認知症と自殺念慮、アミロイド蓄積との関係についての報告

うつと自殺

 高齢者の自殺率は高く、原因は疾患に関わるものが多いと言われています。認知症と自殺の関係は相反する結果がでており、まだ結論が出ていません。今回紹介する論文によると、認知症軽度の時期が一番自殺率が高く、逆に認知症が重度の時期になると低下することが判明しました。また脳アミロイド蓄積が自殺念慮を誘発する可能性について考察しています。認知症と自殺念慮、アミロイド沈着との関係についての報告をまとめました。

Front Neurosci. 2018 Jun 1; 12: 371. doi: 10.3389/fnins.2018.00371.

認知症と自殺のまとめ

認知症でみられる自殺の特徴

  • 認知症患者は、自殺による死亡リスクが(3~10倍)高い報告あり。
  • 認知症の中で、ハンチントン病患者は特にリスクが高く、自殺既遂率は約13%である。
  • 認知症と診断されてから最初の6ヶ月間は、自殺既遂率が高い。
  • 認知症と精神疾患の併存患者では自殺未遂が発声しやすい。
  • 大うつ病の人はフロルベタピル (18F)-PETで、頭頂皮質と楔前部のアミロイド沈着量が増加していた。
  • うつ病は早期認知症患者に多く見られ、軽度認知障害(MCI)患者でのアミロイド蓄積は、遅発性うつ病と関連していた。
  • より重度のうつ病では髄液中Aβ42レベルが低く、抑うつ症状の改善は髄液中Aβ42の増加と関連していた。

自殺に至る誘発因子

  1. 認知機能低下と他者への負担感の自覚
  2. 自律性の喪失の予期と日常生活機能障害を感じることで誘発されるストレス
  3. 併存する抑うつと適応障害の有病率増加
  4. 双極性障害、薬物使用、不安障害などの潜在的な併存疾患の影響
  5. 患者が自殺を計画し、自殺既遂できる認知機能の保持
  6. 実行機能、意思決定、抑制プロセスの欠如
  7. 認知機能低下の遅発性発症、男性、高い教育レベル

自殺に関連する経路

  • 意思決定障害:扁桃体神経変性と前頭前野への接続障害、内側眼窩前頭前皮質萎縮が関係
  • 衝動的・攻撃的行動:セロトニン経路の伝達変化が関係
  • ストレス反応障害:視床下部-下垂体-副腎系の調節障害
  • うつ病の合併:内側側頭皮質、帯状皮質のAβ蓄積が関係している説あり

要旨

背景:高齢者の自殺率は高く、慢性疾患、身体障害、がん、社会的孤立、精神障害、神経認知障害など、多くの疾患が自殺に関連している。

目的:神経認知障害の中でも、認知症と自殺行動の関係を分析した結果、相反する結果が出ており、未だに答えの出ない疑問がある。特に、(i)アルツハイマー病が自殺念慮や自殺未遂のリスクを高めるのか、自殺による死亡の頻度を高めるのか、(ii)65歳以上の高齢者における自殺念慮や自殺未遂の存在が認知症の初期徴候であるのか、(iii)前頭領域のアミロイド蓄積が意思決定経路を修飾して自殺未遂を促進するのか、などについては明らかにされていない。

方法:今回のナラティブレビューでは、PubMedデータベースをMedical subject heading (MeSH)用語(”Suicide” AND “Depression”)または(”Amyloid” OR “Dementia”)を用いて検索し、自殺行動、認知症、脳アミロイド蓄積との関連性に関する最近の(2000年から2017年までの)原著研究から選別した。また、これらの関連性におけるうつ病の臨床的・病態生理学的役割についても探索した。

結果と考察:これらの研究から得られた知見から、認知症後期は自殺念慮や自殺未遂(SA)から保護される可能性が示唆された。逆に、認知機能低下の初期段階では自殺のリスクが高まった。

結論:重度の認知障害と遂行機能の低下は、認知障害に関連した否定的思考や自殺計画から保護する可能性がある。脳アミロイド蓄積を含むいくつかの要因が、認知症診断後早期の自殺率の上昇に関与している可能性があった。

