頭蓋内外動脈解離の治療と予後まとめ

頭蓋内外動脈解離治療

 頭蓋内外動脈解離による脳卒中の治療指針は十分確立していません。基本的に急性期脳卒中の治療に準じますが、予防目的の抗血小板薬と抗凝固薬の選択については諸説があります。頭蓋内動脈解離ではくも膜下出血の合併症があるため、抗血小板薬を推奨しています。今回、頭蓋内外動脈解離の治療と予後をまとめました。

要旨

  • 一過性脳虚血発作(TIA)または急性虚血性脳卒中を呈する頭蓋内外動脈解離患者に対しては、脳卒中管理の標準的なアプローチを厳密に行うべきである。急性虚血性脳卒中のすべての患者は、静脈内血栓溶解療法および/または機械的血栓除去術による再灌流療法の適応を判断するために評価されるべきである。
  • 急性期脳卒中の超急性期以外では、抗凝固薬または抗血小板薬による抗血栓療法が、頭蓋外動脈解離による新規または脳梗塞再発の予防のための治療として認められているが、両者の選択については議論がある。
  • 頭蓋外頸動脈または椎骨動脈解離による急性虚血性脳卒中またはTIAの患者には、抗血小板療法または抗凝固療法のいずれかを用いた抗血栓療法が一般的に推奨される。筆者を含む専門家の中には、抗血小板療法よりも抗凝固療法を好む人もいれば、抗凝固療法よりも抗血小板療法を勧める専門家もいる。抗血小板療法と抗凝固療法の選択は、治療を行う医師の臨床経験、患者の価値観や嗜好、併存疾患、薬剤の耐性によって導かれるべきである。利用可能な証拠は限られているが、頭蓋外動脈解離を有する患者における虚血性脳卒中の予防において、抗凝固療法と抗血小板療法の間に有効性に差がないことを示唆している(ただし、確立しているわけではない)。
  • 頭蓋内動脈解離による虚血性脳卒中やTIAの患者に対しては,抗凝固療法ではなく抗血小板療法を推奨する(グレード2C)。
  • 症状発症または動脈解離の診断から3~6ヶ月後に、解離の影響を受けた動脈の状態を評価するために、神経血管画像検査の再実施が推奨される。急性期に抗凝固療法を受けている患者では、症状が再発しておらず、動脈病変が血栓化しているか治癒している場合、抗凝固療法の6ヶ月後にワルファリンを中止し、長期抗血小板療法を開始するのが妥当である。
  • TIAまたは虚血性脳卒中の再発は、解離または別の脳卒中機序(例えば、大動脈血栓性、心原性塞栓症、小血管疾患など)が原因である可能性があり、すべての原因を厳密に評価する必要がある。
  • くも膜下出血は頭蓋内動脈解離のまれな合併症であり、早期再出血のリスクが高い。
  • 頭蓋外頸動脈解離による非虚血性局所症状のある患者には、虚血性脳卒中(グレード2C)の予防のために抗血小板療法を推奨する。

背景

 動脈解離は若年者の脳卒中で多い原因であるが、どの年齢でも起こる可能性がある。動脈解離の最適な治療は、確定診断を迅速に確立することの限界、全体的な発生率の低さ、再発率の低さ、症状のばらつきのため、依然として課題となっている。本記事では、自然発症の頭蓋内外動脈解離の治療と予後をまとめた。

動脈解離による急性脳梗塞またはTIAの治療

標準治療

 一過性脳虚血発作(TIA)または急性虚血性脳卒中を呈する頭蓋内外動脈解離患者に対しては、血圧調節、補液、高血糖およびその他の代謝異常のコントロール、気道管理を含む標準的なアプローチが厳密に行われるべきである。

 急性虚血性脳卒中のすべての患者を評価し、静脈内血栓溶解療法および/または機械的血栓除去術による再灌流療法の適応を判断すべきである。抗血小板薬および抗凝固薬は、静脈内血栓溶解療法後24時間は単独使用または併用してはならない。

再灌流療法

 急性虚血性脳卒中に対する再灌流療法の当面の目標は、虚血状態にあるが梗塞に陥っていない脳領域への血流を回復させることである。長期的な目標は、脳卒中関連の障害および死亡率を減少させることにより転帰を改善することである。有効性が証明されている再灌流療法の選択肢には、アルテプラーゼまたはテネクテプラーゼを用いた静脈内血栓溶解療法、機械的血栓除去術などがある。

静脈内血栓溶解療法

 アルテプラーゼ(tPA)またはテネクテプラーゼによる静脈内血栓溶解療法は、急性虚血性脳卒中の対象患者で、孤発性頭蓋外動脈解離または頭蓋内頸動脈解離を有する患者を含めて有望視されている。しかし、大動脈解離の進展は血栓溶解療法の合併症として知られている。

