症例対照研究における食生活と若年性認知症のリスク(イタリア)

サラダ

 認知症予防に効果のある食生活として、地中海式料理やMIND食(神経変性疾患予防を目的とした食事)が報告されています。豆類・緑黄色野菜・魚類を推奨し、高脂肪・高炭水化物・ジャンクフードなどをリスク因子としています。今回、早期発症型認知症の食生活に関するリスクを報告した論文を紹介します。

Nutrients. 2020 Nov 29;12(12):3682. doi: 10.3390/nu12123682.

要旨

 早期発症型認知症(EOD)のリスクは、食生活を含む環境因子や生活習慣によって変化する可能性がある。本研究の目的は、食生活とEODリスクとの関連を評価することである。モデナ(北イタリア)で新たにEODと診断された54人の患者と54人の介護者を対照として募集した。食物頻度調査票を用いて食習慣を調査し、食事の摂取量と食事パターン(ギリシャ・地中海式、高血圧防止のための食事方法(DASH)、神経変性遅延のための地中海式とDASH法を組み合わせた介入(MIND)へのアドヒアランス(食事療法の遵守)の両方を評価した。筆者らは、制限付き3次スプライン回帰分析を用いて、食事因子とリスクの関係をモデル化した。穀物類の摂取量はEODとU字型の関係を示し、リスクは350g/日以上で上昇した。乳製品の高摂取(400g/日以上)も過剰リスクと関連していた。魚介類全体の摂取量はEODリスクとの関連を示さなかったが、保存・缶詰の魚ではU字型の関係があり、その他の魚では逆の相関が見られた。同様に、野菜(特に葉物野菜)は100g/日を超えると強い逆相関を示し、柑橘類やドライフルーツも同様であった。全体的に、甘い物の摂取はEODリスクとは関連していなかったが、ドライケーキとアイスクリームは正の相関を示し、チョコレート製品は逆の相関を示した。飲料については、コーヒーの消費でU字型の関係を示したのを除き、EODリスクとの関連は認められなかった。食事パターンについては、MINDパターンの遵守率が高くなるにつれて、EODリスクは直線的に減少した。一方、ギリシャ・地中海式食とDASH食では、非常に高いアドヒアランスレベルでのみ逆の相関が見られた。筆者らの知る限りでは、本研究は食事因子とEODリスクとの関連を調査した初めての研究であり、MIND食パターンの遵守がEODリスクを減少させる可能性を示唆した。

背景

 認知症は、慢性的または進行性の症候群であり、通常の加齢に伴って予想される以上の認知機能の障害によって特徴づけられる。早期発症型認知症(EOD)は、65歳以前に認知症症状が出現することを特徴とする認知障害の非典型グループである。このような年齢によるカットポイントは、若年者と高齢者の生物学的な違いに基づいて確立されたものではなく、主に若年で認知症を診断することの社会経済的な意味合いに基づいている。実際、晩発型と比較した場合のEODの主な特徴は、2つのレベルで影響が大きい。第一に、本人の社会的機能や就労生活への影響、第二に、家族、特に幼い子どもがいる家族への影響である。

 EODの有病率は、住民10万人あたり38~420人と推定されており、年間発生率は住民10万人あたり2.4~22.6人と推定されている。

 EODの病因については、晩発型認知症の決定因子と比較しても、ほとんど知られていない。遺伝的突然変異はEODの10%程度のごく一部を占めるにすぎないと考えられている。したがって、環境因子や食生活などの生活習慣の変化が特に重要であると考えられている。関係する食生活習慣のうち、野菜、果物、魚の高消費、地中海式食生活または他の食事パターン(例:高血圧を防止するための食事介入(DASH)および神経変性遅延のための地中海式とDASHを組み合わせたMIND食事介入)へのアドヒアランスは、認知機能低下の遅延および全年齢型認知症のリスク低下と関連している。興味深いことに、最近の研究では、AD脳バイオマーカーと、新鮮な果物や野菜、全粒穀物、魚、低脂肪乳製品の摂取量が多いことを特徴とする食事パターンとの相関関係が評価されており、お菓子、フライドポテト、高脂肪乳製品、肉類の摂取量が少ないことが示されている。データは、AD発症リスクに対する保護効果の証拠を提供し、食事介入が認知機能低下の予防に役割を果たす可能性を示唆している。