背景

 自殺は公衆衛生上の大きな問題であり、世界の死因13位である。自殺は、自殺念慮から自殺行為に至るまでの連続体として表すことができ、その中には自殺未遂(SA)や自殺による死亡も含まれる。SAの頻度は若年成人で高く、その後徐々に減少するが、自殺率は年齢とともに増加し、ほぼすべての国の高齢者で最高レベルに達する。実際、85歳以上の白人男性の自殺率は2004年に米国では48.7/10万人(国の年齢調整値11.1/10万人の4倍以上)、1999年には中国の農村部で75歳以上の男性で140/10万人となっている。さらに、高齢者では年齢とともに自殺率が上昇している(故意の自傷行為と完遂した自殺の割合は、10代では200から60歳以上では10と異なる)。

 高齢者では、慢性疾患、身体障害、がん、社会的孤立、精神障害、神経認知障害など、多くの状態が自殺に関連している。神経認知障害の中でも、認知症と自殺行動との関係についての研究では、相反する結果が得られた。認知症は、高齢者の自律性喪失の主な原因となっている。慢性疾患として、抑うつ症状や自殺念慮を誘発する可能性がある。認知症の原因として最も頻度の高いアルツハイマー病(AD)は、臨床的には認知機能障害を特徴としており、最も多いものとしてエピソード記憶障害や行動障害を伴う。ADの病因は、脳内のアミロイドβ(Aβ)とタウタンパクの病的凝集によって促進されると考えられている。Aβの沈着は、特に前頭部において、最初の脳病変であるように思われる。脳アミロイド蓄積を評価するために、PETおよび脳脊髄液(CSF)中のバイオマーカー定量を含むいくつかの技術が使用されている。In vivoでのバイオマーカー定量化は、認知症状だけがある場合の早期診断や、家族歴やアポリポ蛋白Eε4対立遺伝子(APOE4)を持つリスクのある人の早期診断を可能にする。ADの診断は、自殺念慮や行動のリスクを高める重大な瞬間を表している可能性がある。さらに、うつ病や前頭脳病変に関連した意思決定の変化など、ADにおけるいくつかの初期の行動障害が自殺リスクの増加に寄与している可能性がある。具体的には、(i)ADが自殺念慮やSAのリスクや自殺による死亡の頻度を増加させるのか、(ii)高齢者(65歳以上)における自殺念慮やSAの存在がADの初期徴候である可能性があるのか、(iii)前頭領域のアミロイド蓄積が意思決定経路を修飾することでSAを促進するのかは明らかにされていない。本レビューでは、これらの疑問を解決するために、自殺行動、認知症、脳アミロイド蓄積の関連性に関する最新の知見を提供する。また、認知症と自殺行動の関係におけるうつ病の臨床的・病態生理学的役割についても考察する。

材料と方法

 PubMedからMedical subject heading (MeSH)用語(”Suicide” AND “Depression”)、または(”Amyloid” OR “Dementia”)を用いて選択された原著研究のナラティブレビューを実施した。検索された 13,732 本の論文のうち、2000 年以降に英語で書かれたものは 8,921 本とした。コメント、書籍、文献、症例報告、前臨床研究、抄録のない論文は除外した。次に、4,755本のフルテキスト論文を検索した。最後に、2000年から2017年までに発表され、最も代表的な研究(インパクトファクター、サンプルサイズ、専門家の権威、メタアナリシス/レビューなどの発表の種類など)に対応する英語で書かれた31本の論文を選択した。また、参考文献リストを見直し、関心のある他の研究を特定した(n = 38)。

結果と考察

自殺と認知症

自殺既遂と認知症との関連

 自殺既遂と認知症との関連性については、文献の中で矛盾した結果がある。これらの矛盾は、認知症グループの不均一性、認知症と自殺行動の診断に用いられるツールの標準化がなされていないこと、病期に関連した層別化がなされていないことなどによって説明できる。正確な病理組織学的評価が行われた研究は少ないが、レトロスペクティブな研究では、標準化された臨床検査や非臨床検査だけで認知症のタイプを正確に分類することはできない。さらに、自殺と認知症に関する研究の多くは、比較的小規模な臨床サンプルで行われている。

関連性の有無

 認知症患者は、気分障害などの潜在的な交絡因子を考慮しても、自殺による死亡リスクが(3~10倍)高い。認知症の種類の中でもハンチントン病患者は特にリスクが高く、自殺既遂率は約13%である。女性では、血管性認知症に伴う自殺リスクは、ADに伴う自殺リスクよりも有意に低い。ADの病理(海馬切片の検査に基づく)は、自殺をした60歳以上の人(n = 28)では、年齢と性別をマッチさせた対照者(n = 56)よりも頻度が高い。具体的には、修正Braakスコア(神経原線維変化の数を反映している)は、自殺者の方が対照群よりも高かったが、アミロイド蓄積は両群で同程度であった。

