レビー小体型認知症の疫学・病理・病態まとめ

レビー小体型認知症

 レビー小体型認知症(DLB)は、変動性認知障害、自律神経障害、睡眠障害、幻覚、パーキンソン病などを特徴とする臨床症候群で、アルツハイマー病(AD)、血管性認知症に次いで多い認知症です。DLB患者の多くはアルツハイマー病の病理像を有しています。本記事では、DLBの疫学、神経病理学的所見、潜在的な病因機序について解説します。

背景

 レビー小体型認知症(Dementia with Lewy body、DLB)は、アルツハイマー病(AD)、血管性認知症に次いで多い認知症である。DLBは、他の神経変性疾患との重複や臨床的な異質性を考慮すると、診断上の課題となることが多い。さらに、通常の組織化学的染色では皮質レビー小体の同定が困難であるため、当初は病理学的に見落とされることが多かった。しかし、レビー小体の構成成分の免疫組織化学的染色法の出現により、この疾患の有病率がより明確になった。しかし、DLBを他の変性性認知症とは異なる疾患として定義し、診断するにはまだ課題が残っている。

 DLBは長年にわたってさまざまな名前が付けられてきたが、これは、共通所見である皮質レビー小体を有するいくつかの異なる疾患の一つであるのか、それともレビー小体疾患のスペクトルの一つの特徴を示すものであるのかという不確実性を反映している。これまでに、びまん性レビー小体型認知症、レビー小体型認知症、レビー小体型AD、皮質レビー小体型認知症、レビー小体型老人性認知症などの名称で呼ばれてきた。最近では、レビー小体形成によって病理学的に特徴づけられる様々な疾患(パーキンソン病[PD]、PD性認知症[PDD]、DLB)を総称して「レビー小体病(Lewy body disease)」という用語に統一している。また、大脳新皮質の神経細胞にレビー小体が認められることを「びまん性レビー小体病」や「新皮質レビー小体病」と呼ぶこと、臨床症候群を「レビー小体型認知症(DLB)」という用語で呼ぶことを試みている。

頻度と有病率

 DLBは、かつては稀な疾患と考えられていたが、現在は神経変性性認知症の主要な原因として認識されており、一般人口の5%が罹患し、認知症全体の30%を占めている。このような有病率の推定では、DLBはアルツハイマー病(AD)と血管性認知症に次いで認知症の最も多い原因の一つであると考えられている。一般人口では年間0.1%と推定されているが、新規認知症患者では3.2%に達するとされている。

 他の神経変性疾患と同様に、DLBの有病率は加齢とともに増加し、発症時の平均年齢は75歳である。DLBは男性に多く発症することが報告されており、男女比は4:1である。しかし、別の研究では、レビー小体型病理の有病率が男性よりも女性の方が高いことが示されている。人種による神経病理学的所見の違いを検討した研究では、レビー小体形成は白人よりもアフリカ系アメリカ人に多いが、DLBの臨床診断には有意な差は認められなかった。

病理学的特徴

肉眼的病理学特徴

 DLB はアルツハイマー病 (AD) およびパーキンソン病 (PD)のような他の神経変性疾患と重複する脳の非特異的な肉眼的病理学的変化と関連付けられる。大脳皮質の萎縮は通常、ADよりも顕著ではないが、後頭葉皮質を相対的に維持し、前頭葉、側頭葉、頭頂葉を巻き込む同様のパターンに至る。扁桃体や帯状回などの大脳辺縁系の構造は、重度の萎縮を示すことがある。PDと同様に、黒質および青斑核は、様々な程度で蒼白化を示すことがある。

顕微鏡的病理学特徴

 DLBの顕微鏡的病理学的特徴は、大脳皮質全体および脳幹核および辺縁構造におけるレビー小体の存在である。ヘマトキシリンおよびエオジンで染色した切片では、このような丸い好酸球性の細胞質の封入体は、黒質内の色素性ニューロンおよび青斑核で容易に確認できるが、皮質ニューロンでは容易に確認できない。α-シヌクレインの免疫組織化学染色や、p62(ユビキチンがタグ付けされたタンパク質と会合する核内包のタンパク質)、ユビキチン  は、特に脳幹核外でのレビー小体の同定に有用である。大脳皮質のレビー小体は、しばしば深部皮質層の小さなニューロンに局在し、一般的には側頭皮質、次いで頭頂皮質、前頭皮質に関与している。

 レビー小体に加えて、レビー神経突起(Lewy neurite)もα-シヌクレイン免疫組織化学染色で可視化される。これらの細長いビーズ状の神経突起は、海馬のCA2およびCA3領域、嗅内野皮質、マイネルト基底核、扁桃体、迷走神経背側核、その他の脳幹核に見られる。