 本研究では、イタリアの集団におけるEODリスクを、食物消費と食事パターンの遵守を含む食習慣との関連で調査した。

方法

 モデナ倫理委員会(n. 186/2016)の承認を得て、イタリア北部モデナ州でEODの環境および生活習慣の危険因子に関する症例対照研究を実施した。筆者らは、2016年10月から2019年10月までの期間に、Modena Policlinico-University Hospital Memory Center(イタリア、モデナ)およびCarpi Hospital Neurology Department(イタリア、カルピ)を含むモデナ州の認知神経ネットワークに紹介された新規患者からEOD症例を募集した。症例は、認知症の対象者を特定し、ケアするためにモデナ地方保健局による特定の経路を介して、神経内科ユニット、プライマリーケアサービス、家庭医からこのネットワークに紹介された。包括基準は、EODの診断、モデナに居住していること、信頼できる介護者の存在である。EODサブタイプの診断は、最新の臨床基準に従って確立されている。遺伝子変異の状態は、臨床のワークフローの一部として日常的には行われていないため、すべての参加者について利用できなかった。検査を受けた被験者のうち、1名はSP1遺伝子変異のキャリアであった。同じCognitive Neurology Networkに紹介された早期または後期の認知症と診断された対象者の介護者から対照者を募集した。対象者全員に書面によるインフォームドコンセントを行った。

 個人の特徴、中枢神経系に影響を及ぼす可能性のある臨床的、職業的、環境的要因を収集するために作成された質問票と、詳細な食物頻度質問票(FFQ)を実施した。後者は、European Prospective Investigation in Cancer(EPIC)プロジェクトで開発された検証済みの半定量的FFQで、北イタリアの集団のために特別に検証されたバージョンである。EPIC-FFQは、前年1年間の188品目の食品の摂取量を頻度と量で推定するように設計された。また、参加者が適切に記入できるように、盛り付けサイズの写真を使用した。

 食品および飲料は、共通のEPIC-SOFT分類に基づいて主要な食品グループおよびサブグループに分類された。最終的な食品分類のリストには、以下の項目と小分類が含まれていた。

 穀類およびシリアル製品、肉類および肉製品、牛乳および乳製品、卵、魚介類及び魚類、野菜、キノコ類、豆類、ジャガイモ、新鮮な果物および乾燥した果物、甘い製品、油脂類、飲料である。また、アルコール飲料の全量を1日あたりのエタノールグラムに換算して、アルコール(エタノール)摂取量を計算した。また、先験的に定義された3つの食事の質のパターンについてもスコアを計算した。ギリシャの地中海式(GM)食事療法、高血圧を防止するための食事療法(DASH)、神経変性遅延のための地中海式とDASH介入を組み合わせた(MIND)食事療法である。より詳細には、GM食事療法は地中海式食事尺度に基づいており、スコアリングは9項目の摂取レベルの中央値に基づいて計算される。野菜、豆類、果物・ナッツ類、乳製品、穀物類、肉・肉製品、魚、アルコール、一価不飽和・飽和脂肪酸比。可能なスコアの範囲は0~9で、スコアが高いほどアドヒアランスが高いことを示す。

 DASH食はもともと血圧を下げるために考案されたもので、神経保護効果があることが示唆されている。DASH食のアドヒアランススコアは、過去の研究に基づき、8つの要素に基づいて計算された。果物、野菜、ナッツ類、豆類、低脂肪乳製品、全粒粉、ナトリウム、甘味料飲料、赤身肉、加工肉の8つの成分に基づいて計算された。全体的に、スコアは8から40までの範囲であり、高いスコアはより高いアドヒアランスを示している。

