認知症の治療 Up To Dateまとめ

薬とサプリ

 認知症の治療は、抗認知症薬(コリンエステラーゼ阻害薬とNMDA受容体拮抗薬)が用いられるようになりましたが、これらは対症療法に分類されます。将来的には、認知症の根本治療薬が期待されますが、現時点で治療の主体は対症療法で、行動障害の治療、認知機能をサポートするための環境調整、安全性の問題に関するカウンセリングなどが行われています。治療の第一歩は、認知症のサブタイプを正確に診断することです。本記事では、現在利用可能な治療法と新たな治療法の展望についてまとめました。

要旨

  • アルツハイマー病(AD)と診断された患者には、コリンエステラーゼ阻害薬の使用を推奨する(グレード2A)。また、レビー小体型認知症(DLB)、血管性認知症(VaD)、パーキンソン病性認知症と診断されたほとんどの認知症患者にコリンエステラーゼ阻害薬の投与を推奨している(グレード2C)。ドネペジル(アリセプト®)、ガランタミン(レミニール®)、リバスチグミン(リバスタッチ®)は、有効性が類似していると考えられるため、使いやすさ、個々の患者の耐性、コスト、臨床医と患者の好みなどを考慮して選択することができる
  • ビタミン剤による治療を希望する軽度から中等度のAD患者には、ビタミンE(1日2000国際単位)の服用を奨める(グレード2C)。ビタミンEの効果は中等度である可能性が高く、メマンチンとの併用療法で相殺される可能性がある。ビタミンEは、他の認知症やADの予防には推奨されない。
  • 中等度から高度の認知症(例:Mini-Mental State Examination [MMSE] ≤18)の患者には、メマンチン(10mg 1日2回)をコリンエステラーゼ阻害薬に追加するか、コリンエステラーゼ阻害薬に耐えられない、または効果が得られない患者にはメマンチンを単独で使用することを奨める(グレード2B)。
  • 重度の認知症(MMSE<10)の患者には、メマンチンが疾患修飾作用を有する可能性があるため、メマンチンの継続をすすめる(グレード2C)。しかし、認知症が進行している患者の中には、QOLと患者の快適性を最大化するために、薬の投与を中止することが理にかなっている場合もある。
  • 行動障害は認知症患者によくみられるもので、対症療法で対応できる場合もある。

背景

 これまで認知症は、「可逆的」な原因を除外するために一般的な検査が行われた後、「老人性認知症」が定型的な診断名として使われていた。疾患に特化した治療法がなかった時代には、この方法は一定の論理を持っていたが、現在は適切ではない。効果的な治療と正確な予後のためには、より正確な診断が必要である。例えば、進行性の記憶障害と幻覚を有する患者を「老人性認知症」と診断した医師が、軽度のパーキンソン病であるにもかかわらず、幻覚に対してハロペリドール(セレネース®)による治療を開始したとする。このような一見良識的な対症療法は、レビー小体型認知症(DLB)の可能性が高い患者を、重症化し、生命を脅かすほどの悪化にさらすことになる。

 行動や睡眠の問題に対処することは、認知症患者のケアの重要な側面である。認知症患者では、医学的な問題の管理がより複雑になることがある。認知症患者は、意思決定能力、治療計画(服薬管理を含む)の遵守能力、治療の副作用の報告能力が低下している。これらの要因を軽減するためには、患者の介護者との綿密な話し合いが不可欠である。最後に、認知症の進行期の患者は、急性期疾患に直面したときに生存率が低下すると考えられる。今回、認知症の病態生理を理解した上で、利用可能な治療法の選択肢と新たな治療法の展望について解説する。

コリンエステラーゼ阻害薬

 アルツハイマー病(AD)患者では、コリンアセチルトランスフェラーゼの活性が低下することで、アセチルコリン合成能が低下し、皮質コリン作動性機能が障害される。コリンエステラーゼ阻害薬(ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン)は、シナプス間隙のコリンエステラーゼを阻害することでコリン作動性伝達を増加させ、一部の認知症患者では中等度の症状改善効果が得られる。