 急性虚血性脳卒中に対する静脈内血栓溶解療法の主要無作為化試験では,頭蓋内外動脈解離を有する患者を除外していない。解離という設定での血栓溶解療法は、理論的には壁内血腫の拡大を引き起こす可能性があるが、蓄積されたエビデンスは、頸部動脈解離に関連する虚血性脳卒中患者に対する血栓溶解療法の有効性と安全性が、他の原因による虚血性脳卒中患者に対する有効性と安全性に類似していることを示唆している。間接的ではあるが、おそらく最も強力な証拠は、2011年に行われた14件のレトロスペクティブシリーズと22件の症例報告から得られた個々の患者データのメタアナリシスであり、中央値で3ヵ月間血栓溶解療法を受けた頸部動脈解離患者180人を対象としている。これらの患者を、急性虚血性脳卒中に対してアルテプラーゼを静脈内投与された患者の観察的SITS-ISTR登録の対照群と比較したところ、症候性頭蓋内出血率、死亡率、優良な転帰、良好な転帰については、群間に大きな差は認められなかった。

 くも膜下出血または症候性頭蓋内出血のリスクが増加すると推定されるため、孤発性頭蓋内動脈解離のみの患者または頭蓋外解離が頭蓋内に進展している患者における虚血症状に対する血栓溶解療法の使用については議論がある。限られた観察データでは、このリスクは最小限であることが示唆されているが、有効性と安全性はまだ不明である。

機械的血栓除去術

 前方循環における近位頭蓋内動脈閉塞による急性虚血性脳卒中の一部の患者に対しては、静脈血栓溶解療法による治療を受けているか否かにかかわらず、適切な専門知識を有する脳卒中センターで早期に機械的血栓除去術を行うことが推奨される。これには、機械的血栓除去術が適応となる重複近位頭蓋内動脈閉塞を有する頭蓋外頸動脈解離の患者も含まれる。椎骨動脈および脳底動脈閉塞に対する機械的血栓除去術の有効性は証明されていない。

 急性期脳卒中に対する機械的血栓摘出術に加えて、脳卒中センターでは動脈解離に対する血管形成術やステント留置術が治療の選択肢となることがある。

抗血小板療法と抗凝固療法の選択

 急性期脳卒中の超急性期を超えて、動脈解離による新規または再発虚血症状の予防のために抗血栓療法がしばしば用いられるが、頭蓋外解離と頭蓋内解離ではアプローチが異なる場合がある。

頭蓋外動脈解離

 頭蓋外頸動脈または椎骨動脈解離による急性虚血性脳卒中またはTIAの患者には、抗血小板療法または抗凝固療法のいずれかを用いた抗血栓療法が一般的に推奨される。しかし、どちらが最適かについては明確なコンセンサスはない。著者を含む一部の専門家は、抗血小板療法よりも抗凝固療法を好むが、他の専門家は抗凝固療法よりも抗血小板療法を勧める。抗血小板療法と抗凝固療法の選択は、治療を行う医師の臨床経験に基づいて、患者の価値観や嗜好、併存疾患、これらの薬剤の耐性を考慮した共通の意思決定を行うことによって導かれるべきである。どちらを選択しても、抗血栓療法は静脈内血栓溶解療法後24時間は行わない。

 利用可能な証拠は限られているが、頭蓋外動脈解離を有する患者の虚血性脳卒中予防において、抗凝固療法と抗血小板療法の間に有効性に差がないことを示唆しているが、確立しているわけではない。非盲検、評価者盲検パイロット試験(CADISS)では、頭蓋外頸動脈および椎骨動脈解離を有する250人の被験者が3ヵ月間、抗血小板療法または抗凝固療法にランダムに割り付けられた。この期間の終了時には、両治療群間に有意差は認められなかった。同側性虚血性脳卒中は抗血小板薬治療群で126人中3人(2%)、抗凝固療法群で124人中1人(1%)に発生した(オッズ比0.34、95%CI 0.01-4.23)。いずれの群でも死亡はなかった。抗凝固療法群に割り付けられた患者で、頭蓋内進展を伴う椎骨動脈解離を起こした患者でくも膜下出血という大出血が1件あった。追跡期間12ヵ月の時点で、脳卒中の再発率は両群ともに低値(約2.5%)を維持しており、解離が確認された患者の血管造影再開通率に差がなかったなど、いずれのアウトカムにおいても群間に差はなかった。