 最後に、MIND食は、認知機能の低下が遅く、アルツハイマー型認知症の発症率が低下した地中海式食とDASH食のハイブリッドとして開発された。MIND食のスコアは、全粒穀物、緑野菜やその他の野菜、ベリー類、赤肉、鶏肉、魚、豆類、ナッツ類、ファーストフードや揚げ物、オリーブオイルやその他の脂肪、チーズ、スイーツ、アルコール/ワインの15項目の摂取量に基づいていた。スコアは0~15の範囲で、スコアが高いほどアドヒアランスが高いことを示す。

 データ解析は、多変量無条件ロジスティック回帰モデルを用いて、食事因子とパターンに関連したEODリスクを推定した。EODのリスクについては、全人口を対象とした解析を行い、診断の種類別に層別化解析を行った(早期発症アルツハイマー型認知症(EO-AD)と早期発症前頭側頭型認知症(EO-FTD))。食事因子については、最も低い三分位値を対照群とし、増加する三分位に応じてオッズ比(OR)と95%信頼区間(CI)を算出した。また、3つのノット(10、50、90%)の制限付き3次スプラインモデルを用いて、食事因子とEODリスクとの関係をモデル化した。多変量モデルには、潜在的交絡因子および効果修飾因子として、性別、年齢、教育到達度(教育年数)、総エネルギー摂取量(kcal/日)を組み込んだ。統計解析には、Stata-16.1統計パッケージ(Stata Corp.)を用いた。

結果

3.1. 母集団の特徴

 対象となった 150 名の参加者のうち、144 名のみ連絡をとることができた。被験者112名、EOD群58名、対照54名を募集し、平均回答率は78%であった。不参加の理由は、研究に貢献したくないこと、アンケートに記入する時間がないことであった。さらに、信頼性の高い完全なFFQを返送しなかった4例が除外され、EOD群54例と対照54例が最終解析の対象となった。アンケート記入日の平均年齢は65歳(EOD群66歳、対照64歳)で、女性の割合が高かった(57%)。EODの平均発症年齢は59.8歳(EO-ADは59.7歳、EO-FTDは59.8歳)で、45~65歳であった。アルツハイマー型認知症(EO-AD)の診断が最も多く(n=30)、次いで前頭側頭型認知症(EO-FTD、n=18)、血管性認知症(n=4)、その他のまれな疾患が続いた。

3.2. 食生活の評価

 研究参加者の平均的な飲食物摂取量を示す。医療目的で特別な食事療法を行っていると報告した被験者はいなかった。総エネルギー摂取量は、対照群と比較して症例群の方がわずかに多かった。穀物製品に関しては、EOD群、特にEO-FTD群で、対照群よりも摂取量が高いことが示された。EOD群では対照群と比較して肉類の摂取量がわずかに多く、赤身と白身の肉類を含む肉類の摂取量がわずかに多く、乳製品、特に牛乳とヨーグルトの摂取量がEO-AD群ではEO-FTD群と比較して多かった。また、魚介類の摂取量は実質的に同様であったが、特にEO-FTD群では保存魚や缶詰の魚の摂取量が多く、特にEO-FTD群では魚介類と甲殻類/軟体動物の摂取量が少なかった。また、キャベツを除くすべての野菜の種類で同様の結果が得られ、ジャガイモと豆類の摂取量も少なかった。全体的に新鮮な果物の摂取量は、対照群に比べてEOD群の方がやや多かったが、柑橘類の摂取量は少なく、その他の果物の摂取量は多かった。ドライフルーツの摂取量は対照群に比べてEOD群では低く、特にナッツと種子の摂取量が低く、EO-FTD群ではドライフルーツ、ナッツ、種子の両方の摂取量が大幅に少ないことが特徴であった。甘い物の摂取量は、特にアイスクリーム、ビスケット、ドライケーキの摂取量がEOD群で多かったが、チョコレートをベースとした製品の摂取量は少なかった。油脂類の摂取量は、EOD群で植物油脂とオリーブ油がともに少なかった。飲料については、コーヒーと紅茶の摂取量が少なかったが、サブグループ分析では逆で、EO-AD群では摂取量が多く、EO-FTD群では紅茶の摂取量が非常に少なかった。ワインの消費量はEOD群でと対照群で実質的に類似しており、EO-AD群では摂取量が少なく、EO-FTD群では白ワインの消費量が多いことが主な原因であった。対照群ではアペリティフワインとビールの摂取量が多かったと報告された。全体のアルコール摂取量はEOD群と対照群で同程度であったが、EO-FTD群はEO-AD群と比較してはるかに高い摂取量を示した。非アルコール飲料については、EOD群では果汁の摂取量が多く、清涼飲料水の摂取量は少なかった。