メマンチン

 メマンチンは、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬である。メマンチンの作用機序はコリン作動薬とは異なり、神経保護作用を有することが示唆されている。グルタミン酸は、皮質および海馬ニューロンにおける主要な興奮性アミノ酸神経伝達物質である。グルタミン酸によって活性化される受容体の一つはNMDA受容体であり、学習と記憶に関与している。過度のNMDA刺激は虚血によって誘発され、興奮毒性を引き起こす可能性があり、NMDA受容体の病的刺激を遮断する薬剤は、血管性認知症(VaD)患者のさらなる脳障害から保護する可能性がある。さらに、残存するニューロンの生理的機能が回復し、結果として症状が改善する可能性がある。メマンチンは、中等度から重度のAD患者で、中等度の効果があるとされている。

抗酸化剤

 ビタミンE(α-トコフェロール)とセレギリン(エフピー®、MAO阻害薬)は、抗酸化特性のためにアルツハイマー病(AD)で研究されており、無作為化試験の結果は一貫していない。ビタミンEを1日2,000IUの用量で摂取することで、軽度から中等度のAD患者の機能的な進行を遅らせることができるが、認知機能には測定可能なレベルの効果はないことを示唆している。セレギリンはより多くの副作用があり、高価であるため、使用には何の利点もないと考えている。

ビタミンE

 いくつかの無作為化試験では、AD患者におけるビタミンEの効果が検討されているが、混合した結果となっている。セレギリン、ビタミンE、またはその両方をプラセボと比較したAlzheimer Disease Cooperative Study(ADCS)試験が実施された。アウトカムは死亡、施設入所、日常生活動作(ADL)能力の喪失、または臨床的認知評価(CDR)尺度での重度認知症への進行の複合エンドポイントまでの時間とした。

 ADCS治療群(プラセボ440日、セレギリン655日、ビタミンE670日、併用療法585日)ではアウトカムへの進行の遅延が認められたが、プラセボ群ではベースライン時のMini-Mental State Examination(MMSE)スコアが高かったため、統計的な調整が必要であった。副次評価項目として測定された多くの認知テスト(MMSE、ADAS-Cogを含む)では、両群で差は認められなかった。

 退役軍人省(VA)協力研究プログラムが実施した大規模な試験では、軽度から中等度のAD患者613名が、ビタミンE(1日2000国際単位)、メマンチン(1日20mg)、併用療法、プラセボのいずれかに無作為に割り付けられ、最長4年間投与された。主要アウトカム指標は日常生活動作質問票(ADCS-ADL Inventory)であった。

 平均追跡期間2年後、ビタミンE投与群では、プラセボ投与群と比較してADCS-ADL Inventoryの低下が3.15単位減少した(95%CI 0.92-5.39)。メマンチン(プラセボと比較して低下が1.98単位減少;95%CI -0.24~4.2)または併用療法(低下が1.76単位減少;95%CI -0.48~4.0)に割り付けられた患者では、有益性は認められなかった。ADCS試験と同様に、副次評価項目として測定されたいずれの認知テストにおいても群間に差はなかった。

 本試験の制限事項の1つは、42%の患者が試験を完了できなかったことであり、これは主に早期死亡または同意の撤回によるものである。さらに、参加者の97%が男性であったことから、一般的なAD集団から逸脱している可能性があります。

 上記の結果とは対照的に、AD患者78人を対象とした抗酸化療法の小規模臨床試験では、1日800IUのビタミンE(ビタミンCおよびα-リポ酸とともに)を16週間投与しても、アミロイドまたはタウ病理に関連する脳脊髄液バイオマーカーの変化とは関連していないが、プラセボまたはコエンザイムQを投与した患者と比較してMMSEスコアの悪化が加速することが明らかになった。

 高用量ビタミン E補充は一貫して全死因死亡率の増加と心血管疾患患者の心不全と関連している。このような懸念は、AD集団では検証されていない。上記のVAの研究では、毎日2,000IUのビタミンEを割り当てられた患者は、メマンチン、併用薬、またはプラセボに割り当てられた患者と比較して、年間死亡率が低い傾向があった。

