高齢者における新規認知症診断の予測因子に関する報告(日本)

認知症のリスク

 認知症発症の危険因子は、2020年にLancetで報告されていますが、今回日本の医療保険請求データを用いたレトロスペクティブコホート研究がありましたので紹介します。226,738人を追跡調査し、観察期間中に26,092人が認知症を発症しました。今回、うつ病、抗精神病薬または睡眠薬の使用、脳血管疾患が認知症発症の予測因子であることが判明しました。

Int J Environ Res Public Health. 2021 Jan 13;18(2): E629. doi: 10.3390/ijerph18020629.

要旨

 高齢者の認知症予防は公衆衛生上の重要な課題である。認知症予測因子の早期発見と修正が重要であるが、日常的に収集された医療データに基づく認知症の予測因子は十分に理解されていない。筆者らは、日常的に収集された医療保険請求データを用いて、認知症診断の潜在的な予測因子を検討することを目的とした。本研究では、新潟県の75歳以上の高齢者医療制度の行政請求データベースに記録されている2012年度(ベースライン)と2016年度(フォローアップ)の請求データを用いて、レトロスペクティブコホート研究を行った。年齢、性別、診断、処方箋などのベースラインの特徴に関するデータを収集し、その後の認知症の新規診断と潜在的な予測因子との関係について、多変量ロジスティック回帰モデルを用いて検討した。

 ベースライン時に認知症の診断を受けていない合計226,738人を追跡調査した。そのうち26,092人が調査期間中に認知症を発症した。交絡因子を調整した後、脳血管疾患(オッズ比、1.15;95%信頼区間、1.11~1.18)、うつ病(1.38;1.31~1.44)、抗精神病薬使用(1.40;1.31~1.49)、睡眠薬使用(1.17;1.11~1.24)は、その後の認知症診断と有意に関連していた。日常的に収集された医療データを解析した結果、うつ病、抗精神病薬の使用、睡眠薬の使用、脳血管疾患を含む神経精神症状が新たな認知症診断の予測因子であることが明らかになった。

1. 背景

 高齢者の認知症は、公衆衛生上の重要な課題である。認知症の高齢者は2018年に世界で5,000万人を超え、2050年には3倍になると予測されている。世界最速の高齢化社会である日本では、2015年には65歳以上の高齢者が人口の27%、75歳以上の高齢者が人口の13%を占めた。日本の住民ボランティアを対象とした久山町研究では、65歳以上の人の認知症有病率が1985年から2012年にかけて、認知症全般(7%→11%)とアルツハイマー病(2%→7%)で増加していることが報告されている。

 これまでの研究で、認知症の予測因子がいくつか同定されている。あるメタアナリシスでは、糖尿病、高血圧、肥満、喫煙、身体活動の低下、認知活動の低下、うつ病の7つの修飾可能性のある認知症の予測因子が同定されている。2020年のLancet委員会報告では、認知症の12の修正可能な危険因子として、教育の不足、高血圧、聴覚障害、喫煙、肥満、うつ病、身体活動の低下、糖尿病、社会的接触の少なさ、過度のアルコール摂取、頭部外傷、大気汚染が挙げられている。人口統計学、神経心理学的検査のスコア、MRIデータに基づいて、いくつかのリスク予測モデルが開発されている。しかし、これらの研究は、選択されたボランティアを参加者として調査し、医療では日常的に収集されない変数を使用していた。そのため、予測モデルを実際の診療に適用できるかどうか、また人口全体の負担を推定できるかどうかはやや限定的である。

 行政請求データは、すべての被保険者の通常の医療を対象としている。これらのデータは認知症の予測因子を調べるのに役立つ可能性があるが、このテーマに関する先行研究は限られている。そこで本研究では、日本の高齢者集団における新たな認知症診断の予測因子を明らかにするために、日常的に得られる行政請求データの有用性を検討することを目的とした。

