レビー小体型認知症とアルツハイマー病やパーキンソン病性認知症の画像検査による鑑別 (代謝・機能イメージング)

MRI装置

 レビー小体型認知症(DLB)はドーパミントランスポーターシンチグラフィ(Dat scan)によりアルツハイマー病との鑑別診断が行いやすくなりました。パーキンソン病性認知症とは所見が類似しており、PETやfunctional MRIでの研究が進められています。今回、DLBにおける代謝・機能イメージングの鑑別についてまとめました。

J Neurol. 2021 Jan 29. doi: 10.1007/s00415-021-10402-2.

18F-フルオロデオキシグルコース(FDG)PET

 FDGは放射性標識されたグルコースアナログであり、グルコース消費部位に局在し、大脳皮質機能の評価を可能にする。この技術は、認知症サブタイプ間の鑑別を助けるために利用されている。

 DLBにおけるブドウ糖消費の代謝パターンは、後部連合皮質と後頭葉での代謝低下が特徴である。対照的に、ADの代謝低下は側頭葉、頭頂葉、前頭葉に優勢であるが、DLBとADで観察される代謝パターンは重複する可能性がある。

 DLBの代謝減少は、これらの領域の代謝活動が一般的に温存されているADおよびHCと比較して、視覚連合皮質および後頭葉皮質内で最も顕著である。

 DLBおよびPDDは、HCと比較して頭頂部、前頭前野および前帯状回の代謝低下と後頭部領域の代謝低下という類似の代謝パターンを一般的に共有している。Yongらによる研究では、PDDよりもDLBの方が前帯状回にまで及ぶ代謝障害が広範囲に認められた。

 DLBとPDDの直接比較では、閾値が高い場合(P無補正<0.001)または多重比較を補正した場合(P <0.05 FWE補正)には代謝パターンに差がなかったが、閾値を下げると(P無補正<0.005)、PDDと比較してDLB患者では前帯状回で有意な代謝低下が認められた。

 FDG-PETはDLBとADの鑑別において高い精度を示している。特に、後頭葉の代謝低下は、感度83~99%、特異度67~93%でDLBとADの鑑別に有用である。さらに、後部帯状回の代謝はDLBとADの鑑別に特に有用である。DLB患者では、楔前部や楔部と比較して後部帯回内のグルコース代謝の割合が高いことが示されている(いわゆるcingulate island sign(CIS))。逆に、AD患者では、一般的に疾患の初期段階ではブドウ糖代謝は後部帯状回で低下する。CISはDLBを検出するための特異性が高く、特異度は100%、感度は62~86%である

 FDG PETはレビー小体型疾患(PDDまたはDLB)とADの鑑別を助けることができるが、代謝パターンが重複しているため、PDDとDLBを確実に鑑別することはできない。

 FDG PETによるDLBとADとの鑑別における診断精度および健常対照者の鑑別を考慮すると、後頭葉低代謝およびCISは、DLBの診断基準における支持的バイオマーカーと考えられている。

DLBのPET所見
  • DLB対ADの分子イメージング所見。 a. DLB患者は外側後頭葉皮質と前帯状回皮質の代謝低下を特徴とし、後部帯状回皮質(黄色矢印)と内側側頭葉(赤矢印)の代謝は比較的保たれている。b. 同じ認知障害レベルを示すAD患者の側頭頂部低代謝パターン(顕著な後部帯状回低代謝を伴う)を示す。色のサイドバーは、正常からの偏差の増加を示す(赤は正常であるが、青は最大の異常である)。

DLBにおける代謝接続性と脳ネットワーク障害

 線条体ドーパミン欠乏とDLBにおけるグルコース代謝の変化はよく知られているが、これらのバイオマーカー間の関連性は十分に理解されていない。FDG-PET上の代謝接続性は、代謝が相関している領域が機能的に相互に関連していると仮定して、代謝の少ないパターンや代謝の多いパターンを特定することができるため、疾患特異的な活動の変化パターンを特定することが可能になる。したがって、代謝ネットワークの観点から神経変性疾患を研究することで、重要な知見が得られる可能性がある。

