アルツハイマー病におけるうつ病の治療まとめ

うつ病

 アルツハイマー病(AD)におけるうつ病の非薬物的介入には、感情指向療法、行動・認知療法などがあります。感覚刺激療法や多感覚アプローチも有効との報告がありますが、妥当性を確立するためにはより厳密な研究が必要です。うつ病の薬物的治療の第一選択薬はSSRIです。しかし、認知症患者では合併症と忍容性から有効性の判定は困難です。今回、ADにおけるうつ病の治療をまとめました。

Neurol Ther. 2019 Dec;8(2):325-350. doi: 10.1007/s40120-019-00148-5.

 現在のところ、AD患者におけるうつ病の治療に関して、明確に確立されたコンセンサス・ガイドラインは存在しない。しかし、多くの文献では、調査されたさまざまなアプローチや薬物療法が記録されている。薬物的介入と非薬物的介入の両方が、認知障害患者の抑うつ症状を軽減し、生活の質を改善するのに役立つことが示されている。これらの介入は、非薬物的介入・生活習慣介入と薬物的介入に大別される。

非薬物的介入と生活習慣介入

 認知症の評価と管理に関する2018年6月に発表されたNational Institute for Health and Care Excellence(NICE)のガイドラインには、非認知機能障害の管理に関するセクションがある。軽度から中等度の認知症の患者で軽度から中等度のうつ病を持つ人に対して、心理学的な治療を検討することを推奨している。これらの勧告によれば、抗うつ薬は、既存の重度の精神医学的問題がない限り、日常的に投与すべきではない。望ましい臨床的アプローチとして、薬物的介入を開始する前に、うつ病を含む精神神経症状(NPS)に対して非薬物的介入を行うことが求められている。うつ病またはその症状を特異的に標的とする非薬物的療法には、emotion oriented therapy(感情指向療法)、短期心理療法、感覚刺激療法などがある。選択された特定の治療法にかかわらず、これらは急性および短期の介入として使用することが推奨される。

感情指向療法

 感情指向療法は、バリデーション療法、回想療法、リアリティ療法、擬似刺激療法などのアプローチを利用して、認知症患者の感情的なニーズに合わせた治療を行うことを目的としている。回想療法では、患者に自分の過去について話すように促しながら、昔の家族の写真や個人的な物などの記憶を補助するものが用いられる。リアリティ志向療法は、日付、時刻、季節、名前などの志向性の手がかりを繰り返し与えることで混乱が軽減されるという仮説を立てている。これは、自己の方向付けができないと患者の認知機能が低下するという理論に基づいている。バリデーション療法は、認知症者が感情に基づいて内側の現実に撤退するのではなく、彼らの衰退している認知能力の課題に直面しようとしている概念を採用している。セラピストは、患者の見当識障害を受け入れ、患者の感情を検証し、患者の感情に対処する有意義な会話のための背景を提供する。擬似刺激療法は、患者に愛する人の音声またはビデオ録画された録音物を見せる(聞かせる)ことが含まれる。

 これらの介入の有効性について肯定的な臨床報告がいくつかあるにもかかわらず、現在のところ、NPSの軽減に有効性を示す証拠は不十分であり、うつ病への効果についてのデータを提供する研究はほとんどない。しかし、これらの個別化された治療法の臨床的有効性と患者中心の性質に関する多くの逸話や研究報告は、これらの個別化された治療法が価値のあるものであることを証明している。

簡易精神療法

 いくつかの短期の心理療法的介入も、この集団では特に効果的であることが示されている。行動療法は認知症の後期に適用されることが多いが、認知機能低下の初期段階では修正された認知行動療法がより効果的であるようである。認知行動療法(CBT)では、引き金、行動、強化因子(ABC:前兆、行動、結果としても知られている)を特定するための詳細な評価期間が必要である。それらの関係が患者と議論され、介入はこれらの知見の分析に基づいて行われる。うつ病のあるAD患者におけるCBTは、ネガティブな思考を特定して見直し、社会的で楽しい活動への参加を増やすことに焦点を当てている。

 CBTは患者本人よりも認知症患者の介護者に用いられることが多いが、個人またはグループでのCBT、特にうつ病に対する効果を検証した研究はいくつかある。Teriらは軽度の認知症患者を対象に認知療法を行い、患者のネガティブな認知に介入して歪みを減らし、特定の状況や出来事に対してより適応した見方をできるようにした。

 認知症患者のためのCBTプログラムの多くは、介護者を巻き込み、介護者のためのCBTコーチとして、また治療パートナーとして、介入の恩恵を受けることが多い。認知症患者にCBTを実施するには、高度に構造化された形式と、治療材料に対する本人の理解度を継続的にモニタリングすることが必要である。最も強力な方法は短期のCBTと問題解決療法である。