2. 方法

2.1. 設計とデータソース

 本研究はレトロスペクティブコホート研究である。日本では2008年に75歳以上の高齢者医療制度が開始された。新潟県内の75歳以上のほぼ全住民を対象とした行政請求データベースからデータを抽出した。この保険制度は生活保護受給者を除く全国民に加入が義務づけられている。2012年度(ベースライン)と2016年度(フォローアップ)の保険請求データを匿名化し、入院・通院医療診断(国際疾病分類第10版ICD-10)と処方薬(解剖治療化学分類法(ATCコード))を含むデータを取得した。各人について、匿名の識別コードを用いてデータを統合した。追跡期間は、4月1日に始まり3月31日に終わる日本の会計年度に合わせて、2012年4月から2017年3月までの60ヶ月間とした。

 本研究は、京都大学大学院・医学部倫理委員会の承認を得た(第R1767号)。本研究は、日常的に収集された保険金請求データを対象としており、提供前に匿名化され、データクリーニングや統計解析を含む全ての段階で匿名管理されているため、参加者の書面による同意は免除された。

2.2. 研究対象者

 2012 年度から 2016 年度までに 75 歳以上の高齢者医療制度の被保険者となった新潟県在住者、および 2012 年度に認知症診断の記録がない者を対象とした。生活保護の対象者については、保険金請求データが得られなかったため、本調査には含まれていない。

2.3. 予測因子を含む曝露

 認知症の潜在的な危険因子として、行政請求データベースから得られる変数を選択した。リスクモデルには以下の予測変数が含まれていた。

  • 人口統計学的尺度:年齢、性別。
  • 臨床診断:糖尿病(ICD-10:E11~E14)、虚血性心疾患(I20~I25)、脳血管疾患(I60~I69)、ベースライン時の心房細動・心房粗動(I48)、現在のうつ病診断(F32、F33)/抗うつ薬による治療。
  • 処方内容:降圧薬(ATCコード:C02、C03、C07、C08、C09)、抗高脂血症薬(C10)、抗うつ薬(N06A)、抗精神病薬(N05A)、抗不安薬(N05B)、睡眠薬(N05C)、抗血栓薬(B01AC)。

 有病者とは、ベースライン時に上記の薬剤のいずれかを少なくとも1回処方されていた者と定義した。Walterによる認知症の予測因子の定義とデータベースの利用可能性に基づき、降圧薬、脂質異常症治療薬、睡眠薬、抗精神病薬、抗不安薬の投与を受けており、抗うつ薬によるうつ病診断・治療を受けていることを曝露変数と定義した。

2.4. アウトカム

 アウトカムは、ICD-10でコード化された以下の診断とした。

 アルツハイマー型認知症(F00)、血管性認知症(F01)、その他疾患の認知症(F02)、特定不能の認知症(F03)、アルツハイマー病(G30)、およびその他の神経系の変性疾患(G31)から、フォローアップ時(2016年度)に新たに認知症と診断されたものであった。認知症の診断にはヘスラー基準を用いた。診断の妥当性を高めるために、以前の保険金請求データの分析で行われたように、少なくとも2回の請求四半期に健康保険で診断を受けた人、または入院と外来の両方で診断を受けた人に認知症の症例を絞り込んだ。

2.5. 統計解析

 記述的分析では、連続変数は平均と標準偏差(SD)で、カテゴリカル変数は数字とパーセンテージで報告した。認知症全般の新規診断の潜在的な予測因子を調べるために、多変量ロジスティック回帰モデルを用いた。1つのモデルは年齢と性別で調整した(年齢・性別調整モデル)。もう1つのモデルは、年齢、性別、認知症の潜在的危険因子(内科的診断および/または処方)、脳血管疾患、糖尿病、虚血性心疾患、心房細動の合併、うつ病または抗うつ薬の使用、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、降圧薬、脂質異常症薬、抗血栓薬の使用などで調整した。また、これらの潜在的な予測因子の加齢効果を解明するために、年齢階級別に分析した。また、ベースライン時に75~79歳、80~84歳、85歳以上の年齢層別に解析した。さらに、認知症のサブタイプ(アルツハイマー病と血管性認知症)に対する潜在的予測因子の効果も検討した。

 解析はStata 15.0ソフトウェア(StataCorp, College Station, TX, USA)を用いて行った。報告されたすべてのp値は両側検定であり、有意性の閾値はp < 0.05である。