 Caminitiらは、ドーパミン作動性線条体皮質経路のFDG PETで検出された脳代謝の実質的な変化、後頭葉皮質、視床、小脳内の局所代謝ネットワークの減少と前頭葉、側頭葉、頭頂葉、大脳基底核領域での増加を綿密に証明している。Salaらは、DLBの可能性がある患者では、局所および長距離の代謝接続性の変化が、後皮質ネットワーク、大脳辺縁系ネットワーク、注意ネットワークに影響を与えていることを発見した。ネットワークレベルでの変化は、中核的な臨床症状との関連性が異なっていた。幻覚は注意ネットワークと視覚ネットワークのより重度の代謝機能障害と関連し、REM睡眠行動障害は注意ネットワークと皮質下層ネットワークの接続性の変化と関連していた。

 臨床的に関連性のある脳の接続性シグネチャーを特定することは、将来的には診断および予後のバイオマーカーとして有望である。

 Huberらは、DLBコホートにおけるドーパミン欠乏とグルコース代謝の変化との関係を評価した。DLBコホートをDAT SPECTから算出したドーパミン欠乏のレベルで層別化し、各サブグループ間で代謝接続性解析を行い、HC群と比較した。

 DAT SPECTで測定された線条体ドーパミンの利用可能性と相対的なグルコースの代謝亢進との間には逆の関係があり、FDG PETで示されたように大脳基底核および大脳辺縁領域で顕著であった。さらに、より重度のドーパミン欠乏は、疾患症状に関与している明確な脳領域の代謝接続性の低下と関連していた。大脳基底核および大脳辺縁系における最も顕著な障害は、FDG-PETで検出された相対的な代謝亢進のパターンと一致していた。したがって、ドーパミン欠乏に関連した特異的な代謝ネットワークの変化を同定することは、DLBのタイムリーな診断のための追加のバイオマーカーとして役立つ可能性がある。

 Ji Hyun Koらは、PDD患者の認知、加齢、運動領域に個別に関連する3つの独立した脳代謝ネットワークを特徴づけた。この解析では、PDD患者の認知パフォーマンスに関連する明確なグルコース代謝パターンを同定し、同じPDD関連代謝パターンがDLBとADにも存在するかどうか、また行動変数と同様に相関しているかどうかを検証した。PDDにおける認知関連ネットワークはDLB患者でも同様に発現し、MMSEスコアとの傾向レベルの相関が再現された。このことは、この2つの症状が、特徴的な低代謝の尾状核を持つ局所代謝の変化の非常に類似したパターンと関連していることを示唆している。MMSEとの相関はADでは明らかではなかったが、ADと比較してPDDとDLBにおける尾状肢ネットワークの代謝低下のユニークな役割を示唆しており、LBDとADの鑑別のためのツールとなる可能性を示唆している。

 興味深いことに、運動パフォーマンスに関連する代謝パターンには、従来のSPMを用いた尾状核では有意差が確認されなかったため、尾状核の全体的な代謝変化が相殺された可能性がある。このことは、多変量ネットワーク解析アプローチを使用することの重要性を強調している。

アミロイドPETイメージング

 11C-PIB(ピッツバーグ化合物B)と18F標識化合物を用いたアミロイドPETイメージングは、ADの病理学的特徴である線維性アミロイドβプラークのin vivoでの検出を可能にする。

 ADにおけるアミロイド沈着のパターンは、特に前頭前野、中頭頂皮質、側頭頭頂皮質、側頭皮質、線条体における取り込みレベルの上昇によって特徴づけられる。DLB患者では、HCと比較して内側側頭葉が相対的に保たれ、線条体、前頭前野、頭頂部、帯状回領域でより有意な皮質および皮質下のアミロイドβリガンド結合が認められた。DLBとADにおけるアミロイドβ蓄積の直接比較では、DLB患者の皮質アミロイドβリガンド結合の平均値が低いことが報告されている。アミロイド蓄積の増加は、DLBにおける認知機能悪化の進行スピードと関連し、時間経過とともに脳室拡大を伴った後部帯状回、側頭葉、後頭葉、線条体などの領域におけるより有意な灰白質の喪失と関連していた。最近発表されたKantarciらの研究では、剖検で確認されたレビー小体型病(LBD)患者のコホートで、剖検前のPiB-PET検査を受けたところ、大脳皮質PiB沈着は、LBD患者とAD患者、またはLBDとAD病理が混在した患者を正確に区別した。