 脳卒中の発生率が低く、アウトカムイベントもまれであったため、CADISS試験では頸動脈解離の治療に使用した場合、どちらの治療法が優れているか、安全であるかを確立することができなかった。研究者らは、最終的な試験には約1万人の参加者が必要であると推定しており、CADISS試験の登録率が遅かったことを考えると、このような試験は実現不可能であった。しかし、抗凝固療法は出血の危険因子として知られているため、抗凝固療法が出血性イベントのリスクを高める可能性が高い。

 頸動脈解離患者1600人以上を対象とした非ランダム化研究の2012年のメタアナリシスでは、抗凝固薬と抗血小板薬を比較して、脳卒中の再発リスクや死亡率に有意差はないことが報告された。同様に、急性頸動脈解離を有する1300人以上の患者を対象とした非ランダム化研究の2015年のメタアナリシスでは、抗凝固療法と抗血小板療法を比較しても転帰または合併症率に差がないことが報告されている。

頭蓋内動脈解離

 頭蓋内動脈解離による虚血性神経症状を有する患者には、抗凝固療法ではなく抗血小板療法を推奨する。抗凝固療法は、くも膜下出血のリスクのために頭蓋内動脈解離の設定では一般的に回避されるが、限られたエビデンスは、くも膜下出血を伴わない頭蓋内動脈解離を有する一部の患者には抗凝固療法が安全に使用できることを示唆している。

抗血小板療法の開始

 抗血小板療法(抗凝固療法ではなく)を選択した患者では、血栓溶解剤静注後24時間は開始を遅らせるべきである。それ以外の場合は、TIAまたは虚血性脳卒中の診断が確定した後、虚血性機序の評価が完了する前であっても、できるだけ早く抗血小板薬を開始すべきである。

 ABCD2スコア<4で定義される低リスクのTIA、またはNIHSSスコア>5で定義される中等度から大規模な虚血性脳卒中の患者には、アスピリン(162~325mg/日)のみで治療を開始する。

 ABCD2スコア≧4で定義されるハイリスクTIA、またはNIHSSスコア≦5で定義される軽度虚血性脳卒中の患者に対しては、アスピリン単独ではなく、アスピリン(初期量160~325mg、その後50~100mg/日)とクロピドグレル(初期量300~600mg、その後75mg/日)を用いた21日間の二重抗血小板療法(DAPT)を開始する。

 急性頸動脈解離に対する抗血小板療法のほとんどの報告では、さまざまな用量のアスピリンを毎日投与している。クロピドグレル、ジピリダモール、またはこれらの薬剤の組み合わせなどの他の抗血小板薬に関するデータはほとんどない。

ABCD2 score

ABCD2スコア

抗凝固療法の開始

 抗血小板療法ではなく抗凝固療法を選択した患者では、治療の開始は多くの要因に影響される。小・中等度の梗塞を有する医学的に安定した患者では、ヘパリンまたは低分子ヘパリン(ワルファリンへの橋渡しとして)を用いた抗凝固療法は、症状出現後24時間以内、または血栓溶解療法の注入後少なくとも24時間後であれば、出血性脳卒中へのリスクを最小限に抑えて開始できる。直接経口抗凝固薬(DOAC)による抗凝固療法は、DOACの方がより迅速な抗凝固効果があるため、脳卒中発症後48時間以内に開始することができる。しかし、解離の治療におけるDOACの役割は不確実であり、データは限られている。

 大梗塞、症候性出血性転化、またはコントロール不良な高血圧症の患者に対しては、一般的に1~2週間は経口抗凝固薬の投与を控えることが推奨されている。このような場合には、重大な出血性合併症がなければアスピリンを開始する。患者の状態が安定していれば、1~2週間後に抗凝固療法を開始する(アスピリンを中止する)ことも可能である。

解離によるTIAの患者に対しては、抗凝固療法を直ちに開始することができる。

 急性抗凝固療法は、エノキサパリン(1mg/kgを1日2回)やダルテパリン(100単位/kgを1日2回)のような低分子ヘパリンの皮下投与、または未分化ヘパリンの静脈内投与(目標APTT時間がコントロールの1.5~2倍になるように用量調整)のいずれかで行うことができる。臨床的に安定している患者に対しては、亜急性期にワルファリン(国際標準化比[INR]2.5、許容範囲2~3)への移行を進める。

血管モニタリングと画像フォロー

 症状の発症や解離の診断から3~6ヶ月後に、解離の影響を受けた動脈や小動脈の状態を評価し、特に患者が抗凝固療法を受けている場合には、継続的な治療の必要性を導くために、神経血管イメージングの反復撮影が必要である。抗凝固療法を中止する前に動脈系の状態を判断するために、経頭蓋ドップラー、頸動脈二重ドップラー、CTA、MRAを使用する。さらなる治療は画像所見に合わせて行われる。