3.3. 食生活と認知症リスクの関係性の評価

 食品および飲料の摂取量の第三層の増加に関連したリスク推定値を報告する。全体的に、シリアル製品についてはEODリスクと逆相関を示したが、パスタと米の両方の摂取量の第3三分位の被験者では正の相関が認められた。肉製品については、EOD群との直接的な関連が見られ、第3三分位までの人に比べて第2三分位までの人の方でリスクがより高いことがわかった。しかし、サブグループ分析では、赤肉、白肉、加工肉では、第2三分位では非常に不明確な逆相関が見られたが、第3三分位では正の相関が見られた。一方、内臓物の摂取は、特に第3三分位の被験者ではEODリスクと逆相関しているようであった。牛乳および乳製品は一般的にEODと正の相関があり、特に第3三分位の被験者では正の相関があった。魚類は、魚食性と非魚食性の両方がEODリスクと逆相関しているように思われた。保存魚や缶詰の魚、甲殻類、軟体動物については、第2層では逆相関が見られたが、第3層では正の相関が見られた。一般的に、野菜はEODリスクと逆相関があり、特に葉物野菜、根菜類、その他の野菜、きのこ類、じゃがいも類では逆相関があり、豆類ではほぼ実質的に無相関であった。果物に関しては、新鮮な果物、特に柑橘類、乾燥した果物では逆相関が見られた。逆に、その他すべての果物の摂取量は、第2三分位では負の相関を示し、第3三分位では正の相関を示した。菓子類全般については、EODリスクと正の相関が見られたが、主にアイスクリーム、ケーキ、パイ/ペストリー、ビスケット/ドライケーキであり、チョコレート製品は逆の相関を示した。油脂は全体的に逆相関が見られたが、これは主にオリーブ油と非オリーブ油の摂取によるもので、バターなどの動物性油脂は正の相関が見られた。飲料については、コーヒー・紅茶、食前酒・ビール、蒸留酒・リキュールはEODリスクと逆相関を示した。赤ワインは第2三分位では逆相関を示し、第3三分位では正相関を示した。逆に、白ワインと清涼飲料水は第2三分位でリスクが高く、第3三分位ではリスクが低かった。最後に、フルーツジュースは、特に第2三分位で疾患リスクと正の関係があるようにみられた。

 いくつかの例外を除いて、EODサブグループに基づく分析でも同様の結果が得られた。パンの摂取量はEODリスクと反比例的に関連しており、これはEO-ADについても同様であった。しかし、EO-FTDでは直接的/非直接的な関連が認められた。フレッシュチーズの摂取はEO-FTDと正の関連を示したが、EO-ADでは無相関を示した。逆に、熟成チーズの摂取量はEO-FTDとの間に関連性を示さず第3三分位ではEO-ADにわずかな正の相関がみられた。魚の摂取に関しては、EO-FTDは保存魚や缶詰の魚と正の相関を示したが、EO-ADでは逆の相関が見られた。生鮮果物の摂取に関しては、EO-ADとEO-FTDの両方で逆相関を示したが、EO-FTDでは柑橘類で正の相関を示し、EO-ADでは負の相関を示した。甘い物の摂取との関連では、EO-ADではビスケットやドライケーキのリスク上昇が確認されたが、EO-FTDではリスク低下が認められた。最後に、アルコール摂取はEO-FTDではわずかにリスクの増加と関連していたが、EO-ADではリスクは認められなかった。