 大脳皮質、特に側頭皮質の表在性微小空胞(microvacuolation)は、いくつかの症例で認められている特徴であり、疾患の重症度と関連している可能性がある。

 DLB患者の80%以下で、ADの神経病理学的変化を併発する。多くの場合、ADの変化はレビー小体を伴わないAD認知症に比べて、特に神経原線維変化に関しては重症度が低い。

臨床病理学的関連性

 多くの研究でレビー小体の量または分布と症状との関係を特徴づけることが試みられているが、これは一般的に困難であることが証明されている。

 ある病理学的研究では、レビー小体の全体的な密度は、他の神経病理学的変化とは無関係に、認知障害の重症度と相関していた。しかし、別の研究では、純粋なDLB患者では、新皮質レビー小体の程度にかかわらず、中等度の認知障害しか認められなかった。

 他にも、前側頭葉および下側頭葉のレビー小体数の増加による幻視や、脊髄中間質外側柱、視床下部、迷走神経背側核のレビー小体による自律神経障害症状など、レビー小体の局在および密度と臨床症状との関連が実証されている。しかし、レビー小体とDLBの特徴的な変動する認知症状との間には、明確な関係があることは示されていない。いくつかの症例では、レビー小体よりもレビー神経突起や、神経伝達物質の欠乏の方が臨床症状と関連しているようである。他の研究者は、対照群と比較して、DLBでは中脳水道周囲灰白質でドーパミン作動性ニューロンが著しく減少していることを観察しており、これはDLB患者の一部に日中の過度の眠気があるという観察と相関していると考えられている。

 アルツハイマー病(AD)の神経病理学的変化を併発していると、臨床症状が変化し、臨床的な鑑別が困難になると考えられている。例えば、いくつかの研究では、高ステージの神経原線維変化の存在は、認知機能障害の重症度の増加と発症時の年齢の上昇を伴う、よりADに近い臨床症状と関連していることが示されている。しかし、他の研究では、ADとレビー小体型認知症の病理学的変化の程度は互いに独立しており、両者は認知症の重症度と持続期間に独立して関連していることが示唆されている。

 DLBとパーキンソン病性認知症(PDD)の臨床症状は、主に臨床的特徴の時間的順序によって区別されるが、後に両者は合併し、収束していくことが明らかである。同様に、DLBとPDDの神経病理学的特徴は類似しており、皮質、辺縁系、皮質下脳幹領域のレビー小体を含む。DLBとPDDの神経病理学的特徴には、DLBにおける合併ADの神経病理学的変化の有病率と程度の増加、レビー小体の分布と重症度の違いなど、いくつかの特徴的な傾向があるが、両者は非常に類似性が高く、病理学的特徴だけで両者を区別しようとするのは信頼性が低い。

 また、新皮質レビー小体が確認されているが、認知症の臨床病歴がない症例もある。レビー小体の存在に対するこの明らかな無症候性は十分に理解されていないが、レビー小体疾患の前臨床段階を表している可能性がある。

病態生理学

αシヌクレイン

 αシヌクレインの蓄積は、レビー小体やレビー神経突起の重要な構成要素である。

 αシヌクレインは脳全体に発現しており、シナプス前末端に局在している。その機能は完全には解明されていないが、神経伝達物質の放出および小胞の再取り込みに関与していると考えられている。酸化ストレスの上昇などの病理学的条件下では、α-シヌクレインは、本来の展開状態から構造変化を経て、オリゴマーやプロトフィブリルを形成し、最終的にはβシート構造を形成し、レビー小体として組織化して蓄積する。レビー小体やレビー神経突起がそれ自体神経毒性を持つのか、疾患過程の副産物なのか、あるいは神経毒性を持つα-シヌクレインオリゴマーによる障害を抑制しようとするものなのかは不明である。

細胞の感受性と機能障害

 ドーパミン作動性ニューロンは、α-シヌクレイン機能障害とレビー小体形成に対してより感受性が高いようであるが、これらのニューロンがα-シヌクレインをより必要としているという事実に起因していると考えられる。αシヌクレインがチロシンヒドロキシラーゼの活性を調節し、チロシンをL-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン(L-DOPA)にヒドロキシル化する能力を低下させることにより、ドーパミン代謝に役割を果たしている可能性があるという証拠がある。α-シヌクレインはまた、ドーパミントランスポーター(DAT)の活性を調節し、ドーパミン神経末端へのドーパミンの再取り込みを減少させる可能性がある。