 DLBの所見とは対照的に、PDDとHCのアミロイドβリガンド結合を比較した研究では、両群間に有意差は認められなかった。一般的に、PDDにおけるアミロイド負荷はHCと著しく類似していたが、少数の例外で皮質アミロイドβが高いPDD群が認められた。Jokinenらは、PDDにおける高皮質アミロイドβ蓄積は純粋なPDDとは異なる疾患の一形態である可能性を示唆している。皮質アミロイド沈着は、蓄積量依存的にPDの認知機能低下の有意なリスクと関連していることが明らかになった。

 結論として、AD患者ではDLBと比較してアミロイドβ蓄積率が高く、DLBではPDDと比較してアミロイドβ蓄積率が高かった。PDDではコントロールやPD患者よりもアミロイドβ蓄積率が高かった。DLBにおけるアミロイドPETイメージングの臨床的有用性と費用対効果については、まだ調査中である。

タウPETイメージング

 18F標識タウ特異的リガンドを用いたタウPETイメージングにより、神経変性疾患におけるタウの病態解明が可能となった。ADの特徴は、主に対をなすらせん状フィラメントからなる神経原線維変化(NFT)中の高リン酸化タウの蓄積であるが、非AD型の神経変性疾患ではタウの蓄積はAD型とは異なる。しかし、AD以外の神経変性疾患におけるタウ蓄積は、AD型の対らせん状細線維とは異なる。

 第一世代のタウ選択的PETトレーサーは、アミロイドβ線維よりも高い親和性でNFTに結合する。しかし、第一世代のタウトレーサーは、モノアミン酸化酵素へのオフターゲット結合に起因する制限を有する。さらに、いくつかは、認知的に正常な被験者であっても、線条体領域に実質的な保持を有しており、これは神経病理学的な報告と矛盾しており、隣接する皮質領域におけるタウの負荷を過大評価することにつながる可能性がある。

 第二世代の新しいタウ放射性リガンドの進歩は、オフターゲット結合を伴わないため、疾患修飾治療の正確な診断と評価に役立つ可能性を秘めている。

 第一世代のトレーサーを用いたタウPET研究では、AD患者は病理組織学的研究で報告されているタウ病理の局所的蓄積と一致する下側頭葉、後部帯状回、側頭頭頂後部を含むいくつかの脳領域において、対照(CN)と比較して有意に高いタウトレーサーレベルを有することが示されている。

 Kantarciらの研究では、第一世代のトレーサーAV-1451の結合の局所パターンを、DLBの可能性のある患者のコホートにおいて、AD型認知症やCNと比較して研究した。DLB患者では後側頭頭頂葉領域でAV-1451の取り込みが高く、CNと比較して後頭葉視覚連合野で最も有意な取り込みが観察された。DLBとPDにおけるタウ蓄積に関するGompertsらの研究では、AV-1451の保持率が低アミロイドCNよりもDLBとPDの認知障害患者の方が高いことがわかり、ADの病理学的研究やタウPET研究で報告された予想されるパターンと一致していたが、皮質のAV-1451結合量はAD患者で報告されたものよりも実質的に低かった。逆に、Woltersらによる最近発表された別の研究では、DLB患者でのタウ結合はほとんど認められず、CNと同じ範囲であった。

 上記で詳述したように、一般的に使用されている第一世代トレーサーであるAV-1451、PD、およびDLBに関する所見は変化しており、患者をCNと比較した研究間で矛盾を生じさせている。

 内側側頭葉におけるタウの取り込みは、DLBおよびPDDとADとの鑑別において価値があることが示されている。一貫した所見は、ADよりもDLBおよびPD認知障害患者の内側側頭葉におけるタウ蓄積が有意に低かったことである。タウ蓄積はDLBではより可変的であり、PD認知障害患者ではその大きさと程度が低かった。対照的に、PDで認知機能が低下していない患者では、タウ蓄積は認められなかった。