 さらに、ADの初期段階では、自殺既遂のリスクが最も高く、その後減少する。認知症と診断されてから最初の6ヶ月間は、自殺既遂リスクの増加は次のようなことで説明できる。(1)認知機能低下の自覚と重要な他者への負担感、(2)自律性の喪失の予期と日常生活機能の障害を感じることで誘発されるストレス、(3)併存する抑うつ障害と適応障害の有病率の増加、(4)双極性障害、薬物使用、不安障害などの潜在的な併存疾患の影響、(5)患者が自殺を計画し、自殺行為を完了させることができる疾患の初期段階ではまだ良好な認知機能、(6)実行機能、意思決定、抑制プロセスの欠如。他にも、認知機能低下の遅発性発症、男性の性別、高い教育レベルなど、AD初期の段階で自殺既遂の危険因子が同定されている。しかし、神経病理学的データやin vivoバイオマーカーの定量化によってAD診断が確認された患者では、これらの各因子の役割は検証されていない。また、早期ADの臨床的特徴は研究間で異なり、ADの増悪症状に関するデータは得られていなかった。

関連性の欠如

 いくつかの研究では、認知症の人の自殺既遂のリスクは認められなかった。例えば、85人の自殺例と153人の65歳以上の対照者を比較したところ、認知症との関連性のオッズ比は1未満であった。認知症患者277人の4年間の追跡調査中に死亡した104人(76人は女性)のうち、自殺は認められなかった。65歳以上の地域居住型自殺者143人と対照59人の海馬切片を解析したところ、プラークスコアと神経原線維絡みの病期分類に差は認められなかった。認知症患者のケアに関する米国精神医学会のガイドラインでは、この集団では自殺の追加リスクはないと報告されている。認知症末期の重度の認知機能障害は、自殺計画を達成する能力を低下させることで、完了した自殺から保護する可能性がある。

認知症と自殺未遂または自殺念慮との関連性

 認知症個人では、SAの発生率は1%以下であり、ほとんど存在しないとも言える(AD患者148人、血管性認知症24人、認知症型49人のレトロスペクティブ分析)。認知症や精神疾患の併存患者ではSAが発生するようである。SAに続いて精神科病棟に入院した65歳以上の患者では、SAは精神疾患の併存とSAの既往歴と正の関連があった。さらに、Mini Mental State Examination(MMSE)スコアに基づいて、認知機能障害が悪化すると自殺行動のリスクが低下することが示された

 認知症患者における自殺念慮はまれである。ハミルトンうつ病評価尺度(Hamilton Rating Scale for Depression)の自殺項目(項目3)に基づいて、ADの可能性のある91人の患者のうち10%(n = 9)は絶望感を報告したが、自殺念慮は報告しなかった。生涯の自殺念慮は、生涯の大うつ病をコントロールした後でも、認知症患者では、年齢を一致させた非認知症患者よりも多いわけではない。さらに、自殺念慮と無価値観は、MMSEで測定される認知機能低下の重症度と相関している。別の研究では、AD患者のほぼ4%が自殺念慮(「死にたい」が3.2%、自殺念慮が0.9%、ハミルトンうつ病評価尺度)を報告した。

 認知症は、特に疾患の初期段階では完全な自殺を引き起こす可能性があることを示した研究と、認知症は自殺願望や自殺念慮のリスクが低いことを報告した他の研究との間の明らかな矛盾は、診断の発表と疾患の長期的な管理の影響によって部分的に説明される。このことは、認知症の診断が早期に実現される可能性があり、この問題に対する患者の教育や意識が常に高まっていることを考えると、重要なポイントである。したがって、認知症の診断発表が潜在的な引き金となりうる影響についての知識を向上させることが極めて重要である認知症と診断されたことで、愛する人と過ごす時間が増えたり、他の認知症の人とパートナーシップを結んだり、治療的なサポートを受けたり、患者のケアの質が向上したりするなど、ポジティブな影響があるかもしれないが、自殺願望や行動への影響はさらに評価する必要がある。筆者らの知る限りでは、認知症診断の開示と自殺行動との関連を直接分析した研究は非常に少ない。Turnbullら(2003)は、65歳以上の外来患者200人を対象にAD診断に対する態度を評価したところ、92%がAD診断について知りたいと回答し、1.7%が自殺するためにAD診断について教えてほしいと回答した。しかし、AD診断の開示が自殺リスクに与える影響については、より具体的に評価すべきである。