3.4. 食事パターンと認知症リスクの関係性の評価

 次に、調査した食事パターンへのアドヒアランスに関しては、EOD群(全体およびEO-ADとEO-FTDの両方)では、平均スコアが若干低くなっていた。三分位分布に基づいたリスク分析では、3つの食事パターンすべてにおいて、特にMINDの食事パターンへのアドヒアランスが高い場合には、アドヒアランスが高くなるほどEODリスクが低くなることがわかった。

 性別、年齢、教育到達度、総エネルギー摂取量を調整したスプライン回帰分析に基づくデータでは、非消費者の数が非常に多かったため、一部の内臓物といくつかの飲料(お茶、赤・白ワイン、食前酒、ビール、清涼飲料水)についてはスプライン分析を行うことができなかった。全体的に穀物製品はEODとU字型の関係を示し、200g/日前後ではリスクが低く、350g/日以上ではリスクが高くなっていた。パンや米の摂取量についても同様の関係が見られた。逆に、パスタやその他の穀物は、摂取量が少ないとリスクが低下し、50-60g/日からはリスクが上昇するという直線的な関係を示した。一方、ピザやクラッカーなどの塩分の多いスナック菓子は、非摂取の場合にはリスクの増加を示し、40g/日からはリスクが減少し、プラトーに達した後はリスクが増加した。全肉類の摂取はEODとは関連していないようであるが、赤身肉(100/120g/日以上)と白身肉(40/50g/日以上)の両方を多く摂取した場合にはリスクの増加が認められた。乳製品に関しては、乳製品全体で400g/日以上、牛乳とヨーグルトで350g/日以上という非常に高い摂取量でリスクが増加する以外は、すべての製品でリスクはなしまたは減少していることが判明した。同様に、卵および魚介類全般の摂取量との関連では、リスクはないことがわかった。興味深いことに、魚類の摂取量との関連では、非摂取で増加し、保存魚や缶詰の魚類では20g/日以上の摂取量でリスクが増加するというU字型の関係が見出されました。逆に、他の魚、特に魚介類の摂取量が多い(20g/日以上)場合は、EODリスクが低下しているようだった。すべての野菜はEODと逆の相関を示し、非摂取の場合はリスクが高く、100g/日からリスクが低下し、それ以上はプラトーに達していると考えられる。このような関連性のパターンは、すべての野菜のサブグループでも見られ、特に葉物野菜はわずかに継続的な減少を示したが、キャベツはすべての摂取レベルで無関連だった。きのこ類はU字型の関係を示し、4g/日前後でリスクが低下した。一方、ジャガイモと豆類では、非常に不正確ではあるが、わずかに逆相関が見られた。柑橘類の摂取量とEODリスクとの間には実質的に直線的な逆相関が見られたが、新鮮な果物とその他の果物の摂取量ではU字型の関係が見られ、それぞれ約250g/日と200g/日でリスクが低いことがわかった。逆に、乾燥した果物の摂取量は、非摂取を報告した被験者ではリスクの増加を示し、乾燥した果物とナッツ類を4g/日、乾燥した果物を1g/日摂取した被験者ではリスクの減少を示したが、プラトーに達した。甘いものはEODリスクと逆U字の関係を示したが、これは主にチョコレート製品をベースとした摂取量が多いとリスクが低くなることに起因している。しかし、砂糖やその他の菓子類は関連なしを示したが、アイスクリーム、ビスケット、ドライケーキは正の相関を示し、非消費者では無関連を示し、アイスクリームとドライケーキの両方でそれぞれ20~30g/日を超える摂取でリスクが増加した。一般的に油脂類では、特にオリーブオイルやその他の植物性油脂類では、直線的な逆相関を示したが、20g/日を超えるとすぐに反転した。飲料については、コーヒーの摂取量とU字型の関係が見られ、70g/日でリスクが低くなることがわかった。逆に、ワインとアルコール摂取との関係はほぼ無関係であり、フルーツジュースの摂取量が100g/日を超えるとリスクが上昇することがわかった。