 ADのタウ病理とDLBにおける認知機能または疾患重症度との関係を示した研究は一貫性がない。Woltersらの研究では、タウ病理がDLBの臨床的中核的特徴と関連していないことは認められなかった。AD、DLB、およびPDDにおけるタウ蓄積と認知機能または疾患重症度との関係をさらに解明するためには、さらなる研究が必要である。

ドーパミン系イメージング

 ドーパミントランスポーターイメージング(DAT)は、DLBやPDDなどのパーキンソン病の診断に頻繁に使用されている。DATイメージングは、黒質から突出しているシナプス前のドーパミン神経ニューロンの完全性を評価し、ドーパミン神経ニューロンの喪失を確認することができる。PETで使用される18F-フルオロドパ(FDOPA)やSPECTで使用される2beta-carbomethoxy-3beta-(4-ヨードフェニル)トロパン(123 I-β-CIT)などの他のマーカーも、シナプス前のドーパミン作動性ニューロンの喪失を可視化することを可能にしている。

 SPECTまたはPETイメージングによって示された大脳基底核におけるDAT取り込みの減少は、DLBのバイオマーカーを示すものと考えられている。DLBとADを区別するためのDATイメージングの価値は、感度(78%)と特異度(90%)で確立されている。ADやHCと比較してDLBのDAT結合が減少している主な部位は尾状核と被殻後部であるが、DLBとPDDの間ではDAT結合に有意差は認められていない。

Dat-Scan
  • AD、DLB、NCの123ヨードFP-CIT SPECT画像。DLBでの最小取り込みは、ADとNC(コンマの外観)の尾状核と被殻の取り込みと比較して、尾状核(ピリオドまたは終止符)に制限されている。

 最近の研究では、DATイメージングによるドーパミン枯渇とDLB患者のアミロイドβ蓄積との関係が研究されている。アミロイド蓄積の増加は、DLBでは認知機能の悪化がより進行し、大脳皮質および線条体では時間の経過とともに灰白質がより有意に菲薄化することと関連しているため、アミロイドβの存在によるDLBの分類は臨床的に重要である。

 Shirvanらの研究では、アミロイドPETおよびDAT画像検査の妥当性を、LBDスペクトルの異なる患者の剖検による神経病理学的所見と比較して評価した。参加者全員にアミロイドβ、[11C]アルトロパンを用いたDATイメージングを実施し、病状に基づく神経病理学的指標と患者と健常者のDAT集積の違いを評価した。DAT PETでは、LBDの全例で被殻の取り込み低下が認められ、HCと比較して診断群間の差は認められなかった。アミロイドPETで後頭葉および上頭頂葉の新皮質凝集体で測定されたアミロイドβ保持率が高かったすべての患者は、剖検時にもアミロイドβ沈着が認められ、LBD患者におけるアミロイドPET画像の使用を支持するものであった。アミロイドβ蓄積は神経性プラーク負荷およびプラーク総負荷と有意に相関していた。アミロイド保持は、NFT重症度やレビー小体型スコアなどのアミロイドβ以外の病理学的変化にも関連していた。

 Yooらの研究では、DLBにおけるアミロイドβ負荷とDATイメージングとの関係をさらに検討した。この研究では、全脳アミロイドPETでアミロイドβ保持率が高い患者は、アミロイドβ保持率が低い患者に比べて、被殻前部と腹側線条体のDAT集積が低いことが明らかになった。さらに、腹側線条体のDAT活性は、DLB患者の不安および総神経精神医学的負担と逆に関連していた。

 これらの研究から、アミロイドPET画像はLBDにおけるアミロイドβ負荷を正確に評価することができ、生体内でのアミロイドと非アミロイド病理の関係を明らかにする可能性があることが示唆された。

functional MRI

 functional MRI(fMRI)は、血中酸素濃度依存性(BOLD)信号の変化を利用して、脳の活動や脳領域間の相互作用を局在化するための手法です。安静時fMRI(rs-fMRI)は,タスクがない状態での脳領域間の相互作用を研究するために用いることができる.rsfMRIは,特定のタスクがない状態でも同期した活動を示す安静時ネットワーク(RSN)の特徴を明らかにするのに有効である。

 安静時の機能的接続性は認知機能と関連しており,神経疾患における認知障害との関連が広く研究されている。DLBでのfMRI研究はまだ比較的少ないが,以下に詳述するように、DLBではADやHCとは異なる機能的接続パターンが報告されている.

