レビー小体型認知症の診断・検査のレビュー

レビー小体型認知症

 レビー小体型認知症(DLB)は、進行性の記憶障害・幻視・パーキンソン病・認知症状の変動・レム睡眠行動障害を特徴とする神経変性疾患です。病理学的にはアルツハイマー病理を合併することが多く、複雑な臨床徴候と関連していると言われています。今回、レビー小体型認知症の診断・検査を扱ったレビューを紹介します。

Drugs Aging. 2019 Apr;36(4):309-319. doi: 10.1007/s40266-018-00636-7.

要旨

 レビー小体型認知症(DLB)は、進行性の記憶障害、幻視、パーキンソン病、認知症状の変動、レム睡眠行動障害(RBD)など、さまざまな認知・行動・神経症状を伴う複雑な疾患である。これらの症状は、診療所を受診する患者ごとに、さまざまな症状や重症度で現れることがあり、診断と治療が課題となっている。

 DLBは神経変性疾患の中で、アルツハイマー病、パーキンソン病(PD)に次いで3番目に多い疾患である。DLBの発症年齢の中央値(76.3歳)は、PD性認知症(81.4歳)よりも若い。新たな病理学的研究により、DLB患者の多くは脳内のアルツハイマー病変化の量にばらつきがあることが明らかになり、この疾患の臨床症状や臨床経過に大きなばらつきがあることが説明されている。

背景

 神経変性疾患は米国における第6位の死因であり、レビー小体型認知症(DLB)はアルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)に次いで第3位の有病率(米国では10万人年あたり52例)である。DLBの発症率(3.5/10万人年)を他の一般的なパーキンソニズムと比較すると、パーキンソン病性認知症(PDD)の発症率(2.5/10万人年)に次ぐ第2位であることが明らかになった。DLBの発症年齢中央値はPDD(81.4歳)よりも有意に若く(76.3歳)、女性(2.2/10万人年)よりも男性(4.8/10万人年)の方が多い。本レビューでは、DLBの臨床診断精度を向上させることができる新しい画像診断ツールについて議論するとともに、DLBの遺伝学と病態生理に関する新しい情報を記述する。

レビー小体型認知症(DLB)の診断

 DLBの症状は通常、皮質と皮質下の両方の認知症状であり、通常ADで見られるよりも悪化した視空間機能障害、遂行機能障害、注意力障害を伴う。Farinaらの臨床研究では、102人の患者サンプルの49%で認知障害が発症時に報告された。Molanoらは、DLB型の軽度認知障害(MCI)患者8人のうち3人の記憶障害を報告した(これらのMCI患者8人全員が最終的に剖検でDLBが確認された)。残りの5例は非健忘性MCIであった(注意力と実行機能の障害が最も多い初期の認知症状であった)。いずれの患者も認知症の基準を満たす前に1~3年間MCIの訴えを呈しており、(1)レム睡眠行動障害、(2)パーキンソン病、(3)幻視、(4)意識の変動の4つの関連症状を呈していた。レビー小体型認知症コンソーシアムの第4次コンセンサス報告によると、これら4つの症状は(認知症以外にも)DLBの中核的な臨床的特徴と考えられている。DLBの可能性があると診断するためには、これら4つの中核的特徴のうち2つ以上が存在する必要がある。

認知症の診断

 認知症は、通常の日常生活に支障をきたすほどの認知機能の低下と定義されている。認知機能障害の重症度は、診療所でMini-Mental State Examination (MMSE)やMontreal Cognitive Assessment(MoCA)などのスクリーニング検査で評価することができる。機能状態は、Lawton-Brody Instrumental Activities of Daily Living(IADL)スケールまたはPerformance Assessment of Self-Care Skillsで評価できる。記憶障害に加えて、初期のDLBで最も影響を受けやすい3つの認知領域は、注意、視空間機能、実行機能である。Cagninらは、DLB患者とAD患者を比較し、DLB患者は五角形模写テストのパフォーマンスが低下し、さまざまな視覚処理タスクで速度が低下することを明らかにした。