 中国の高齢者集団における自殺念慮の有病率は2.2~16.7%であり、他の高齢者の代表的なサンプルでは5%以上であることが研究で示されている。筆者らの臨床経験では、認知症センターへの初回来院後の認知的愁訴を有する個人における自殺念慮およびSAの発生率は2%未満である。実現可能性のある研究では、モンペリエの記憶資源研究センターで2016年1月31日から2017年7月1日までの間、認知機能に不満を持つ患者を対象に、C-SSRS質問票(Posnerら、2011年)を用いて自殺念慮/行為を評価した。1691人の参加者のうち、以下の2つの質問に対して少なくとも1つの肯定的な回答があったのは32人[1.9%、年齢中央値61(45~88)歳]のみであった。”自分が死んだことを望んだことがあるか、眠れても目が覚めないことを望んだことがあるか “と “自殺をしようと本気で考えたことがあるか” 参加者を、肯定的な回答を1つだけした場合は中等度の自殺念慮(n = 16、0.95%)、肯定的な回答を2つした場合は重度の自殺念慮(n = 16、0.95%)と分類した。この32人のうち、過去にSAの既往歴がある人は21.8%、神経変性疾患(AD、前頭側頭型認知症、レビー小体型認知症)がある人は31.2%、主観的記憶の訴えがある人は31.2%であった。両質問に否定的な回答をした参加者のうち、SAの過去の既往歴を報告したのは0.4%のみであった。

自殺行動とアミロイドはうつ病を介して関連している?

 アミロイド蓄積などの病理学的変化と自殺行動との関係を分析した研究はない。うつ病は自殺念慮および/またはSAを誘発する可能性がありますが、脳アミロイド沈着またはアミロイドペプチドのCSFレベルの変化も誘発する可能性があります。例えば、認知症のない60歳以上の人のグループでは、フロルベタピル (18F)を用いたPETで測定した頭頂皮質と楔前部のアミロイド沈着量は、大うつ病性障害と診断された人の方が、うつ病のない対照群よりも高かった。これらのアミロイド沈着は、自殺行動のよく知られた危険因子である治療抵抗性うつ病と関連している。うつ病は早期認知症患者に多く見られ、特定の脳領域における神経生物学的変化の結果である可能性がある。軽度認知障害(MCI)患者でのアミロイド蓄積は、遅発性うつ病、および生涯うつ病歴と関連している。うつ病レベルは、MCIの参加者では外側側頭部領域のアミロイドプラークおよび神経原線維変化へのより高いFDDNP結合(PETで定量化)と、MCIのない対照者では内側側頭皮質でのFDDNP結合と関連している。さらに、60~82歳の健康な対照者よりもうつ病の人の方が、後帯状皮質および側頭葉領域におけるFDDNP結合が高いことがわかった。Apathy Evaluation Scaleで評価されるアパシー重症度は、晩期うつ病患者16人の前帯状皮質におけるアミロイド蓄積(FDDNP-PETによる)と関連している。逆に、ピッツバーグ化合物-B(PiB)トレーサーを用いた場合、所見には議論の余地がある。ほとんどの研究では、Aβ蓄積と抑うつ症状または大うつ病エピソードとの間に有意な関連が認められたが、サンプル数が少ないことや統計的な力が不足していることから、否定的な所見も報告されている。

 CSFバイオマーカーに関しては、Aβ42レベルまたはAβ40/42比の変化が晩期うつ病と関連していることが報告されている。縦断的な追跡調査の間、うつ病の人は、うつ病ではない人に比べて、わずかではあるが有意に低いCSF Aβ42レベルを示した。CSF Aβ42は状態依存性のマーカーである可能性がある。実際、より重度のうつ病ではAβ42レベルが低く、抑うつ症状の改善はCSF Aβ42の増加と関連している。

 高齢者のうつ病時のアミロイド蓄積の増加は、将来のAD発症リスクの増加と関連しているが、認知症の前兆としてのうつ病と独立した状態を区別することは困難である。因果関係を明らかにするためには、縦断的な研究、アミロイドPET画像やCSFアミロイド測定、うつ病の評価などの追加研究が必要である。実際、うつ病は危険因子、または認知症の前駆症状、特にアミロイド関連うつ病の可能性がある。