3. 結果

3.1. 研究コホートの人口統計学的および臨床的特徴

 医療制度の対象となる341,910人を同定した。このうち、ベースライン時に認知症のコードを持っていた54,819人を除外した。また、分析のために、観察期間から5年以内に死亡または転居した60,353人も除外した。最終的に226,738人のデータを解析した。平均年齢は男性80.0歳、女性81.3歳であった。男性は女性に比べて、脳血管疾患、糖尿病、虚血性心疾患、心房細動の既往歴が多かった。女性は男性に比べて高血圧や脂質異常症の既往歴が多く、抗うつ薬、抗精神病薬、抗不安薬、催眠薬を処方される可能性が高かった。

3.2. 認知症症例の特徴

 調査期間中に認知症と診断された2万6092人を同定したところ、アルツハイマー病(ICD-10:F00、G30)に分類されたのは1万9093人、血管性認知症(F01)に分類されたのは604人、特定不能認知症(F03)に分類されたのは5,875人であった。抗認知症薬の処方有病率は全体で63%であり、年齢別有病率は年齢が上がるにつれて減少傾向にあった。抗認知症薬の処方率も認知症の種類によって異なり、アルツハイマー病の処方率が最も高く(78%)、抗コリンエステラーゼ阻害薬とメマンチンの処方率はそれぞれ67%と19%であった。

3.3. ロジスティック回帰分析

 ロジスティック回帰分析の結果は、脳血管疾患(オッズ比(OR)、1.15;95%信頼区間(CI)、1.11-1.18)、うつ病・抗うつ薬使用(OR、1.38;95%CI、1.31-1.44)、抗精神病薬使用(OR、1.40;95%CI、1.31-1.49)、睡眠薬使用(OR、1.17;95%CI、1.11-1.24)、抗血栓薬使用(OR、1.06;95%CI、1.02-1.10)で、認知症の新規診断の正の予測因子であった。多変量調整モデルでは降圧薬使用(OR、0.90;95%CI、0.88-0.93)および脂質異常症薬使用(OR、0.92;95%CI、0.89-0.95)は認知症の負の予測因子であった。交絡因子を多変量に調整しても、年齢と性を調整したモデルの結果はわずかに変化しただけであった。追加解析の結果、アルツハイマー病の新規診断の予測因子は上記の項目と同様であることが明らかになった。 血管性認知症の新規診断の陽性予測因子はうつ病・抗うつ薬使用(OR、1.33;95%CI、1.02-1.74)、抗精神病薬使用(OR、2.25;95%CI、1.64-3.07)が同定された。

 年齢階級別分析(75~79歳、80~84歳、≧85歳)では、認知症の新規診断に対する脳血管疾患、糖尿病、抗精神病薬の使用の予測能が年齢とともに低下することが明らかになった。

4. 考察

 本研究では、新潟県の地域居住高齢者226,738人の保険金請求データを解析したところ、脳血管疾患を合併している人、抗うつ薬、抗精神病薬、睡眠薬を処方されている人では、特に75~79歳の年齢層で新たに認知症と診断されるリスクが有意に高いことが明らかになった。認知症のタイプ別にみると、脳血管疾患と抗精神病薬の使用はアルツハイマー病と血管性認知症の共通の有意な予測因子であり、血管性認知症ではより強い関連が観察された。また、うつ病/抗うつ薬の使用もアルツハイマー病と血管性認知症の共通の有意な予測因子であった。これらの結果は、新たな認知症診断を特定するための行政請求データの有用性を示唆している。

 本研究では、神経学的または精神医学的因子が認知症のサブタイプと年齢層で最も陽性の予測因子となり、うつ病と脳血管疾患では有意な関連が認められた。脳血管疾患は認知症発症のリスクを高めることが示されている。多くの場合、認知症は血管性因子と神経変性因子の両方が混在した病態を呈している。さらに、脳血管疾患はアルツハイマー病を促進し、その逆の場合もあり、その結果、相互作用がそれぞれの病因効果を増幅させることになる。したがって、確立された脳血管障害の危険因子をコントロールすることは、その後の認知症のリスクを減少させるために有益であると考えられる。筆者らは、うつ病が認知症の予測因子であることを発見したが、これはこれまでの報告と一致している。しかし、抑うつ症状が認知症の初期徴候なのか、それとも認知症の独立した危険因子なのかは不明であり、今回の4年間の追跡調査の結果では、抑うつ症状が認知症の診断に先行していたかどうかについての洞察は得られていない。最近の研究では、うつ病は予防可能であり、その後の認知症の修正可能な危険因子である可能性が示唆されている。これらの点を明らかにするためには、より長期の追跡調査が必要である。