  まとめると、両大規模研究は、ビタミンEがADのための有効な治療法であるという結論の信頼性を制限する問題を持っているが、これは両研究におけるサプリメントの優れた安全性と忍容性のプロファイルとAD患者のための有効な治療法の一般的な欠如によってバランスがとれている。したがって、ビタミンE(1日2,000IU)は、軽度から中等度のAD患者における合理的な介入であると感じている。しかし、ビタミンEの効果は小さい可能性が高く、メマンチンとの併用療法によって相殺される可能性がある。結論として、日常的なADの予防や他のサブタイプの認知症の治療や予防にはビタミンEを推奨しない。

セレギリン

 上記のADCS試験に加えて、いくつかの小規模な研究でもセレギリンの使用が調査されているが、結果は様々である。12の試験のメタアナリシスでは、8つの試験で認知的利益の治療にセレギリンの何らかの有益な効果が示唆され、3つの試験では行動と気分の治療にセレギリンの効果が示唆されていることが判明した。1年を超えた3件の研究では、主要アウトカム(死亡、施設入所、ADLを行う能力の喪失、または重度の認知症)までの期間の有意な遅延が報告されている。しかし、メタアナリシスにおけるベネフィットの大きさは小さく、上述のADCS研究に大きく依存していた。したがって、集団全体に対する臨床的重要性は不明である。

非薬物療法と支持療法

行動障害 

 行動障害は認知症患者だけでなく、その家族や介護者にも大きな影響を与える。妄想、幻覚、抑うつ、焦燥性興奮、攻撃性、睡眠障害の認識と治療は、認知症患者のケアの重要な側面である。

栄養

 栄養不足はアルツハイマー病(AD)患者で多く、罹患率および死亡率の増加と関連している。経口栄養補助食品などの介入は、体重と無脂肪体重を改善する可能性がある。システマティックレビューでは、高カロリーサプリメントの提供が認知症患者の体重増加に役立つことが明らかになったが、利用可能なデータは限られており、機能的転帰および生存アウトカムに関する有益性を支持するものではなかった。他の介入(食欲増進剤、給餌補助)は体重増加との関連性は明らかではなかった。

 嗅覚の低下も認知症患者では多く、食欲不振や体重減少として現れることがある。これは他の感覚刺激を増やすことで克服できることもある。例えば、介護者は減塩醤油やソースを食品に加えてみる、食事の風味を高めることを目的としたレシピを使用することができる。別の戦略としては、黒胡椒、パプリカ、唐辛子、生姜、マスタード、大根、ワサビなど、口の中で食べ物の食感や感触を変化させる食品や香辛料を増やすことが挙げられる。これらの介入にもかかわらず、進行した認知症患者では、継続的な摂食問題が非常に問題となる。

リハビリテーション

認知リハビリテーション

 認知リハビリテーションは、認知症の初期段階にある患者が記憶力や高次認知機能を維持し、衰えた機能を補うための支援を目的としている。このアプローチの有効性に関する研究は、標準化された手法がないために限られている。2012年のシステマティックレビューでは、認知刺激プログラムが認知に有益であるという証拠が得られているが、研究の質にはばらつきがあり、さらなる研究が必要である。このことは、認知症患者に認知治療のアプローチが実行可能であり、潜在的な利益をもたらすという希望を与えている。しかし、これらの介入が承認される前に、他の「実生活」のタスクにも改善を示すことが重要である。

運動プログラム

 いくつかの研究で、正式な運動プログラムがAD患者の身体機能を改善し、少なくとも機能低下の進行を遅らせる可能性が示されている。代表的な試験の例としては、以下のようなものがある。

 地域住民153名のAD患者を対象とした無作為化試験では、日常的な医療ケアと比較して、運動(1日30分以上を目標とする)に割り当てられ、介護者が行動障害の管理に関するトレーニングを受けた患者では、身体機能が改善され、抑うつ状態が減少したことが明らかになった。