 中枢神経系におけるアミロイド沈着はまた、セロトニン作動性調節障害、ストレス応答の機能不全、自殺的脆弱性に関与する脳領域の炎症にも関連している。セロトニン作動性経路は、Aβに関連した抑うつエピソードに関与しており、中枢神経系におけるAβの蓄積によって障害される。さらに、セロトニン作動系はADにおいて変化し、脳内アミロイド沈着は動物モデルにおいてセロトニン作動を損なう。Aβペプチドは神経毒性活性を表示し、それらはまた、脳の炎症反応を変化させる可能性があり、その結果、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの発現を変更し、セロトニン作動性伝達を損なう。したがって、AD初期において、自殺行動は、衝動的で攻撃的な行動と関連しているセロトニン伝達の変化と関連している可能性がある。さらに、Aβはストレス反応を障害し、自殺脆弱性に関与している視床下部-下垂体-副腎の調節障害を起こす可能性がある。

 最後に、意思決定障害(すなわち、即時報酬は高いが長期的には不利な選択肢の選択)は、ADの初期段階で観察されている。特に扁桃体神経変性と前頭前野への接続性が変化している患者で観察されている。さらに、意思決定障害は、レビー小体型疾患患者のCSFアミロイドレベル、内側眼窩前頭前皮質萎縮と関連している。しかし、我々の知る限りでは、ADにおける意思決定障害とアミロイド蓄積との関係は評価されていない。意思決定障害は、高齢者の自殺行動の病態生理にも関与している。ケンブリッジ・ギャンブル・タスクを用いた研究では、65歳以上の患者において、うつ病の自殺未遂者では、うつ病の非自殺未遂者および健康な対照者と比較して、意思決定の質が低下していることが示された。意思決定の質の低下は、社会的な問題解決能力の低下と関連していた。この研究では、高齢の自殺未遂者における意思決定の低下は、衝動性のレベルではなく、むしろ知識の欠如と関連している可能性がある。同様に、アイオワ・ギャンブル・タスクでのパフォーマンスの低さは、65歳以上の暴力的自殺未遂者で観察されている。これらの結果は、アミロイド沈着が早期AD患者の意思決定を変化させることで自殺行動の引き金となりうる可能性を提起している。

強みと限界

 今回の文献レビューは、自殺念慮、自殺行動、認知症との関連性に関する最新の知見を提供するものである。しかし、いくつかの限界があることを強調しておく必要がある。第一に、ほとんどの研究は、年齢や病期に応じて臨床的に不均一性がある小規模な集団を対象に行われている。第二に、自殺とさまざまなタイプの認知症との関連性を検討した研究は非常に少ない。そのため、我々はむしろ自殺と認知症の関連性に焦点を当てた。最後に、我々の目的は文献の最新の概要を提供することであったため、2000年以前に発表された研究結果はレビューに統合しなかった。

結論

 今回提示された結果は、疾患の後期段階では、認知症が自殺念慮やSAから保護する可能性があることを示唆している。逆に、認知機能の低下の初期段階では、完全な自殺のリスクが高まる。重度の認知障害と実行機能の低下は、認知障害の自覚に関連したネガティブな思考や自殺計画から保護する可能性がある。認知症と診断された後の自殺率の増加には、いくつかの要因が考えられる。(1)認知機能の低下と重要な他者への負担感、(2)自律性の喪失への期待、(3)気分障害や適応障害の併存率の増加、(4)早期にはまだ良好な認知機能を有しているために自殺行為を計画し、完了させることができる、(5)実行機能、意思決定、抑制過程の欠如、などである。

 しかし、このようなレトロスペクティブな分析では、認知症と自殺行為との間に明確な因果関係を浮き彫りにすることはできない。実際、高齢者の自殺行為は、ストレス反応を亢進させ、視床下部-下垂体-副腎軸を活性化させることで、認知機能の低下を誘発したり、促進したりする可能性がある。しかし、いくつかの知見は、早期AD患者におけるSAまたは完了した自殺は、神経認知障害の結果および合併症である可能性があることを示唆している。

 アミロイド蓄積は、認知症の早期に多く見られる抑うつ症状との関連性や、様々な神経生物学的経路(セロトニン作動性調節障害、ストレス応答の機能不全、脳の炎症など)への影響を介して、自殺の潜在的な危険因子であると考えられている。いくつかの証拠は、Aβ蓄積が自殺行動の基礎となる最も重要な神経生物学的経路のいくつかを直接的に変化させることを示唆している。認知症の診断後早期の高齢者に観察される自殺行動は、自殺行動予防を改善するために、この集団における暗黙の行動データを評価する研究を奨励すべきである。