 また、DLBの初期にはコリン作動性神経細胞の著しい喪失とコリンアセチルトランスフェラーゼ(ChAT)レベルの著しい低下がみられる。ChATの皮質レベルの低下は幻覚と関連している。2人の患者で、死後に確認されたChAT活性の著明な低下は、生存中のコリンエステラーゼ阻害薬に対する臨床的反応と相関しているようであった。このように、コリン作動性の枯渇は、少なくとも一部の患者では、初期のDLBの症状において重要な因子であるようである。また、シナプス後ムスカリン性アセチルコリン受容体の密度の増加もDLBで報告されており、妄想との関連も報告されている。

局所的感受性と広がり

 レビー小体型疾患は、進行の明らかな順序に基づいて病期分類されており、脳幹下部や嗅球から始まり、黒質、大脳辺縁系、そして最終的に大脳新皮質へと広がっている。α-シヌクレインが経シナプス的に伝播し、レビー小体の解剖学的広がりに寄与しているという証拠がいくつかある。この理論は、細胞外オリゴマー凝集体のエンドサイトーシスと単量体のαシヌクレインの膜貫通移動を実証したin vitroおよびin vivoの研究によって支持されている。さらに、健康な胚性ニューロン移植片を受けたレビー小体病患者を対象とした研究では、移植後約5年後に移植片内のニューロンがレビー小体を形成していることが明らかになっている。

動物モデルと幹細胞モデル

 パーキンソン病(PD)のマウスモデルは数多く存在し、これらのαシヌクレイン過剰発現モデルでは認知障害よりも運動障害の方がよく研究されている。

 しかし、信頼性の高い認知障害を生じ、DLBの新しい治療法を試験するためのエンドポイント測定法を提供しているマウスモデルが存在する。ヒトのDLBと同様に、これらのモデルでは、大脳皮質と海馬のレビー小体形成が優位で、海馬機能に関連した障害が見られる。

 動物モデルに加えて、幹細胞を用いたDLBや他のシヌクレイン病の研究がますます進んでいる。ヒト多能性幹細胞に点突然変異を遺伝子操作することで、α-シヌクレインの時間的・特異的な制御を理解し、最終的には潜在的な治療標的のスクリーニングに役立てることができる。

治療標的

 ヒト、動物、細胞モデルのデータから、DLBの症状や進行にαシヌクレインの凝集が関与していることを考えると、治療戦略は脳内のαシヌクレインレベルを低下させることに焦点を当ててきた。これらには、異常なαシヌクレインを認識してその分解を促進する抗体による免疫化、ウイルスベクターのRNA干渉戦略によるαシヌクレイン遺伝子のノックダウン、および低分子およびペプチドによるαシヌクレインの阻害剤が含まれる。これらの戦略はまだ実験的なものである。現在のところ、患者に対する唯一の治療法は、ドーパミン作動性神経伝達およびコリン作動性神経伝達を増加させることによる症状の緩和を目的としたものである。

予測因子

遺伝学

 DLB はほとんどが孤発性の晩発性疾患であると考えられているが、文献には多くの DLB 家系が報告されている。さらに、DLBのゲノムワイド関連研究(GWAS)では、遺伝的因子が家族性および孤発性DLBの両方の病因に重要な役割を果たしており、疾患感受性の最大36%を占めているという証拠が示されている。

 いくつかの遺伝子変異はDLBの発症に原因となる役割を果たしているようであるが、他の遺伝子は疾患リスクを調節している。重要なことに、DLB に関与する遺伝子は、以下に述べるように他の神経変性疾患とも関連しており、DLB に特異的な遺伝子はまだ同定されていない。

SNCA

 αシヌクレインタンパク質をコードする遺伝子は、パーキンソン病(PD)とDLBの両方に関与している。いくつかの点突然変異が同定されているが、比較的まれで、PDからPD性認知症(PDD)、DLB、さらには多系統萎縮症(MSA)や前頭側頭型認知症(FTD)に至るまで、多様な表現型のスペクトルをもたらす。家族内でも疾患発現は多種多様であり、変異によっては完全に浸透しないものもある。この遺伝子の変異の役割は明らかではないが、ある変異はα-シヌクレイン蛋白質の凝集傾向を増加させるようであるが、他の変異はα-シヌクレイン蛋白質の膜結合能力を妨げる可能性がある。シヌクレインファミリーの他のメンバー(β-シヌクレインおよびγ-シヌクレイン)の変異も同定されており、DLBにつながる過程で役割を果たしている可能性がある。