 認知症の介護施設入居者134名を対象とした別の研究では、個別運動プログラムに無作為に割り付けられた患者では、12ヵ月間の追跡調査で日常生活動作(ADL)の低下が少なかったが、転倒、骨折、死亡率は同程度であった。

 AD患者210人の在宅患者を対象に、週2回の在宅またはグループの運動プログラムまたは通常の地域ケアに1年間無作為に割り付けた研究では、いずれの運動プログラムの患者も通常のケア群と比較して機能的自立度の低下が少なく、転倒も有意に少なかった。認知的転帰はバラバラであった。時計描画テストの成績は運動群で改善したが、言語流暢性と臨床的認知症評価(CDR)スコアは両群とも時間の経過とともに低下した。

作業療法

 無作為化試験では、軽度から中等度の認知症の地域住民135人のうち68人が、5週間で10回の作業療法を受けるように割り付けられた。個別の治療セッションでは、患者と介護者が補助具の使用、対処行動、その他の戦略を訓練し、患者にとって特に問題のある機能的欠損を補うことに重点が置かれた。運動技能と処理技能およびADLの評価は、6週間後と3ヵ月後の両方で対照群と比較して有意に改善され、治療にはある程度の耐久性があることが示唆された。この介入は費用対効果も高く、特に非公式な介護のコストを削減した。

 このような集学的で非薬物的介入は、薬物治療を著しく複雑にする副作用がないという大きな利点がある。これらの試験で見られた利点を確認し、一般社会に適用できる標準化されたアプローチを提供するためには、さらなる研究が必要である。

患者の専門医紹介

 専門医への紹介のタイミングは、プライマリーケア提供者の認知症管理の快適さと知識の基盤、ソーシャルワーカーや神経心理学者などの追加リソースが利用できる専門クリニックの利用に依存する。患者紹介を検討する上で重要な要素は、早期認知症の診断が不確かであること(例えば、認知症と通常の老化、うつ病、脳症との鑑別が困難な場合)、非アルツハイマー型認知症の可能性が高いこと(初期の重度の行動変化、言語障害、幻覚、パーキンソン病)、発症年齢が若いこと(65歳未満)、家族歴が強いことなどである。

危険因子のコントロール

 脳卒中、心血管疾患、認知症の危険因子の同定と治療は、認知症の発生率を低下させ、認知機能の低下の進行を遅らせるための重要な戦略である。ある観察研究では、脳血管疾患の既往歴のないAD患者301人におけるMini-Mental State Examination(MMSE)スコアの進行を比較した。血管リスク因子の治療を受けた患者は、血管リスク因子の治療を受けていない患者に比べてMMSEスコアの低下が遅かった。血管危険因子の一部が治療されていたが、すべてが治療されていなかった患者では、MMSEの低下率は中等度であった。

 しかし、データは完全に一致しているわけではなく、過度に積極的な危険因子の管理には潜在的な弊害がある。一例として、認知症または軽度認知障害(MCI)患者172人を対象とした1件の研究では、日中収縮期血圧が3分の1以下(≤128mmHg)の降圧薬治療を受けた患者では、MMSEスコアの低下が最も速かったことが明らかになった。過度に積極的な血圧管理に伴う起立性低血圧もまた、特にパーキンソン病(PD)患者では懸念されており、起立時に認知機能が測定可能なほど低下する可能性がある。したがって、高血圧治療を受けている認知症患者では、起立時血圧に注意を払うことを示唆している。

 また、認知症患者における血管リスク因子治療の無作為化比較臨床試験からの強力な支持は不足している。AD患者を対象とした無作為化試験では、2年後に積極的な危険因子低減療法に割り付けられた患者では、MRI上の白質病変の進行が少ないことが示されたが、臨床的な進行は評価されなかった。また軽度から中等度のADを対象とした63人の患者を対象とした試験で、アトルバスタチンによるスタチン治療の有益性の傾向が示された。しかし、軽度から中等度のAD患者640人を対象としたランダム化試験の追跡調査では、1日80mgのアトルバスタチンは72週間の治療後も認知エンドポイントに影響を与えないことが明らかになった。