 心血管系の危険因子に関しては、現在の降圧薬と脂質異常症治療薬の使用は、75歳以上の認知症診断に対して負の予測因子だった。この知見は以前の報告と一致している。心血管リスク因子の管理は認知症予防のための有望なアプローチであるという十分に強い証拠がある。これまでの縦断的研究では、血管予測因子に曝露するタイミングが重要である可能性が示されている。中年期(晩期ではない)の高血圧は認知機能低下のリスクが高いと報告されており、このリスクは高血圧の治療によって軽減される可能性がある。筆者らも同様の結果を得ており、心血管リスク因子と認知症の関連性は対象者の年齢によって異なるという仮説を裏付ける結果となった。

 先行研究の結果と一致し、糖尿病は認知症発症の有意な予測因子であることがわかった。しかし、この関連性は75-79歳でのみ観察されたことから、認知症の予測因子は年齢によって異なる可能性があることが示唆された。今回の行政請求データの解析では、持続的な高血糖、糖尿病薬の長期使用、薬物誘発性低血糖が認知症発症の主な原因であるかどうかは明らかにされていない。因果関係のさらなる解明と適切な臨床的測定法の確立には、服薬状況や血糖値などの縦断的で詳細な臨床データが必要である。

 欧米諸国の日常臨床データを用いた観察研究のメタアナリシスでは、うつ病、不安、抗精神病薬の使用、脳卒中の既往などの精神神経症状がすべての認知症と正の関連を示した。一方、行政請求データのみを用いた数少ない研究の中で、統合失調症、うつ病、脳卒中がその後の認知症リスクを増加させることを報告した探索的ケースコントロール研究がある。今回の研究では、医療データを用いて、以前に報告されたものと一致する認知症の予測因子を同定した。医療費請求を含む臨床データを定期的に収集することは、政策立案のための認知症人口負担の推定に役立つだけでなく、実際的な意思決定にも役立つ可能性がある。

 本研究の強みは、75 歳以上の総合的な都道府県レベルの保険金請求データを利用していることである。これらのデータは、介護付有料老人ホームなどの施設に入所している人も含めた全人口をカバーしており、本研究の一般化可能性を高めることができた。一方で、本研究にはいくつかの限界がある。第一に、行政請求書には医療サービスの償還のためにコード化された診断が含まれていることである。つまり、実際の治療に関連する診断のみが記録されているため、医師に相談していない認知症患者を特定することができず、認知症が過小報告されている可能性がある。そこで、アウトカムの定義には保守的な基準を採用し、過大評価の可能性を減らし、アウトカムの妥当性を高めた。第二に、医療データを用いた研究でよく見られるように、認知症のサブタイプを完全に区別していないことである。血管性認知症は明確な治療薬がないために過小報告され、特定不能認知症と誤分類される可能性がある。第三に、これらのデータは2012年度と2016年度のデータのみであり、2013年度から2015年度のデータは行政の都合で入手できなかった。そのため、2013年から2015年の間に新たに認知症と診断され、その後2016年以前に死亡または移住した人は評価できなかった。第四に、交絡因子が残存している可能性がある。年齢、性別、心血管危険因子、神経学的または精神医学的危険因子を調整したが、その他の認知症の予測因子(例えば、教育レベル、ApoE4対立遺伝子のキャリアの有無)は、我々のデータセットには詳細な社会人口統計学的パラメータや遺伝情報がなかったため、解析に統合できなかった。第五に、血圧、血糖値、血中脂質値などの臨床データがないため、高血圧、糖尿病、脂質異常症、これらの疾患の薬物療法とその後の認知症発症の因果関係を推論することができなかった可能性がある。

5. 結論

 行政請求データを解析した結果、75歳以上の一般集団において、脳血管疾患とうつ病の併存、抗精神病薬の使用、睡眠薬の使用が新たな認知症診断の予測因子であることが明らかになった。