デフォルトモードネットワーク(DMN

 最もよく知られ、広範囲に研究されているRSNはデフォルトモードネットワーク(DMN)であり、通常、安静時には活性化し、タスク実行時には不活性化する。このネットワークに関与する主要な領域は、前帯状回皮質、内側前頭前野、後帯状回皮質、下頭頂葉、海馬体(HF)である。

 DMNは意識と記憶のいくつかの側面で重要な役割を果たしている。このネットワークの乱れが、DLB患者に見られる認知障害や認知変動に寄与していると推測されている。

 DLBにおけるDMNの役割は議論されており、対照群やADと比較して、このネットワーク内の結合性が増加、減少、または変化していないことを示した研究がある。それにもかかわらず、ほとんどの研究では、ADと比較してDLBにおけるDMNの接続性は比較的保たれていることが示されている。

 認知変動を持つDLB患者(fl Cog)と、この特徴のないAD患者を対象としたFranciottiらの研究は、安静時のDLBにおけるDMNの異常を明らかにしている。AD群とDLB群を直接比較したところ、AD群では後部帯状回皮質(PCC)の活動が有意に低下していた。fl Cogを有するDLB群とfl Cogを有さないAD群の違いは、異なる接続パターンからなる。しかし、fl Cogの存在下ではDMNシステムの破綻は認められなかった。認知変動を特徴とするDLB患者のDMNは対照群と同様に活動的であり、fl Cogの重症度の全範囲にわたってDLBのPCC活性は正常から増加していることを示した。

 これらの所見は、代償性リクルート仮説を支持するものである。神経変性がある時点を過ぎて進行すると代償的プロセスが維持できないので、この解釈を維持するために、ADにおける代償的メカニズムの低い範囲は、DLBに存在するよりも大きな細胞喪失に起因する可能性がある。

 DLBとPDDは、主に後部脳領域、主に後頭葉、頭頂葉、楔前部皮質に影響を及ぼす、類似したDMNの機能的接続性の変化を共有している。

運動ネットワーク

 運動ネットワークは運動実行に関与している。感覚-運動ネットワークの機能的接続性の異常は、PDにおいて広く報告されている。DLBとPDDは運動ネットワークの機能的接続性の変化パターンを共有しており、HCと比較して運動ネットワーク内の接続性が変化していることが示されている。

 安静時の運動ネットワーク相互作用の研究は、与えられた運動課題を制御する領域が複数あるため、機能変化を理解する上で重要な役割を果たす可能性がある。運動ネットワークには、運動実行に関与する領域と、運動選択、運動プログラミング、開始、モニタリングなどの高次機能に関与する領域が含まれる。

 機能的接続性の変化は、安静時の運動ネットワークの動的平衡を乱し、潜在的なタスクを実行する運動システムの能力を低下させる可能性がある。ネットワーク内コミュニケーションは運動実行に不可欠であるため、このネットワークの機能不全はDLBおよびPDDのパーキンソニズムに寄与する可能性がある。

 DLBとPDDの運動ネットワーク機能を直接比較すると、有意な差は見られない。いくつかの研究では、HCと比較してDLBでは大脳基底核および皮質運動ネットワークの機能的接続性が変化していることが示唆されている。DLBをADと比較すると、大脳基底核や皮質運動ネットワークに有意差は認められない。

 しかし、Kennyらによる研究では、通常は正常な機能的接続性を示すADおよびHCと比較して、DLB患者では被殻の接続性が変化していることが示された。被殻は運動機能の制御にも関与しており、PD患者のrsfMRI研究では、被殻後部の接続性の低下はより大きな運動障害と関連していることが明らかにされている。