アルコール

 アルコールは認知症患者の認知機能障害や行動障害を悪化させる可能性がある。認知症患者、特に軽度のAD患者は、何杯飲んだか分からなくなるため、過剰に飲酒することがある。一般的に、アルコール消費量を少量(1日に1杯)に制限し、夕食後のアルコールは睡眠に有害な影響を与えるため、完全に避けるように患者に助言している。

エストロゲン補充療法

 エストロゲン補充療法の開始が認知症の治療に有益であるという証拠はない。

 閉経後の女性におけるエストロゲンとアルツハイマー病(AD)の研究は、認知症の発症を予防するエストロゲンの役割と、認知症の治療におけるエストロゲンの潜在的な有効性の2つの分野に焦点を当ててきた。これらの研究は、エストロゲンが脳血流を促進し、コリン作動性ニューロンの脱落を防ぎ、酸化ストレスを軽減し、神経成長因子の作用を調節するという前臨床試験の多くの証拠に基づいている。しかし、現在、大規模ランダム化試験では、認知症のない65歳以上の女性にエストロゲンと黄体ホルモンを併用したホルモン補充療法(HRT)またはエストロゲンのみを使用すると、認知症の発症リスクが高まる可能性があることが示されている。

 最近まで、AD治療のためのエストロゲン療法の研究の大部分は、対照化・盲検化されておらず、期間も短かった。女性42人、50人、120人が参加したAD治療のためのエストロゲン療法の3つの無作為化比較試験では、同様の結果が得られた。エストロゲンの投与量と期間を変えてエストロゲンを投与しても、プラセボと比較して認知的転帰や機能的転帰は改善しなかった。一方、4例目の試験では、異なる結果が出た。比較的高用量の17-βエストラジオールを皮膚パッチ(0.1mg/日)またはプラセボで治療した閉経後ADの女性20人において、積極的な治療は言語記憶、視覚記憶、注意力の有意な改善と関連していた。

 メタアナリシスでは、更年期障害の症状がある女性はエストロゲン補充により言語記憶、警戒心、推論力、運動速度に改善が見られたが、その他の認知機能の強化は見られなかった。無症状の女性では効果は認められなかった。

 エストロゲンはAD患者におけるコリンエステラーゼ阻害薬の効果を増強するようには思えない。リバスチグミンによる治療にHRT(経皮吸収型エストラジオールと経口プロゲステロン)を追加することを検討した117人の女性を対象とした研究では、HRTを受けるように無作為に割り付けられた女性では追加の有益性は認められなかった。

 まとめると、認知症が確立している患者にHRTを開始することについての現在のエビデンスはなく、認知症の一次予防のためのHRTに関するデータを考えると、HRTは実際には有害である可能性がある。

抗炎症薬

 ADの治療および予防における抗炎症薬の使用の役割は引き続き研究されている。病態生理学的研究では、ミクログリアの活性化とサイトカイン放出を伴うアミロイド誘発性炎症反応が実証されている。さらに、いくつかの疫学研究では、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)の使用がAD発症のオッズ比の低下と関連していることが示唆されている。

 しかし、臨床試験はこの治療を支持していない。インドメタシンの1つの小規模な臨床試験を除いて、ナプロキセン(ナイキサン®)、ヒドロキシクロロキン(プラニケル®)、ジクロフェナク(ボルタレン®)、ロフェコキシブ(バイオックス®)、アスピリンを含む抗炎症薬の無作為化試験では、AD患者の認知機能低下を遅らせる効果は認められなかった。さらに、有害事象は対照群と比較して治療を受けた患者でより多くみられた。