感覚刺激療法

 音楽療法、アートセラピー、ペットセラピー、アロマセラピー、アクティビティセラピー、多感覚アプローチ(スヌーズレン(Snoezelen)など)を含む感覚刺激療法は、認知機能障害を有するうつ病患者に効果がある可能性がある。感情指向療法と同様に、厳密な研究はほとんど行われておらず、臨床現場からの報告は一般的に非常に肯定的であるが、有効性はまちまちである。

ライフスタイルの修正

 身体活動の増加などの生活様式の修正は、非薬物的介入によって追加的な利益をもたらす可能性がある。8件の研究のメタアナリシスでは、毎日の適度な運動が高齢者のうつ病の症状を軽減するのに有効であることが明らかになった。運動はまた、海馬の萎縮の減少と関連しており、これは脳灌流の改善と脳由来の神経成長因子の放出に関連していると考えられている。これらの研究はADのみに焦点を当てたものではないが、これらの結果をAD患者のうつ病に実践するのは妥当である。

薬物的介入

 うつ病の高齢者における薬物療法の最近のガイドラインは、フランス生物学的精神医学・神経精神薬理学会および財団法人FondaMentalによって推奨されている。

薬物動態と薬力学

 認知機能障害のある患者におけるうつ病の薬物的治療は、神経変性過程そのものだけでなく、正常な加齢に伴う生理的変化に起因する独特な課題を抱えている。薬物動態および薬力学の著しい変化により、薬物間の相互作用や偶発的な過量投与を避けるための注意が必要となる。併存疾患の存在もまた、抗うつ薬の治療効果と副作用の両方に影響を及ぼす。

 肝代謝および腎クリアランスは加齢とともに低下する。腸間膜血流の減少もまた、消化管吸収を低下させる。神経変性はまた、アセチルコリン産生の減少だけでなく、前脳基底核のコリン作動性ニューロンの数の減少をもたらし、高齢者が抗コリン作動性の副作用を誘発することに著しい感受性を示す。

 認知症患者は身体的、認知的に虚弱であることから、特に薬物の副作用の影響を受けやすいと考えられている。糖尿病、転倒歴、腎不全、肝不全、心臓不整脈、脳血管障害などの併存する病状は、薬物療法を開始する前にすべて考慮すべきである。また、患者の認知機能障害が、副作用の発現に関するコミュニケーション能力に影響を及ぼす可能性があることに注意することも重要である。したがって、処方者および介護者による綿密なモニタリングが必要である。

認知症患者における抗うつ薬の使用

 認知症患者のうつ病の治療には、抗うつ薬が頻回に処方されている。米国精神医学会のWork Group on Alzheimer’s Disease and Other Dementias(アルツハイマー病とその他の認知症に関するワークグループ)が発表した2007年の診療ガイドラインでは、認知症のうつ病に対する最初の薬物的治療法として選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)が推奨されている。SSRIは重篤な副作用が少ないため、他の抗うつ薬よりも忍容性が高い傾向にある。ワークグループは、認知症患者がうつ病の寛解に必要な高用量の投与に耐えられない場合は、ブプロピオン、ベンラファキシン(イフェクサー®)、ミルタザピン(リフレックス®)などの代替抗うつ薬の検討を提案している。

 しかし、これらの薬物の有効性に関する証拠は依然として矛盾している。NPSの薬物的治療全般に関する研究のレビューでは、認知症患者のうつ病に対する様々な抗うつ薬(セルトラリン(ジェイゾロフト®)、フルオキセチン、シタロプラム(日本ではエスシタロプラム(レクサプロ®))、トラゾドン(レスリン®)、モクロベミド)の陽性効果が示されており、シタロプラムとセルトラリンが最も多く処方されている。症例報告や小規模なパイロット研究では、トラゾドン、ブスピロン、ミルタザピンなどの他の抗うつ薬が認知症患者のうつ病を改善する可能性があることが示されているが、認知症患者を対象とした大規模な試験は現在までに実施されていない。

 Lyketsosらは、セルトラリンの12週間の二重盲検プラセボ対照試験において、CSDDを用いて抑うつ症状を検討した。その結果は強力で、治療開始後3週間で抗うつ効果の大部分が認められ、セルトラリンはプラセボに比べて明らかに優位性があることが示された。日常生活活動の改善も認められたが、認知には有意な効果は認められなかった。