 EODサブタイプ間でも同等の結果が得られた。しかし、赤身肉の摂取量とEO-AD、加工肉の摂取量とEO-FTDの間にはU字型の関係が見られ、リスク比が最も低いのはそれぞれ60g/日と25g/日であった。乳製品については、チーズ摂取量との関係はEO-ADとEO-FTDでは逆の結果を示しており、EO-ADでは特にフレッシュチーズの摂取量で逆U字型の関係を示し、EO-FTDでは特にチーズ全体の摂取量でU字型の関係を示した。また、卵の摂取量はEO-ADのみで逆U字型の関係を示す結果だった。また、キノコの摂取量はEO-ADでは直線的な逆相関を示し、EO-FTDではU字型の逆相関を示した。

 食事パターンのアドヒアランスについて実施したスプライン回帰分析では、EODリスクとGM食とDASH食の両方との間に実質的な関連はなく、それぞれ6以上と28以上のスコアからリスクの減少が示された。逆に、MIND食では、非常に低いアドヒアランスではリスクが高く、合計スコアが8/9前後になるとリスクが低下するという、実質的に直線的な逆相関が見られた。EODサブタイプによる解析では、DASH食へのアドヒアランスを除いて、同等の結果が得られた。この食事パターンはEO-FTDリスクと逆U字型の関係を示しており、非常に低いアドヒアランスレベルと非常に高いアドヒアランスレベルの被験者ではリスクが低下していたが、EO-ADでは関連性は見られなかった。

考察

 本研究では、穀物類、乳製品、菓子類を多量に摂取するとEODリスクに有害な影響があることが明らかになったが、野菜、ドライフルーツ、チョコレートの摂取は有益であり、特定の食事パターンであるMIND食も同様に有益だった。

 食生活が認知機能の低下に及ぼす役割については、これまでの研究でも調査されているが、食生活と認知症との間の実際の関連性は、有益な効果と有害な効果のメカニズムとともに、まだ明らかにされておらず、十分な議論がなされていない。また、これまでの研究は認知症の後期発症者を対象としたものが一般的であったが、本研究では特に若年者を対象としていることにも注意が必要である。これまでの研究結果と同様に、特に葉物野菜や新鮮な果物の摂取量が多いほどEODに保護効果があることがわかった。この認知機能の低下に対する保護効果は、果物、野菜、穀物類、コーヒー・紅茶、カカオ、ワインなどに多く含まれるポリフェノールなどの生理活性物質を豊富に含む食品の摂取と関連している可能性がある。野菜の摂取と認知機能の低下との逆相関を示した研究では、葉物野菜や根菜類の摂取が明らかに有益な役割を果たしていることが報告されている。逆に、果物の摂取量は、相関なしまたは逆相関と対照的な結果を示し、後者は主に乾燥した果物の摂取量を評価した分析から得られたものである。

 同様に、魚の摂取によるオメガ3脂肪酸の摂取は、認知能力の向上と関連している。興味深いことに、全体的な魚介類摂取量を考慮した場合には相関なしの結果だったが、魚、特に鮮魚のみを考慮した場合にはリスクのわずかな減少が見られた。保存魚や缶詰の魚の1日の高摂取量とEODとの間に検出された関連性は興味深いものである。なぜなら、イタリアではそのような摂取量は主にマグロの缶詰の消費に起因しているからである。

