくつかの方法で脳循環に影響を及ぼす可能性がある。心房細動は、血栓塞栓症によってWMHを引き起こすと考えられている。心不全もまた、寄与因子である可能性がある。心不全患者で観察される脳灌流の低下とWMHの重症化との関連を支持する証拠が増えている。

 WMHは、ミエリンおよび軸索の喪失、軽度のグリア症、微小出血、CSF-脳関門の破綻など、さまざまな病理学的変化に起因する。一方、虚血性病変および小血管疾患を反映することもある。

 WMHは皮質の菲薄化および脳萎縮と関連しており、進行性の神経細胞損傷にも寄与していることが示されている。WMHの進行はDLBとADで類似しており、一般的にPDDよりも重症である。具体的には、DLBのWMHはADと同様のパターンを共有している。Jokiらの研究では、Fazekas法に基づいて、T2強調画像またはFLAIR画像上で、脳室周囲白質病変(PVH)と深部・皮質下白質病変(DSWMH)に代表されるWMHを半定量化し、WMHと脳室周囲白質病変(PVH)と皮質下白質病変(DSWMH)の相関関係を評価した。次に、各群のWMHと内側側頭葉萎縮(MTA)スコアの相関を評価したところ、MTAスコアはAD患者とDLB患者ではPVHの程度と有意に相関し、PDD患者では相関しないことがわかった。

 この所見は、DLB が PDD よりも広範な AD 関連病理学によって特徴づけられることを反映しているかもしれない。

 対照的に、MTAスコアは、AD・DLB・PDD患者における深部皮質下WMHの程度と有意な相関はなかった。

 なぜPWMHがDWMHよりも前頭葉の萎縮とより密接に関連しているのかは重要な問題である。脳室周囲白質の解剖学的位置は、遠くの皮質領域をつなぐ長い関連線維に影響を与える可能性が高いのに対し、深部白質領域では束密度が低く、隣接する脳回をつなぐ短い関連線維(弓状線維としても知られている)で構成されている。大脳皮質の菲薄化の可能性とPWMHの重要な関連は、これらの領域を横断する主要な連絡路に関連している。

 WMHが臨床的にどの程度寄与しているかを判断することは、しばしば困難である。プロスペクティブ研究の結果は、WMHが認知機能の低下と関連しているという明確な証拠を提供している。WMHは情報処理速度および実行機能の障害と関連しており、支配部位の皮質下損傷と一致している。

 DLBにおけるWMHの重要性は、依然として十分に理解されていない。したがって、領域特異的なWMHを調査し、DLBの臨床的特徴とその進行率に及ぼす潜在的な影響を評価するためには、さらなる研究が必要である。

磁化率強調イメージング(SWI)は、脳内の鉄の蓄積を画像化するために使用される方法である

 nigrosomeは、黒質内にあるドーパミン細胞の小さな集団である。nigrosome-1は最大のドーパミン含有集団であり、黒質緻密層の尾部および後部に位置し、健常対照者(HC)の鉄感受性SWIシーケンスでは高信号である。HCにおけるaxialMRI画像ではツバメの尾部に類似している。カルビンジンD-28 Kはnigrosomeに低濃度に存在するカルシウム結合タンパクであり、カルシウムイオンの緩衝輸送に関与している。α-syn凝集体はカルシウム緩衝能が低下したニューロンで形成されやすく、これは細胞内カルシウムレベルが不規則なためであると考えられる。

 PDおよびDLBではnigrosome -1シグナルが減少しており、これらの病理学的所見を反映している可能性がある。swallow tail signの欠如は、高感度および高特異度(80~100%)でPD患者とHCを鑑別するために用いることができる。

 swallow tail signは、DLBやPDDなどのパーキンソン病疾患とADの鑑別に応用できる可能性がある。パーキンソン病疾患では、低信号性nigrosome -1(swallow tail signの消失)が一貫して認められる。Kamagataらの研究では、nigrosome -1の低信号を測定することで、DLBとADを鑑別するための感度(93%)、特異度(87%)、精度(90%)が高いことが報告されている。さらに最近の研究では、背側nigrosome高信号の測定は、ADと比較して感度80%、特異度64%と診断精度が高く、DLBを識別できることが報告されている。DLBとPDDにおけるswallow tail signの直接比較は、現在のところ行われていない。

 結論として、swallow tail signはDLB・PDDとADとの鑑別に有用である可能性がある。

拡散テンソルイメージング(DTI)は、生体内での組織の微細構造の変化を検出するために使用され、組織内の水拡散の定量化を利用している。

 白質の拡大は厳格な方向性に依存しているので、DTIは白質の微細構造の完全性を評価することが可能である。白質の拡大特性は、平均拡散率(MD)と異方性比率(FA)によって評価されることが多い。MDは組織内の全体的な拡散性を測定し、一般的に水分子のブラウン運動を制限する構造的障壁の変性に伴って増加する。FAは方向性のある水の拡散制限の程度を表し、拡散が方向性のないものになるとFAの低下が起こる。

 DTIを使用したDLB患者では、HCと比較して、白質の有意な異常が、脳梁膨大部、上縦束、前頭葉、頭頂葉、後頭葉などで観察されている。Nicastroらの研究でも、右前後放線冠、左帯状回、右上縦束の白質の完全性に異常が認められている。

 Kamagataらの研究でも、PDD患者の下縦束(ILF)ではHCと比較してMDが増加し、FAが低下したことが報告されている。

 ILFは、後頭葉と腹側前頭側頭葉をつなぐ中心的な関連線維路である。視覚経路における縦束の役割を考えると、これらの異常はDLBおよびPDD患者で観察される視空間障害および幻覚に寄与している可能性がある。Kantarciらによる研究では、後頭部視覚野と側頭葉をつなぐILFにおけるFAの減少と幻覚との関連が報告されている。ILFの異常が視空間障害と臨床的に関連しているかどうかを確立するためには、さらなる研究が必要である。

 DLB患者は一般的に、認知症の重症度が同程度であるにもかかわらず、主にMTLと大脳辺縁系が関与するADのより広範な変化パターンとは対照的に、後頭頭頂葉領域と下縦束(ILF)に沿った広範な白質構造的結合異常を有する。ILF機能に起因する認知能力は、視覚認識、認知能力(ワーキングメモリ、注意力、認知柔軟性、衝動制御機能)、感情調節で構成されている。さらに、DLBでは前頭葉-視床と前頭頭頂葉の注意ネットワーク内で、ADでは記憶補助経路内で構造的接続性が障害されている。

 同様に、DLB患者はPDD患者に比べて、特に後頭側頭葉と後部帯状回に顕著な後部白質変化を示しているが、全般的な認知能力は類似している。しかし、DLBとPDDの間の白質変化を評価する研究は限られており、相反する結果が報告されている。

 DLBとPDDが同じレビー小体型疾患(LBD)スペクトルの異なる表現型なのか、それとも別個の疾患なのかは、現在も議論が続いている問題である。臨床症状はレビー小体の程度や位置に依存しており、PDDと比較してDLBの初期アミロイド沈着が認知症や運動症状の時期の違いを説明している可能性がある。PDDでの皮質タウ病理の出現が遅くなることは、重度のPDD患者の所見から示唆されているように、認知症の進行に伴って症状の重症化を早める可能性がある。

以下の記事は本論文の続きになります。