 Lyketsosらは、2つの異なる施設から募集したより大規模なグループでこの研究を拡大した。この研究でも、12週間後の結果はセルトラリンがプラセボよりも優れていることを示した。さらに、研究者らは日常生活活動および非精神的行動障害の改善を指摘した。日常生活活動や非精神行動障害の改善は、抑うつ症状の改善に比べて遅れていた。症状の改善は、セルトラリンへの直接的な反応ではなく、うつ病の改善によるものであるという仮説が立てられた。また、認知機能の改善は認められなかったことも指摘された。

 アルツハイマー病におけるうつ病研究(DIADS)-2のワークグループは、ADにおけるうつ病の治療におけるセルトラリンの役割を調査し続け、12週目と24週目に収集したデータを発表した。これらの研究グループはいずれもセルトラリンがプラセボよりも優れていることを示していない。しかし、以前に提案されていた1日90-100mgの用量範囲が安全で適切であることには同意した。

 Dudasらによるこれら3件の研究から得られた知見の分析では、抗うつ薬による治療による有益性は全体的にほとんどまたは全くないことが示された(MD – 0.10ポイント、95%CI – 0.99~0.78;参加者数433人;3件の研究)。

 1件の画期的な研究では、1日あたり150mgのセルトラリンまたは45mgのミルタザピンをプラセボと比較して検討した。13週間後のうつ病スコアの低下は、ミルタザピンまたはセルトラリンを投与された患者とプラセボを投与された患者の間に統計的に有意な差は認められなかった。AD患者における抗うつ薬の全体的な有効性は小さいと結論づけられた。しかし、メタアナリシスでは治療効果の傾向がみられた。したがって、抗うつ薬の臨床的利点の可能性を完全に否定することはできなかった。

認知機能低下に対する抗うつ薬の効果

 より最近の研究では、デュロキセチン(サインバルタ®)、ボルチオキセチン(トリンテリックス®)、ブレクスピプラゾール(レキサルティ®)に焦点が当てられている。ボルチオキセチンは、プラセボと比較して認知機能の有意な改善を示した。ブレクスピプラゾールは、非盲検の安全性および忍容性試験(26週間)において、補助薬として使用された場合、高齢者患者において良好な忍容性が示され、うつ病および社会的機能の改善が指摘された。

 これまでの研究では、有効性、安全性、認知機能への影響について相反する結果が得られている。既存の研究のほとんどは、研究デザイン、使用されている評価尺度、および対処されている症状の重症度が異なっていた。比較研究は2件のみが発表されている。Tarangoらはフルオキセチンとアミトリプチリン(トリプタノール®)を比較し、Katonaらはパロキセチン(パキシル®)とイミプラミン(トフラニール®)を比較した。1996年のRothらによる初期の研究の1つでは、モクロベミドがうつ病の症状の治療に有効であることが示されたが、認知機能の改善は認められなかった。1995年には、Tollefsonらがフルオキセチンとプラセボの有効性を示した。しかし、2001年にはPetraccaらがプラセボよりも優れていないことを明らかにした。対照的に、1992年にNythらは、6週間の二重盲検プラセボ対照試験でシタロプラムが認知機能と情動機能の両方を改善することを実証した。三環系抗うつ薬も研究され、クロミプラミン(アナフラニール®)とイミプラミン(トフラニール®)の両方がプラセボよりも優れていることが示された。クロミプラミンはMMSEのスコアを低下させるようであった。治療に関する決定的なデータがないにもかかわらず、AD患者および機能レベルの低下した患者における未治療のうつ病は、QOLの低下、ADLの悪化、介護施設から退所する可能性の増加、介護施設レベルのケアを必要とする可能性の増加、死亡率と自殺念慮の増加をもたらすという点で一致していた。

 おそらく、今後の精神薬理学のより重要な方向性は、抗うつ薬と認知機能低下の進行との関係を探ることであろう。Bartelsらは、長期のSSRI治療が軽度認知障害からADへの進行を遅らせる可能性があることを示した。Zhouらは、初期ADのトランスジェニックマウスモデルにおいて、フルオキセチンが認知機能の低下とシナプス変化を遅らせることを観察した。しかし、現時点で発表されている臨床研究は結論を出すには不十分である。

認知症患者における抗うつ薬の副作用

 特定の抗うつ薬の選択には、潜在的な副作用を考慮に入れるべきである。

 SSRIには、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、エスシタロプラムがある。これらの薬剤の潜在的な副作用としては、吐き気・嘔吐、焦燥性興奮、不安、消化不良、下痢または便秘、めまい、目のかすみ、口渇、発汗、食欲不振および体重減少、不眠または過鎮静、頭痛、性的副作用が挙げられる。しかし、これらの薬物は、顕著な抗コリン作用および抗アドレナリン作用が少ないため、錯乱や転倒を引き起こす可能性が低いと考えられる。