APP

 アミロイド前駆蛋白遺伝子の変異は、以前よりアルツハイマー病(AD)と関連していることが知られているが、最近ではDLBと関連も言われている。例えば、APPの重複は、剖検でDLBが確認された家族において報告されており、現在までに、APP717変異を持つ個人に対して行われた剖検の53%がレビー小体の存在を明らかにしており、APPとレビー小体形成との直接的な関連性を示唆している。

PSEN1/PSEN2

 プレセニリン遺伝子の点変異は、家族性ADの重要な原因の一つであり、DLBにも関連している。プレセニリンは、アミロイドの処理に関与するγセクレターゼ複合体の重要な構成要素であり、βアミロイドの増加をもたらす。これらの変異は、レビー小体型形成を助長する環境を提供する可能性があるという仮説が立てられている。具体的には、DLB/ADの臨床的特徴と病理学的特徴を併せ持つ患者で報告されているPSEN1のp.DT440点突然変異は、α-シヌクレインのSer129リン酸化を増強することが示されている。

MAPT

 微小管関連タンパク質タウ遺伝子の変異はFTDなどのタウオパチーと関連しているが、最近ではこの遺伝子の変異がDLBの病理学的変化と関連しており、αシヌクレインの凝集を促進する役割を果たしている可能性がある。

GBA

 グルコセレブロシダーゼ遺伝子のホモ接合性変異はGaucher病の原因となる。Gaucher病患者の中にはパーキンソン病的特徴を持つ患者もいるという報告から、GBAのヘテロ接合変異がPDおよびDLBの素因となりうることを示す研究が行われた。GBAの変異は、リソソーム酵素であるβ-グルコセレブロシダーゼの活性低下をもたらし、これはリソソーム内でのα-シヌクレインの分解に障害を与え、蓄積につながることが示されている。

 報告されているGBA突然変異の頻度は、DLB患者のコホートでは4~28%である。GBA突然変異のキャリア率が高いアシュケナージ系ユダヤ人のDLB患者を対象とした研究では、その頻度はさらに高かった(31%)。この集団では、GBA突然変異の存在は、より早期の発症(64歳対69歳)、より重度の運動障害および認知障害と関連していたが、診断時からの生存期間の中央値は同様であった(10.5年対9.2年)。

APOE

 ADと同様に、アポリポ蛋白Eε4対立遺伝子はDLBのリスク増加と関連しており、APOEε2対立遺伝子はDLBのリスク減少と関連している。

 病理学的に確認されたDLB症例667例と対照2624例を含むコホートにおいて、APOEはDLBの強力な危険因子であることが確認された。この関連はADが存在しない場合でも維持されており、APOEがアミロイドカスケードとは無関係な方法でDLBに関連していることを示唆している。

後天的危険因子

 遺伝的因子はDLBの重要な構成要素であるが、DLBの発生率は一卵性双生児間では一般的に不一致であることから、環境または他の疫学的因子がDLBの発症に重要な役割を果たしているという証拠である。これはPDでは広く評価されており、多くの関連性が示されているが、DLBでは同様の知見はまだ報告されていない。コミュニティベースのコホートを対象とした1件の研究では、意識消失を伴う外傷性脳損傷はPDやパーキンソニズムに加えて、皮質レビー小体疾患と関連していることが明らかになった。

まとめ

  • レビー小体型認知症(Dementia with Lewy body)は、変動性認知障害、自律神経障害、睡眠障害、幻覚、パーキンソン病などを特徴とする臨床症候群で、アルツハイマー病(AD)、血管性認知症に次いで多い認知症として認識されている。
  • 病理的特徴は、レビー小体とレビー神経突起(Lewy neurite)であり、α-シヌクレイン免疫組織化学染色により大脳皮質全体のレビー神経突起を特定できる。大脳皮質全体のレビー小体とレビー神経突起が病理学的特徴である。
  • DLB患者の多くは、一定の割合でアルツハイマー型病理を有する。
  • 凝集αシヌクレインはレビー小体やレビー神経突起の主要成分である。ドーパミン作動性ニューロンはα-シヌクレイン機能障害を受けやすいようである。コリン作動性ニューロンの喪失も示されており、DLBにおける認知機能障害の発現に特に重要である可能性がある。
  • 家族性DLBの例は比較的少なく、大部分は遅発性の孤発性疾患であるが、遺伝はDLBの発症とリスクの両方に重要な役割を果たしているように思われる。 環境因子はパーキンソン病(PD)に比べてあまり特徴づけられていないが、DLBにおいても役割を果たしていると推定されている。