 ほとんどの場合、自然解離による狭窄や血管腔内不整を有する動脈は、最初のイベント後の最初の数ヵ月で再開通と治癒に至る。椎骨脳底動脈領域の虚血症状を呈した急性椎骨動脈解離患者61人の報告では、6ヵ月後に62%の患者で椎骨動脈の完全な再開通が観察された。105本の血管が関与した自然発症の頸動脈解離患者76例を平均58ヵ月の追跡調査した別の研究では、51%の血管で完全な再開通が認められ、ほぼすべてが最初の9ヵ月以内に発生し、20%で血行動態的に有意な再開通が認められた。

 プロスペクティブCADISS研究からのデータは、解離性動脈瘤は変動しやすく、頭蓋外頸動脈解離の臨床診断後数ヵ月で初めて消失するか、または進行することを示唆している。

 頭痛の継続は持続性の血管異常を示すことがある。

抗血栓療法の期間

 急性期に抗凝固療法を受けた患者では、症状が再発せず、3~6ヵ月後の画像フォローで動脈病変が血栓化または治癒している限り、6ヵ月後にワルファリンを中止し、長期抗血小板療法を開始するのが妥当である。持続性の血管腔狭窄、不整、解離性動脈瘤を有する患者では、抗凝固療法を継続することが妥当である。

 急性期に抗血小板療法を受けた患者に対しては、脳卒中の二次予防のためにアスピリン、クロピドグレル、アスピリン徐放性ジピリダモール、シロスタゾールを用いた長期抗血小板療法が推奨されている。

 しかし、抗血栓療法の最適な期間に関する具体的なデータはない。初期治療の期間の目安としては、血管壁が治癒するまでの時間経過や血管の異常が解消するまでの時間経過を用いることができる。ほとんどの動脈異常は3ヵ月までに外観が安定するか、または消失し、6ヵ月までに正常な内腔の再構成に失敗した血管は、それ以降の時点で回復する可能性が非常に低い。

再発性虚血性脳卒中

 TIAまたは虚血性脳卒中の再発は、解離または別の脳卒中機序(例えば、大動脈血栓性脳梗塞、心原性脳塞栓症、小血管疾患、他の病因が判明している場合)によるものであり、病歴および診察、脳および血管の画像診断、心臓検査および血液検査を行い、すべての原因を厳密に評価すべきである。

解離による虚血

 さまざまな報告では、解離後の虚血症状(脳卒中および一過性脳虚血発作)の再発率は0~13%であるが、実際の解離による虚血性脳卒中の再発率はこの範囲の下端にあると考えられる。プロスペクティブなCADISS試験では、3ヵ月後の虚血性脳卒中の再発率は約2%であり、すべての再発は無作為化後10日以内であったことから、最初の2週間以降のリスクは極めて低いことが示唆されている。CADISS研究からのプロスペクティブデータもまた、頭蓋外頸動脈解離性動脈瘤の予後が良性であることを示唆しており、追跡期間12ヵ月間の虚血性脳卒中の発生率は低く(48例中1例、約2%)、動脈瘤形成のない動脈解離で観察された発生率と同様であった。

 別の研究では、平均31ヵ月間追跡された頸動脈または椎骨動脈解離の生存患者432人を評価した。初回または再発の解離による虚血性脳卒中の再発は4人の患者(0.9%)に認められ、年間発生率は0.3%であった。一過性脳虚血発作は8例(1.8%)に認められ、年間発生率は0.6%であった。

動脈解離の血管内治療と外科的治療

 動脈解離の治療には、主に抗血栓療法にもかかわらず虚血が再発した患者に対して、血管内治療や外科的修復が用いられてきた。

 動脈解離および解離性動脈瘤の治療のための血管内手技には、血管形成術、ステント留置術、様々な材料による塞栓術、およびこれらアプローチの組み合わせがある。血管形成術およびステント留置術は、偽腔を閉塞させ、真の動脈内腔の開通性を回復させる可能性がある。しかし、解離の血管内治療に関するデータは、症例報告と症例研究に限られている。血管内治療と内科的治療を比較した無作為化試験のデータはなく、これらの方法の長期的な安全性と耐久性は不明である。

 孤発例では、アクセス可能な病変は外科的血管再建術または解離性動脈瘤周囲バイパス術によって治療されることがある。その他の外科的再灌流術には、頭蓋外-頭蓋内バイパス術、内膜切除術、血栓除去術、近位血管結紮術がある。