 シタロプラムとエスシタロプラムはともにQTc間隔の延長と関連しており、特にQTcを延長する他の薬物と併用した場合には、QTc間隔が延長することが知られている。これらの薬物が、代謝を低下させる薬物(例えば、シメチジン(タガメット®)、オメプラゾール(オメプラール®))と併用された場合にもリスクが増加し、その結果、血中濃度が上昇する。

 ベンラファキシン(イフェクサー®)、デスベンラファキシン、デュロキセチン(サインバルタ®)などの選択的セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性再取り込み阻害薬、トラゾドンおよびマプロチリン(ルジオミール®)などの四環系抗うつ薬、およびモクロベミドなどの可逆性モノアミン酸化酵素阻害薬は、SSRIの代替選択肢である。新しい抗うつ薬でよく使用される別の例としては、α2拮抗薬のミルタザピン(リフレックス®)がある。これらの薬の副作用プロファイルは、SSRIと類似している。

 抗うつ薬の中で最も古いクラスは三環系抗うつ薬である。三環系抗うつ薬は、高齢患者にとって潜在的に問題のある有害作用と関連している。特に、それらの抗コリン性は認知への負の影響と関連している。その他の問題のある抗コリン作用には、眼圧の上昇、尿閉、口渇、便秘が含まれる。抗アドレナリン性の副作用のため、これらの薬物はまた、起立性低血圧およびめまいを引き起こし、それにより転倒のリスクを増大させる。一般的に、このクラスの抗うつ薬は、認知障害のある患者には避けるべきである。

アパシー

 本レビューではうつ病に焦点を当てているが、症状の根本的な原因としてアパシーとうつ病の区別を理解することが重要であり、抗うつ薬治療に対する患者の反応は大きく異なる。アパシーは、意欲の欠如、自発性の低下、無動、感情的無関心によって特徴づけられる。アパシーはADにおける最も多いNPSであり、介護者の苦痛の主な原因である。ADの前認知機能障害の段階で頻繁に出現し、疾患の進行に伴って頻度が増加し、正常な認知からMCIへ、MCIから認知症への転換を予測する。2009年、国際タスクフォースはアパシーの診断基準を発表したが、これによると、3つの次元のうち2つの意欲低下が、識別可能な関連機能障害を伴って少なくとも4週間存在しなければならないとしている。アパシー評価尺度(Apathy Evaluation Scale)は、ADの持続するアパシーを評価するためによく使用されている。Neuropsychiatric Inventoryにはアパシーのサブスケールも含まれているが、単独での使用についてはまだ妥当性が確認されていない。アパシーは単独でも、うつ病の症状としても起こりうる。

 神経画像研究では、アパシーは後部帯状皮質または下側頭皮質の皮質機能障害と関連している。また、これらの領域の萎縮、代謝低下、低灌流とも関連している。CSF中の高レベルのタウおよびリン酸化タウ、コリン作動性、GABA作動性、ドーパミン作動性機能の異常もまた、アパシーと関連している。メチルフェニデート(リタリン®)を用いた治療試験では、ドーパミン作動性回路が標的とされており、6週間の試験でアパシーの有意な減少と全般的認知の改善が認められている。コリンエステラーゼ阻害薬(ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン)の非盲検試験では、3つの薬すべてでアパシーの改善が示された。

 臨床現場では、アパシーに罹患している患者はしばしば「うつ状態」を否定し、うつ病の典型的な症状を支持しないことがある。介護者は、患者の関与、意欲、関心が低下していると報告し、これらの観察の結果として、患者がうつ病になっていることを懸念していると表明することがある。

結論

 AD患者を治療する際には、神経精神症状、特にうつ病が患者の生活の質に与える影響を見逃すべきではない。この患者集団におけるうつ病の診断は困難な場合がある。したがって、高齢者集団に焦点を当てた評価ツールの追加研究と開発が必要とされる。神経イメージングは、認知症と晩発性うつ病(LLD)の複雑な病態生理的関係を理解するための有望な手段であり、バイオマーカーに基づく診断と治療の追求をサポートするものである。

 うつ病とADの病態メカニズムに関する今後の追加研究により、これらの疾患とその関係をよく理解し、より良い薬物的治療や非薬物的治療につなげることが可能になるだろう。AD患者におけるうつ病の治療に関する包括的なコンセンサス・ガイドラインを作成するためには、薬物的および非薬物的介入を評価する大規模な臨床試験が必要である。AD患者におけるうつ病への介入を改善することは、障害を減少させ、患者とその介護者の生活の質を向上させるのに役立つ可能性がある。

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