 特に、シクロオキシゲナーゼ2(COX-2)阻害薬「ロフェコキシブ」の長期使用は心血管イベントのリスクの増加と関連しており、この問題はCOX-2阻害薬の影響である可能性がある。また、セレコキシブとナプロキセンを比較したプラセボ対照AD予防試験が2004年12月に中止されたが、中止の理由は、大腸ポリープ予防試験でセレコキシブ、ナプロキセンナトリウム投与群で心血管イベント発生率の増加が認められたためである。

イチョウ葉エキス

 認知機能障害および認知症に対するイチョウ葉エキスの系統的レビューでは、イチョウ葉エキスは安全ではあるが、有益性の一貫性がなく、説得力のない証拠があると結論づけられている。この結論を覆すようなその後の研究はない。投与量やハーブエキスの内容にばらつきがあるなど、有効性に疑問があり、イチョウ葉エキスの使用を推奨していない。

スタチン

 ADの予防と治療におけるスタチン療法の潜在的な役割の調査があったが、これらの適応症のためのスタチンのための確立された役割はまだない。

 パイロット臨床試験では、軽度から中等度のADを対象とした63人の患者を対象とした試験において、アトルバスタチン(リピトール®)の有益性の傾向が示された。しかし、軽度から中等度のAD患者406人を対象としたシンバスタチン(リポバス®、1日40mg、18ヵ月間)の無作為化比較試験では、AD症状の進行に対する治療の有益性の証拠は得られなかった。同様に、軽度から中等度のAD患者640人を対象とした無作為化臨床試験では、1日80mgのアトルバスタチンは72週間の治療後も認知エンドポイントに影響を与えないことが示された。

栄養補助食品

ビタミンB

 ビタミンB群、特にホモシステイン代謝に関与しているサプリメントは、ADの予防または進行を遅らせることに有効性を示すかもしれないと期待して、AD患者で研究されている。軽度から中等度の AD 患者 340 人を対象とした高用量ビタミン B複合サプリメント(葉酸、B6、B12)の 18 ヶ月間の無作為化試験では、認知指標に有益な効果は認められなかった。

オメガ3脂肪酸

 観察研究では、魚とオメガ3脂肪酸の食事摂取と認知症リスクの低下との間に関連がある可能性が示唆されている。しかし、臨床試験では、AD治療におけるオメガ3脂肪酸補給の治療的役割は支持されていない。

 軽度から中等度のAD患者295人を対象としたドコサヘキサエン酸(DHA)サプリメントの18ヶ月間の試験では、プラセボと比較して積極的なサプリメントの認知機能低下率への効果は認められなかった。

 無作為化二重盲検試験では、軽度から中等度の AD 患者 204 例にオメガ 3 脂肪酸サプリメント(DHA 430 mg とエイコサペンタエン酸 150 mg、1 日 4 回)またはプラセボを投与した。12ヶ月時点では、両群の認知機能低下に有意差は認められなかった。

他の治療アプローチ

 軽度認知障害(MCI)および軽度ADにおけるアミロイドの除去は、臨床的改善をもたらすのに十分であることが証明されていないため、神経損傷のより複雑な病態生理を示唆しており、十分な構造的連結性が失われると抗アミロイド療法は有効ではないかもしれないという結論に至っている。このような抗アミロイド療法を症状前の症例で評価する研究は、症状前の段階でアミロイドをブロックまたは除去することが有効であるかどうかという疑問に対する答えを提供するであろう。

 タウ蓄積を目的とした治療法は、タウPETトレーサーの開発により、免疫介在型の臨床試験が進められており、いくつかの化合物が第II相試験に入っている。タウの蓄積は認知機能障害とより密接に相関しているため、これらの治療法がMCIまたは軽度のAD患者に有効であることが期待されている。

  ADや認知症に寄与する可能性のある他の経路の多様な選択が研究されている。症例研究では、個別化・標的化された多因子アプローチの有望性が報告されているが、これらの機序的経路の多くは推測的であり、このアプローチに基づく治療の対照研究は発表されていない。臨床試験で有効性が実証されるまでは、そのような治療は推奨されない。認知症の有病率の低下に関連すると考えられている生活習慣を利用したADの予防は、世界保健機関(WHO)によって承認されている。

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