 乳製品については、有害な効果または無効な効果と対照的な結果が報告されている。しかし、特に乳製品の種類の違いを考慮すると、予防的な役割が完全に否定されているわけではない。特に、乳製品とEODリスクとの間には用量依存的な関連が見出された。さらに、EODリスクが増加し始める350g/日までの摂取量を報告した被験者では、相関なしから逆相関な関連が観察され、非常に高い摂取量でのみ副作用があることが示唆された。オレイン酸アミドやデヒドロエルゴステロールなどの発酵過程で放出される物質の認知機能における有益な役割の可能性が示唆されており、ミクログリア炎症の抑制、シナプス伸長および神経細胞生存の促進に関与している。

 穀物類の摂取量が多いと、認知機能の急激な低下と関連しているようである。筆者らの研究では、EODリスクとの関連で、最適な穀類摂取量は約200g/日であることがわかった。これは、穀物(特にパン)が地中海式食事の基本的な構成要素であることを考えれば、驚くべきことではない。これは主に全粒穀物の消費による有益な効果に関連しており、おそらく高濃度の食物繊維、耐性デンプン、オリゴ糖、抗酸化活性を特徴とするいくつかのフィトケミカル(フィチン酸塩およびフェノール化合物)が原因であると考えられる。

 スイーツは一般的に認知機能に悪影響を及ぼすことと関連している。この関連性の生物学的メカニズムとして考えられるのは、一般的に脂肪含量が高く、特に飽和脂肪とトランス脂肪が多く、多価不飽和脂肪と一価不飽和脂肪が少ないことが、血液脳関門機能障害とアミロイドβ蛋白凝集の増加につながる可能性がある。しかし、筆者らはチョコレート製品の適度な消費による有益な効果の兆候を観察したが、これは先行研究と一致している。このような有益な効果は、もし本当であれば、MCIの認知症への進行を遅らせる可能性のあるカカオポリフェノールの摂取によるものかもしれない。

 筆者らは、コーヒー摂取とEODリスクとの間に明確な逆相関があることを発見した。最近行われた前向き研究の用量反応メタアナリシスでは、コーヒー摂取量と全認知症リスクとの間に統計的に不正確なU字型の関係が示されており、1日2杯で認知症リスクが最も低く(RR = 0.90、95%CI 0.95~1.08)、1日5杯以上でリスクが高く(RR = 1.11、95%CI 0.94~1.30)なっていた。推定値の不正確さは、国によってコーヒーの量が異なることに対応する暴露評価方法(カップ数)の不均一性に起因している可能性がある。それにもかかわらず、筆者らはまた、EPIC-FFQで評価されているイタリアの一般的な習慣に従って、約2杯の小さな(つまり「エスプレッソタイプ」の)コーヒーカップに相当する70g/日で最も低いリスクとU字型の関連性を発見した。疫学的文献に基づく筆者らの予想に反して、ワインまたはアルコールの摂取と疾患リスクとの間には明確で意味のある関係は見出されなかった。ワインやアルコールの摂取なしと過剰摂取の両方が認知症リスクの増加と関連している。特に、J字型の関係が提案されており、低~中程度の摂取量はリスクの低下と関連しているが、無摂取と高摂取の両方はリスクの増加と相関している。

 食事パターンに関しては、EODに関する筆者らの結果は先行研究と完全に一致しているが、先行研究は一般的に高齢者を対象に実施されており、より高いアドヒアランスレベルでは認知機能全体に有益な効果があることが示唆されている。特に、ギリシャ・地中海式食事療法(≧6)とDASH指数(≧28)の高いアドヒアランスレベルでのみ、EODリスクに対する保護効果があることがわかった。一方、EODリスクと強く直線的に関連していたのはMINDパターンの食事だけだった。MINDパターンは地中海式食生活やDASH指数と比較して認知機能障害や認知機能低下の発生率をよりよく予測することが示されているので、これは全く予想外ではなかった。さらに、MIND食事療法は他の神経疾患に有益な効果を示しており、認知機能低下および脳神経変性に対する食事療法の役割に関する臨床試験が進行中である。