その他のDLB症状

 DLBをADと区別する臨床的特徴は他にもある。例えば、DLB患者はハロペリドールなどの典型的な抗精神病薬やオランザピンなどの高力価非定型抗精神病薬に反応し神経弛緩性悪性症候群(NMS)を発症する可能性が高いため、抗精神病薬に対して特異的に感受性が高いことが示されている。NMSは悪性症候群であり、パーキンソン病および横紋筋融解症の徴候の悪化と関連している可能性がある。DLBの他の症状としては、起立性低血圧、体系化された妄想、日中の過度の鎮静、不安、抑うつがある。DLBは、認知症がパーキンソン病に先行または併発している場合に診断すべきである。PD患者がパーキンソニズムの発症から1年以上経過してから認知症を発症した場合はPDDと呼ぶ。

DLBの画像診断

 MCI-DLBと健忘性MCIの両方のMCI段階では、MRIスキャンによる海馬の測定で、海馬の容積は正常範囲内であることが示されている。認知症がこれら2つの患者集団で発症すると、海馬の容積に違いが現れる。海馬萎縮はAD患者ではより明らかになるが、DLB患者では正常範囲内にとどまる可能性が高い。海馬の容積は最終的にDLB群では時間の経過とともに減少するが、AD群に見られるものと比較してはるかに遅い速度で減少する。DLBの診断を複雑にしているのは、ほとんどのDLB症例が剖検時にADの病理変化を併発しているという事実である。MRIスキャンの矢状断は、DLBとAD患者の両方で類似している1つの特徴(前脳基底部に25%の萎縮)を示している。DLB患者の多くは視空間機能が低下しているので、DLB患者のSPECTでは後頭部血流の低下を示すことがあるが、AD患者の後頭部血流は通常正常である。ADとDLBの両方では、通常、SPECT画像上の側頭葉と頭頂葉の両方で血流が減少している。Graff-Radfordらは、DLB患者はしばしば、AD患者に見られるものと比較して、後部帯状回に高いグルコース代謝があることを意味する “帯状回島徴候 “と呼ばれるFDG-PET上のユニークな兆候を報告した。一方、AD初期では後部帯状回の代謝が低下している。ADとDLBを区別するために、SPECTとFDG-PETスキャンの感度と特異性を比較したところ、FDG-PETスキャンの方が優れていることが判明した。DLB患者の68%でβアミロイド沈着の増加を示したアミロイドPET画像は、どちらも有意な量のアミロイド沈着を有するため、ADとDLB患者の鑑別には特に有用ではない。ドーパミントランスポーター(DAT)スキャンはPDとDLB患者の両方で陽性でありため、DLBとAD患者の鑑別には有用である。

DLBの遺伝学

 認知症やその他のDLBの中核的特徴は家族内で集積することが示されている。Tsuangらは、少なくとも1人の認知症患者に大脳新皮質および/または辺縁系レビー小体の病理学的所見が剖検で確認された家系を対象とした。彼らは、パーキンソン病の徴候が認知症に先行していたか、認知症に続いていたかで、これらの家族は異なっていたことを発見した。Nerviらは家族性コホート研究を行い、DLB患者は意識変動、幻視、パーキンソニズムの臨床的特徴によって認識された。ADの臨床診断を受けた兄弟と比較して、DLB患者の兄弟はDLBの可能性が高いリスクを有していた(オッズ比2.29;95%信頼区間(CI)1.04-5.04)。多数のDLB患者(n = 1743)と対照群(n = 4454)を用いた最近の2段階のゲノムワイド関連研究では、DLBの遺伝的リスクが最も高いのはアポリポ蛋白E(APOE)遺伝子座であったのに対し、2番目に高いリスクはαシヌクレイン遺伝子(SNCA)遺伝子座であった。DLBの第3の遺伝的リスク候補は、PDの一般的な遺伝的リスク因子であるグルコセレブロシダーゼ遺伝子(GBA)である。

DLBの病態生理学

レビー小体

 レビー小体は、DLB患者の脳のニューロンに蓄積する異常な球状のタンパク質の集合体である。歴史的に、DLBの病理学的診断は、脳幹、辺縁系、皮質レビー小体の存在に依存していた。これにより、DLB症例は脳幹型、辺縁系(移行期)型、新皮質型の3つのサブタイプのうちの1つとして分類された。その後の研究では、レビー小体が大脳皮質だけでなく、青斑核、黒質、マイネル基底核にも確認されたかどうかによって、DLBを定義した。2007年のDLB/PDDワーキンググループは、創薬努力は他のものと共有される可能性が高いため、PD、PDDおよびDLBを含む包括的な用語として「Lewy body disorders」という用語を使用することに合意した。