頭蓋内動脈解離によるくも膜下出血

 くも膜下出血は頭蓋内動脈解離のまれな合併症である。

 解離性動脈瘤自体の外科的治療や血管内治療は、2種類の動脈瘤の形態学的な違いから嚢胞性動脈瘤とは異なる場合があることを除いて、嚢胞性動脈瘤の破裂によるくも膜下出血と同様の原則に従って管理される。頭蓋内解離性動脈瘤からの再出血のリスクは、発症後1週間ほどで40%と高い。したがって、早期の修復が一般的に推奨される。

 ほとんどの解離性動脈瘤の形態は、標準的な外科的クリッピングを制限する。管理は位置および他の解剖学的特徴に応じて個別化され、動脈の近位閉塞、偽動脈瘤のトラッピングまたはラッピング、バイパス、塞栓術、ステント留置を含むことができる。これらは、さらなる罹患率を引き起こす可能性のある複雑な手技である。

非虚血性局所症状

 頭蓋外・頭蓋内頸動脈・椎骨動脈解離による非虚血性症状を有する患者に対しては、虚血性脳卒中の予防のために抗血小板療法を推奨している。

 解離に伴う頭痛や頸部痛は、通常、アセトアミノフェンなどの単純な鎮痛薬で管理できる。非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs;例えば、ナプロキセンナトリウム、イブプロフェン)は、出血リスクが高まるため、抗凝固療法を受けている患者では一般的に避けるべきである。

 ホルネル症候群、脳神経麻痺、拍動性雑音、耳鳴りなどの解離の他の局所症状のための特異的な治療法はないが、これらは時間と血管の治癒とともに改善する可能性がある。

解離リスクを低減するための処置

 頭蓋内外動脈解離の再発リスクを軽減する証明された方法はない。それにもかかわらず、一部の専門家は、解離を有する患者は、接触スポーツ、カイロプラクティックによる頸部処置、頸部の急激な回転と屈曲-伸展を伴うあらゆる活動を避けるべきであることを示唆している。さらに、エストロゲンは内膜および線維筋動脈組織の増殖を誘発する可能性があるため、エストロゲン含有化合物は中止すべきである。高血圧を含むすべての血管危険因子に対処すべきである。

予後

神経学的転帰

 脳および頸部動脈解離の予後は、主に関連する虚血性脳卒中またはくも膜下出血の重症度に関連している。急性頭蓋内外動脈解離の罹患率および死亡率は、病変の関与する特定の動脈および部位によって異なる。

 頭蓋外頸動脈解離を有する982人の患者を対象としたCADISP研究では、modified Rankin Scaleが2以上と定義された虚血性脳卒中患者の3ヵ月後の転帰は、椎骨動脈解離による脳卒中と比較して、内頸動脈解離による脳卒中の方が多かった(25対8%)。この結果は発症時の脳卒中の重症度によるところが大きく、内頸動脈解離の患者は、入院時のNational Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS)スコアの平均値(8対3)で椎骨動脈解離の患者よりも高かった。

 解離の長期転帰については、限られた体系的データしか利用できない。完全または優れた回復は頭蓋外動脈解離患者の70~85%で起こり、身体障害は10~25%で、死亡は5~10%の症例でみられた。

 観察研究では、頸動脈解離後の機能的転帰の不良と関連する因子には、発症時のNIHSSスコアの高さ、動脈閉塞、高齢が含まれる。解離後の長期生存者のほぼ半数で生活の質が損なわれる可能性がある。

動脈解離の再発

 症状の有無にかかわらず、頸部および頭蓋内動脈解離の再発率は不確かであり、利用可能なデータには一貫性がない。頸動脈解離を有する患者982人をレトロスペクティブかつプロスペクティブに募集したCADISP研究では、3ヵ月後の頭蓋外頸動脈解離の再発率は2%であった。さらに高い再発率が報告されているのは、少なくとも1年間、臨床的および連続画像検査で追跡調査された232人の頸動脈解離患者の単施設研究である。研究期間中、39人の患者(16%)に影響を与えた新たな解離は46件であった。再発解離は、9%の患者で最初の発症から1ヵ月以内に発見され、別の7%の患者では最初の発症1ヵ月から8年後までに発見された。ほとんどの初期解離は虚血性脳卒中と関連していたが、再発解離の大部分は無症状であるか、あるいは純粋に局所症状と関連していた。

 動脈解離の再発は、最初の解離が1本の動脈に限定されていたとしても、一度に複数の血管に影響を及ぼすことがある。

 データは限られているが、家族性動脈解離を持つ稀な患者は若い傾向があり(平均年齢36歳)、おそらく再発または多発性解離のリスクが高い。

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