顕著性ネットワーク

 効率的な行動には、大規模な脳ネットワークの協調的な活動が必要である。顕著性ネットワークは、DMNと中央実行系ネットワーク(CEN)を切り替える役割を担っている。

 CENは、注意を必要とする認知的に要求の高いタスクが実行されているときに活動する。対照的に、顕著性ネットワーク(SN)は、腹外側前頭前野、前島皮質、前帯状回皮質(ACC)を含み、行動的に顕著な外部イベントに応答し、社会的・感情的・本能的な自律神経処理に関与している。

 SNとDMNの間の相互作用は、認知制御に必要であると考えられている。注意が内部的に集中することが多い自動行動から、外部事象によって誘導される行動への変化は、SN内での活性化の増加とDMNの不活性化を伴う。

 注意力と覚醒の変動は、覚醒障害と同様に、認知変動の根底にあると提案されている。これを支持して、注意欠陥はADよりもDLBで大きく、SNとCENに関連している。SNにおける接続性の低下は、HCおよびADと比較してDLBで見られる。DLBとPDDのSNとCENを直接比較すると、わずかな違いしか見られず、PDDではDLBの後部障害よりも前頭部の障害の方が大きいことが明らかになった。

 全体的に、DLBではAD、PDD、HCよりもSNの接続性の障害が顕著であり、これはDLBではDMNとCENの切り替えが障害されていることを意味している。これらがDLB患者で見られる認知変動につながっている可能性がある。

 現在のところ、rsfMRIはDLBとAD・PDDの鑑別にはほとんど有用ではないが、DLBではDMNとCENの切り替えが障害されていることがわかる。しかし、この方法は、これらの疾患の症状の変化を理解するのに役立つ可能性があり、今後の研究が必要である。

結論

 DLBの診断を助けるための神経画像マーカーは困難で複雑な領域であるが、多くの進歩がみられている。診断の精度は、疾患の適切な管理を可能にするために非常に重要である。今回の検討に基づき、鑑別診断のためのアルゴリズムを提案する。

フローチャート

 まず、臨床および神経生理学的評価に続いて、腫瘍や炎症性変化など、提示された症状の原因となる可能性のある病理学的疾患を除外するために、構造画像診断を使用すべきである。構造イメージングは、神経変性疾患によく見られる併存疾患(例えば、血管疾患)の存在と程度を評価するのに役立つ。

 MTL萎縮とswallow tail signの評価は、ADとLBDの鑑別に高い診断的有用性を有する。拡散テンソルイメージング(DTI)の診断的価値の定量化はまだ確立されていないため、さらなる調査が必要である。

 臨床的および構造的な画像所見が特定の診断に向けて収束している場合には、さらなる検査は必要ないかもしれないが、決定的な診断が必要な場合には、画像バイオマーカーの追加評価が必要である。

 ADが疑われる診断であり、臨床所見が非典型的な場合、または構造的な画像所見がADの非典型例な場合には、アミロイドPETはLBDとAD、またはLBDとADの混在した病態を持つLBDとの鑑別に有用であると考えられる。結果によっては、神経変性の程度や特定の代謝低下パターンに関する更なる情報を得るためにFDG-PETが必要になることもある。

 LBDが疑われる場合は、DAT PETまたはFDOPA PETを行い、シナプス前のドーパミン作動性低下の存在を確認する必要がある。DAT PETが正常であれば、FDG-PETはLBDとADの鑑別に有用であるが、必ずしも必要なものではない。

 PDDとDLBの鑑別が必要な場合は、一般的にPDDではアミロイドβ負荷がHCと同程度であるのに対し、DLBではアミロイドβ保持率が高い傾向にあるため、アミロイドPETが有用である。

 早期診断のためのより良い画像バイオマーカーを定義し、疾患の進行を評価するためにさらなる研究が必要であり、うまくいけば臨床的に類似した様式で現れる可能性のあるDLBと他の疾患を識別する能力の向上が期待される。

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