αシヌクレイン

 αシヌクレインはレビー小体の主要構成要素であるタンパク質である。Lewy body disorders(レビー小体病:PD・PDD・DLB)のすべては、αシヌクレイン代謝の異常を伴う。実験的研究では、レビー小体へのαシヌクレインの病的蓄積が、シナプス蛋白の減少、神経細胞の興奮性の進行性障害、最終的な神経細胞死につながることが実証されている。αシヌクレインの脳脊髄液(CSF)レベルは、DLB患者では他の非シヌクレイン症性認知症患者よりも低いことが示されており、脳および他の全身神経系組織にαシヌクレイン沈着の「流し場」があることを示唆している。これらの観察により、Donadioらは、DLB患者18人、AD患者13人、前頭側頭葉認知症6人、血管性認知症4人、対照者25人の皮膚生検材料中にリン酸化αシヌクレイン(p-syn)が存在するかどうかを調べることになった(理論的には、p-syn沈着の存在を示すのに十分な自律神経線維が皮膚生検材料中に存在するだろうと考えられていた)。著者らは、DLB患者のすべての皮膚サンプルにp-synが存在していたが、非シヌクレイン症性認知症の患者や対照者の皮膚サンプルにはp-synは存在しなかったことを発見した。これらの所見は興味深いものであるが、DLBの臨床診断はMcKeithらによって記載された臨床的基準を用いて行われている。

タウ

 タウは神経細胞内の微小管を安定化させるタンパク質である。AD患者では、タウタンパク質が凝集して神経原線維変化となる。神経原線維変化はDLB脳で確認されており、皮質および扁桃体のレビー小体の重症度と相関があることが示されている。タウの病理は、ADおよびDLB患者の嗅覚小葉で多く、APOE-e4遺伝子型の存在と相関することが、これらの著者によって示された。著者らは、これらの患者の前嗅核におけるタウとシヌクレインの相乗効果を示唆した。α-シヌクレイン遺伝子(SNCA)の変異または遺伝子の過剰発現はDLBと関連している。α-シヌクレインがタウの凝集を促進するシードとして機能し、タウがαシヌクレインの凝集を増強することを示すin vitroの結果がある。SNCA遺伝子を過剰発現させたマウスは、αシヌクレインを染色する脳内封入体を有するだけでなく、タウを染色する封入体も有する(これらの封入体の一部には両方のタンパク質が含まれている)。このことは、DLB脳におけるα-シヌクレインとタウの変化の間に相乗効果があるように見えるという考えを支持している。

DLBにおけるアルツハイマー病の変化

 剖検時には、ほとんどのDLB脳はneurite tangleやアミロイド斑などの併発性ADの徴候を示す。最近の併存病理の研究(n = 247のAD症例とn = 164のシヌクレイン病)では、タウはほぼすべての症例(92-100%)で見られ、アミロイドβは多様(20-57%)で、αシヌクレインはより少ない(4-16%)結果であった。これらの著者らは、新皮質レビー小体型疾患では併存病理の有病率が高いことを発見した(70~81%)。彼らはまた、患者のAPOE-e4の状態がADとDLB所見両方の併存病理の危険因子であることを発見した。Merdesらは、剖検時にAD脳変化が少なかったDLB患者は、生活の中で幻覚やパーキンソニズムが多かったのに対し、AD変化が多かった患者は認知障害が多く、生存期間が長かったと報告している。Irwinらの研究では、AD病理のレベルが上がるにつれて、DLB疾患の持続時間が短くなったことを示した。彼らは、DLB患者の49人(23%)にADの変化がなく、56人(26%)に軽度のADの変化があり、45人(21%)に中等度のADの変化があり、63人(30%)に高レベルのAD病理学的変化があったことを観察した。AD神経病理のレベルが上がるにつれて、脳αシヌクレインスコアも高くなった。脳神経原線維変化スコアと運動・認知症症状の発症年齢との間には負の相関があり、同様に、神経原線維変化スコアと生存期間との間にも負の相関があった。これらの所見は、DLB脳においてタウとαシヌクレインの間にも相乗的な関係があるように思われたTsuboiらの初期所見と一致していた(タウ症が重度であればあるほど、発症が早く、患者の生存期間が短い)。

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yshima脳神経内科医
認知症専門医の資格を持つ脳神経内科医です。 神経内科専門医・指導医、総合内科専門医・指導医、認知症サポート医。 M.D., Ph.D.