 調査中の3つの食生活パターンは、自然の植物性食品を重視し、動物由来の製品や高飽和脂肪の摂取を制限しているため、いくつかの共通点がある。それにもかかわらず、MINDには特徴的なパターンがある。MINDは、脳を保護する食物や栄養素に関する最も説得力のある科学的証拠を反映して、DASHと地中海式食のハイブリッドとして開発されたものである。MINDパターンでは、チーズ(週1食未満)、緑の葉野菜(週6食以上)、ベリー類(週1食以上)、ファーストフード(週1回未満)の摂取が有益な効果をもたらすとされている。さらに、調査した食事パターンの高い遵守は、一般的に、認知機能に有益な効果をもたらす高いレベルの身体活動およびその他の食事関連の生活様式因子と関連している。筆者らの研究では、これらの因子は考慮されなかった。これらの因子は、EODリスクの低下や食事療法の効果を隠蔽することに寄与している可能性があるが、これは高いアドヒアランスレベルに達した場合にのみ明らかになる。

 筆者らの知る限りでは、早期発症の認知症リスクに対する食事要因の役割を調査したのは筆者らの研究が初めてである。実際、これまでの研究では、後期認知症に焦点を当て、EOD症例に特定の食事制限を実施していなかった。また、有効性が確認されたEPIC-FFQを使用することで、単一の食品カテゴリーや全体的な食生活パターンのアドヒアランスを含めた食生活の総合的な評価が可能となった。さらに、最近診断されたEOD症例を対象としたことで、疾患の進行や障害の増加による疾患期間の長期化に関連したバイアスのリスクを制限することができた。本研究のもう一つの強みは、臨床的な認知症のタイプに応じて食事とEODリスクとの間に選択的な関連がある可能性を調査するために層別分析を適用できたことである。

 本研究のいくつかの限界にも留意すべきである。第一に、EOD参加者のサンプル数が少ないこと、主に認知症の発症率が低いことが原因で、特に非消費者が多い食品カテゴリーのリスク推定値の統計的精度に影響を与えた。結果として、このような限られた被験者数のために、弱い関連性を確実に識別する能力が妨げられた。これは特にサブグループ解析において顕著であり、高い不正確性を特徴とする推定値の解釈には注意が必要であり、また食事とEODの関係について大規模な研究を計画する必要があることを示唆している。第二に、EPIC-FFQは少なくとも前年の食事情報を収集するように設計・検証されているが、研究参加者の食生活の変化、特に生涯にわたる習慣の変化による誤分類の可能性を排除することはできない。しかし、長期間(1997年~2012年)の地中海式食生活へのアドヒアランスを比較した最近の調査では、エミリア・ロマーニャ州の集団でも同様の値が示されており、食生活の経年変化が一般的に安定していることが示唆されている。さらに、対照として介護者を利用したことで、オーバーマッチングのリスクが生じ、食事因子と疾患リスクとの間の真の関連を軽視した可能性があった。実際のところ、いくつかの対照者(特に症例の家族)はEOD症例と食事パターンを含む生活習慣を共有していた可能性があり、その結果、筆者らが推定した関連の強さが低下していた。最後に、ほとんどすべての研究参加者で遺伝的状態を知ることができなかった。特に、参照先集団に関するデータが得られなかったため、食事因子とEODリスクとの関連でEODリスクを修飾する上での役割を評価することができなかった。

結論

 今回の症例対照研究で、EOD リスクにおける食事因子の役割についての洞察が得られた。特に、筆者らの知見では、穀物類、乳製品、一部の種類の菓子類の多量摂取が EOD リスクに有害な影響を及ぼすことが示唆された。逆に、一部の魚、野菜、ドライフルーツ、チョコレートの摂取と適度なコーヒーの摂取は有益であると考えられる。最後に、筆者らの研究では、Mediterranean-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay(MIND)へのアドヒアランスを高めることで、EODリスクを低下させる可能性があることが示された。